食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，根据新近发表的2018年中国癌症报告，食管癌已经成为我国男性第5大高发肿瘤和第4大致死肿瘤。目前手术仍是食管癌的主要治疗手段，多数患者在术后3年内出现进展，局部复发率和远处转移率高达40%～60%，尽管随着食管癌诊疗技术的进步，食管癌5年生存率有了一定提升，我国食管癌5年生存率仍为30%左右。对于局部晚期患者，手术、放疗、化疗等多种治疗手段的综合应用是近年来的主要治疗模式。过去的二三十年间，多项临床研究对以手术为基础的综合治疗模式进行了探索与评估，但至今尚未形成标准的局部晚期食管癌围术期治疗规范。目前，术前新辅助化放/化疗在西方国家已作为常规推荐，但由于对治疗中心诊疗水平要求较高，我国开展的较为有限，而对于术后辅助治疗，虽然我国开展较多，但目前尚无高级别循证医学证据支持。本文回顾了近年来局部晚期食管癌治疗的相关研究和最新进展，对临床实践中局部晚期食管癌治疗的选择将有一定的参考价值。

目前，已有高级别循证医学证据证明食管癌新辅助治疗的有效性，并纳入指南推荐。很多临床研究探索了不同的新辅助治疗模式，从目前研究结果看，术前新辅助放疗未能带来生存获益，已较少应用，而新辅助化疗和同步化放疗则可带来明确的生存获益。

在既往的多项报道中，术前的新辅助放疗可以提高局控率，但OS并无获益。中国医科院肿瘤医院汪楣报道的一项前瞻性研究则显示出术前放疗对OS的影响，该研究入组了418例局部晚期食管癌患者，术前放疗+手术组与单一手术组相比，术后病理淋巴结转移率分别为22.3%和40.8%（ P<0.01），术后5年生存率分别为42.8%和33.1%（ P=0.024）。复旦大学中山医院的一项比较新辅助放疗+手术和单纯手术的研究，采用倾向性评分匹配分析了SEER数据库中831例非颈段T2-3N0+M0的食管癌患者，其中鳞癌225例，腺癌606例。结果显示仅分期为T3N+M0的腺癌患者能够从新辅助放疗中获益（ P=0.005 2）。综上，需进一步确定术前放疗在食管癌中的作用，但尚不常规推荐使用术前放疗。

近年来，很多临床研究和荟萃分析探索了新辅助化疗联合手术对比单纯手术的疗效。越来越多的证据表明新辅助化疗可为患者带来生存获益。其中英国的MRC OEO2研究和美国的RTOG 8911研究是其中最大的两个随机对照研究。

OEO2研究共入组802例患者（31%为鳞癌，66%为腺癌），随机分为术前化疗联合手术组（CS组）和单纯切除组（S组）。结果表明CS组的总体生存率优于S组（HR=0.79；95%CI 0.67～0.93， P =0.004）；死亡风险降低了21%。无病生存（DFS）在CS组中也优于S组（HR=0.75；95%CI 0.63～0.89， P=0.001 4）。2009年其长期随访的结果显示，CS组6年OS及DFS均优于S组，亚组分析显示无论腺癌和鳞癌均有生存获益。美国的RTOG 8911入组了443例Ⅰ-Ⅲ期食管癌患者（51%鳞癌，44%腺癌），结果显示CS组和S组相比，OS（ P =0.53）、PFS（ P =0.50）和R0切除率（ P =0.513 7）差异均无显著性，只有R0切除能显著改善OS（ P <0.000 1）。

以上两个研究得出不一致的结果可能与研究的设计差异有关。RTOG 8911研究中新辅助化疗组术前68%的患者接受了3个周期的化疗，而OEO2研究中新辅助化疗组术前只接受2个周期的化疗；RTOG 8911研究的手术患者比例较低，只有80%的患者接受了手术治疗，OEO2研究中则有92%的患者接受了手术，有可能新辅助化疗延误了手术时机导致病情进展，从而降低了化疗组的生存率。

虽然针对食管鳞癌一项Ⅲ期临床研究显示，术前化疗可延长了患者的DFS（ P =0.02）和OS（ P =0.03）。但一些Meta分析显示，对于新辅助化疗，腺癌患者获益更明显。2007年来自澳大利亚的一项Meta分析，结果表明新辅助化疗患者的2年生存率提高7%。该研究组于2011年更新的结果表明新辅助化疗可显著改善患者OS（ P =0.005），但亚组分析显示新辅助化疗仅可降低腺癌患者的死亡风险（HR=0.83，95%CI 0.71～0.95， P=0.01）。

