第三节　药物流行病学与药事管理

一、药物流行病学概述

（一）药物流行病学的概念

药物流行病学是在与药源性损害做斗争过程中发展起来的一门应用学科，在药物安全性评价、新药风险效应评估、促进临床安全用药和医药监督管理决策等方面发挥着越来越重要的作用。

1.药物流行病学的定义　药物流行病学（pharmacoepidemiology）一词1984年首先出现在《英国医学杂志》，是临床药理学（clinical pharmacology）与流行病学（epidemiology）两个学科相互渗透、延伸而发展起来的一门比较新的医学研究领域的应用学科，也是流行病学的新分支和交叉性学科，是评估风险管理策略，优化药品、疫苗、医疗器械的效益风险比，达到提高医疗保健质量目标的一门应用科学。

2.药物流行病学的目的　药物流行病学的目的是通过研究药物在人群中产生的效应，为临床医疗与药事管理提供合理用药的依据，最终达到促进广大人群合理用药和提高人群生命质量的目标。是否开展药物流行病学研究，不同的组织和个人其目的是不同的，可以从监管、营销、法律和临床四个角度来进一步细化。

（二）药物流行病学研究方法

药物流行病学既可以用常用的原始研究方法，如描述性研究、分析性研究和实验性研究；也可以用基于已有研究数据的二次研究，如系统综述与Meta分析（图2-1）。尤其是在上市后监测和重大药害事件的研究中，可以灵活运用多种流行病学研究方法来判定可疑药品与药品不良反应/药品不良事件的关系。近年来针对短暂药物暴露引起急性不良事件的分析问题，发展了病例交叉设计，针对疾病严重程度带来的适应证混杂（confounding by indication）和服药可能随时间改变的特点又发展了病例-时间-对照研究。巢式病例对照研究、病例-队列研究等杂交设计方法也越来越多地应用于药物流行病学研究领域。

二、药物流行病学在药事管理中的运用

药物流行病学研究取得的人群用药效应的可靠数据，首先服务于药政决策，决定了对药品研究、开发、生产、流通、使用的管理。从宏观调控的角度，趋利避害，使人群用药安全得到法律保障。《药品管理法》第一条指出，制定本法是“为了加强药品管理，保证药品质量，保障公众用药安全和合法权益，保护和促进公众健康”；第十二条规定“国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制”；第八十三条要求“药品上市许可持有人应当对已上市药品的安全性、有效性和质量可控性定期开展上市后评价。必要时，国务院药品监督管理部门可以责令药品上市许可持有人开展上市后评价或者直接组织开展上市后评价。经评价，对疗效不确切、不良反应大或者因其他原因危害人体健康的药品，应当注销药品注册证书。已被注销药品注册证书的药品，不得生产或者进口、销售和使用”。以上法律规定，为开展药物流行病学工作奠定了基础。

（一）新药上市前研究

新药上市前的临床试验主要由临床专家执行，而临床试验属于流行病学实验研究的内容之一，因此临床专家具备丰富的流行病学知识和技能，有助于更好地设计人群研究和数据分析，以及控制混杂和偏倚，从而提高研究质量。

1.新药上市前研究包括新药临床前研究和新药临床研究　新药临床前研究要经历药学研究、药理学研究及毒理学研究三个阶段。根据新药的类别，各阶段的研究侧重点有所不同。

新药临床研究，是新药在上市前，在人体（健康志愿者或患者）进行系统的药物研究，从中可以了解一种新的药物在人体上应用有无疗效，有无毒副作用，毒副作用如何等情况。无论在我国，还是在其他国家，新药上市前都必须进行临床试验。

新药在动物试验之后和获得药品注册证书之前，必须进行临床试验研究。新药临床试验研究（包括生物等效性试验）必须经过国家药品监督管理局批准，严格执行《药物临床试验质量管理规范》，这是确保我国药品安全、有效、质量可控性的必要条件。