为评估围术期化疗的最佳时机，2012年Ando等的JCOG 9907研究首次探讨了手术与化疗的时间顺序问题，结果显示新辅助化疗显著提高患者OS（ P =0.01）和5年生存率（55% vs 43%， P =0.04），该研究奠定了新辅助化疗在日本局部晚期食管癌治疗中的基础。

对于食管腺癌（包括食管胃结合部腺癌）患者，新辅助化疗有明确的证据，但对于食管鳞癌患者循证医学证据支持稍弱。在2019 CSCO食管癌诊疗指南中，对食管癌新辅助化疗为Ⅱ级推荐。

随着CROSS研究结果的发表和数据的更新，以及多项荟萃结果的支持，新辅助放化疗被认为可以延长食管癌患者生存，并已在世界范围内成为目前局部晚期可手术食管癌的标准治疗方案。然而，既往对比新辅助放化疗序贯手术和单纯手术的随机对照研究的结果不一致，并且大多数相关研究来自西方国家，大部分患者为胃食管结合部腺癌，能否适用于我国90%的患者为鳞癌的情况，尚需要更多研究进一步证实。2018年傅剑华等开展的“术前放化疗并手术治疗局部晚期食管癌的NEOCRTEC5010研究”取得突破性成果。该研究入组ⅡB、Ⅲ期胸段食管鳞癌患者451例，随机分组为试验组224例（术前放化疗组）与对照组227例（单纯手术组）。试验组术前放化疗方案：去甲长春花碱联合顺铂化疗，同期采用常规分割放疗2.0Gy/d，每周5d，总量40Gy。放化疗结束4-8周后施行食管癌根治术。对照组患者直接接受手术。术前放化疗组的pCR率为43.2%，R0切除率高于单纯手术组（98.4%vs 91.2%， P=0.002）。对比单纯手术组，术前放化疗的中位生存期为100.1月vs 66.5月（ P =0.025），无病生存期为100.1月vs 41.7月（ P<0.001）。该试验研究证实了术前放化疗能够提高局部晚期食管癌患者的预后，奠定了术前放化疗并手术治疗局部晚期食管鳞癌模式在国内外的地位。2019 CSCO食管癌诊疗指南将新辅助同步放化疗作为可切除食管癌的Ⅰ级推荐。

由于新辅助放化疗的疗效取决于肿瘤MDT团队的成熟度，放疗、肿瘤内科与外科的密切配合，国内各个医院放疗及手术水平参差不一，因此新辅助放化疗是否会增加手术难度及围术期的死亡率一直是争论的焦点。既往多项研究显示新辅助放化疗对比单纯手术，围术期的患病率和死亡率无显著差异。最新的一项纳入31项随机对照试验并涉及5 496名食管癌患者的Meta分析比较了单纯手术和新辅助治疗后手术对生存的影响，新辅助放化疗（HR=0.75，95%CR 0.67～0.85）、新辅助化疗（HR=0.83.95%CR 0.70～0.96）和新辅助放疗（HR=0.82，95%CR 0.67～0.99）对比单纯手术，均可提高总生存率。然而，新辅助放化疗与单独手术（RR 1.46，95%CR 1.00～2.14）或新辅助化疗（RR 1.58，95%CR 1.00～2.49）相比，术后死亡风险也相应增加。这也许和各个临床试验的具体新辅助治疗方案不同有关。因此，如何优化新辅助放化疗的模式（如化疗方案、放疗剂量、照射野、手术时机的选择等），降低术后死亡风险是未来研究的重点。

新辅助化疗和新辅助放化疗相比，后者能否给患者带来更多的获益仍是当前研究的热点。Herui Y等在2018年ASCO报道了一项Meta分析显示新辅助化放疗+手术在OS和RFS方面要明显优于单纯手术（两者均为 P =0.000），无论在鳞癌还是腺癌都显示出了生存优势；新辅助化疗+手术在OS和RFS方面要明显优于单纯手术（两者均为 P =0.000），在生存优势上主要体现在腺癌，而在鳞癌上没有统计学差异。另一项由天津市南开医院进行的Meta分析就新辅助放化疗和新辅助化疗的疗效进行了比较，该研究纳入了6项研究，共866例患者。结果显示与新辅助化疗相比，新辅助放化疗显著提高了患者的R0切除率（RR = 0.87，95%CI 0.81～0.92， P<0.000 1）和pCR率（RR = 0.16，95%CI 0.09-0.28， P<0.000 01），同时也显著延长了患者3年和5年的生存率（RR = 0.78，95%CI 0.62-0.98， P=0.03；RR = 0.69，95%CI 0.50～0.96， P=0.03），且没有增加并发症的发生率。