2.药物流行病学在新药临床前研究中的意义　在我国加入世界贸易组织（World Trade Organization，WTO）之后，新药的临床试验要与国际接轨，必须按照新药临床试验的原理与操作规范，特别是统计学处理的标准操作规程来进行。药物流行病学对新药上市前研究具有重要意义，主要表现在以下两个方面：

（1）补充药品上市前研究中未获得的信息

①大量人群用药调查，确定药物在治疗和预防过程中的不良反应发生率，或是有效效应的频率。

②了解药物对特殊的人群，如老人、孕妇和儿童的作用。

③研究并发疾病和合并用药的影响。

④比较并评价新药是否更优于同类常用药物。

（2）获得上市前研究不可能得到的新信息

①发现罕见的或迟发的不良反应或是有益作用，并用流行病学的方法和推理加以验证。

②了解人群中药物利用的情况。

③了解过量用药的预后结果。

④对药物在预防和治疗工作中的成本和效益进行评价。

（二）药物利用研究

药物利用研究（studies of drug utilization，SDU）始于20世纪60年代初，最初仅局限于对药物上市后消费量的研究，随着上市新药的不断涌现和药品消费结构的变化，尤其是近十年来，世界上几乎所有国家药品消费都呈迅速增长趋势，引起了社会的普遍关注，使药品消费量、药品消费结构、影响药品消费的各种因素、处方习惯、家庭储药等方面的研究有了较大进展。

世界卫生组织（World Health Organization，WHO）专家委员会提出药物利用研究的定义：药物利用研究是对全社会的药物销售、供给、处方及其使用的研究，其研究重点是药物利用所引起的医药的、社会的、经济的后果以及各种药物和非药物的因素对药物利用的影响。此外，美国的一些学者也提出过较为狭义的注释：药物利用研究就是对药物处方、调剂及其摄入的研究。无论其广义或狭义的定义都表明，药物利用研究范围甚广，涉及药事管理学、药剂学和药理学等多学科领域。

药物流行病学对药物利用研究的作用，主要有以下几个方面：

1.提示药物消费的基本状况，了解药物临床应用的实际消费水平，对促进形成适合我国国情的药品消费结构有重要价值。

2.提示药物应用的模式，通过对给药方式、药物剂量、使用频率、使用成本、治疗进展的研究，确定药物治疗的安全性、有效性和经济性。

3.提示药物消费结构与疾病谱的关系，预测药品的需求量和需求结构，为制订药品的生产、引进、销售计划提供依据。

4.反映国家人口素质和健康状况，从侧面反映国家的社会、经济和文化等方面的情况。

5.可以对某些药物的滥用进行监测，成为药物滥用监测的重要手段之一，如通过调查研究反映麻醉药、精神药品等的使用现状。

（三）药物警戒

药物警戒（pharmacovigilance）于1974年由法国学者提出，是药事管理活动的重要内容之一。药品上市许可持有人和获准开展药物临床试验的药品注册申请人应当根据药品安全性特征开展药物警戒活动，最大限度地降低药品安全风险，保护和促进公众健康。持有人和申办者应当建立药物警戒体系，通过体系的有效运行和维护，监测、识别、评估和控制药品不良反应及其他与用药有关的有害反应。此外，持有人和申办者还应当与医疗机构、药品生产经营企业、临床试验机构等协同开展药物警戒工作。鼓励持有人与科研院所、行业协会等相关方合作，推动药物警戒活动深入开展。

WHO于2002年将药物警戒定义为：发现、评估、理解和预防药品不良反应或其他与药物相关问题的科学活动。药物警戒活动是指对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应的监测、识别、评估和控制的所有活动。可见，药物警戒涉及药物的不良反应，还涉及与药物安全性相关的其他问题，如假劣药品、用药错误、无科学依据的超适应证范围用药、药物滥用、药物和食品的不良相互作用等。药物流行病学以大范围人群药品应用为研究对象，其所研究的药品效应实际上包括药品的有利作用和不良作用两个方面。药物警戒研究中涉及的对药物不良反应的研究是药物流行病学研究的重要内容。