目前尚未见针对食管鳞癌比较新辅助同步放化疗和新辅助化疗两种治疗模式差异的文献报道。正在进行中的JCOG 1109多中心、随机对照临床试验最终结果或可为建立食管鳞癌多学科综合治疗模式提供试验支持。

食管癌新辅助化疗或新辅助化放疗的疗效和化疗方案的选择密切相关。氟尿嘧啶联合顺铂方案是应用最为广泛的化疗方案之一，但疗效并不满意。目前国际上关于不同新辅助化疗方案对比的前瞻性临床研究较少，因此并不能明确最佳的化疗方案。

紫杉醇或多西紫杉醇联合铂类是近几年应用较多的方案，pCR率在22%～53%，普遍高于传统的PF方案的有效率。但国内外一些回顾性和少量前瞻性研究中，术前同步放化疗时含紫杉醇的方案同PF方案相比，pCR率和生存率结果不一。常和紫杉醇联用的药物包括顺铂（DDP）（TP），卡铂（CBP）（TC）和5-FU（TF）。哪种组合疗效更好、副反应更少尚无定论。

Yan C等2018年ASCO会议中报道了一项Ⅲ期临床研究的结果，该研究评估了紫杉醇/5-FU（TF）方案与顺铂/5-FU（PF）方案相比在局部晚期食管鳞癌的疗效和安全性。在TF和PF组之间3年DFS或3年PFS没无显著差异（分别为44.3%vs 45.3%和48.8%vs 49.8%）。

复旦大学附属肿瘤医院赵快乐教授团队领衔的一项前瞻性、多中心Ⅲ期临床试验也得到了相应的结论，该研究入组436例食管鳞癌患者，紫杉醇/5-FU（TF）方案与顺铂/5-FU（PF）两组中位OS为47.6月和40.3月，无显著差异。在安全性方面，紫杉醇组对比顺铂组，3级或以上的贫血、血小板减少、厌食、恶心、呕吐和乏力发生率更低，而3级或以上白细胞减少、放射性皮炎、放射性肺炎的发生率更高。

复旦大学上海癌症中心的一项比较以紫杉醇为基础的3个食管癌同步放化疗方案的安全性在2019年的ASCO报告了其初步结果，该研究入组了321名ESCC患者，结果为TP组的血液学毒性、乏力及呕吐高于TF组和TC组，TF组的食管癌及肺炎高于TP组和TC组，TC组相比其他两组的不良反应更轻。其主要研究终点尚未达到。上述研究显示TF方案与PF方案疗效上无差别，以紫杉醇为基础的最佳化疗方案尚不明确，但各个方案的毒性谱不同，启示我们临床实践中可根据患者身体状况进行方案选择，实现个体化治疗。

新辅助治疗中三药联合方案是否优于两药方案，两项回顾性研究得出了相反的结论。Tiago F等在2018年ASCO GI上报告了一项比较两药方案和三药方案对食管腺癌的疗效的回顾性分析。两组在RFS、OS和pCR方面均无统计学差异（ P =0.066、 P =0.353和 P =0.14）。Akina N等在2018年ASCO一项比较双药和三药化疗方案治疗局部晚期食管癌/GE的回顾性分析。与双药相比，三药方案显著改善OS和DFS（4年OS：40%vs 31%， P=0.008；4年DFS：33% vs 23%， P=0.01），这种差异仅限于腺癌亚组（OS： P <0.001；DFS： P <0.001）；在SCC亚组中，OS和DFS相似（OS： P=0.77；DFS： P=0.82）。对于食管腺癌，优先推荐三药方案，对于食管鳞癌，三药方案不优于两药方案。

分子靶向药物应用于食管癌新辅助治疗的临床研究尚处于探索阶段，疗效并不十分明确，但已有一些临床试验初步探索了新辅助化放疗联合分子靶向药物的有效性。SAKK试验是一项西妥昔单抗联合新辅助放化疗对比新辅助放化疗治疗可切除的局部晚期食管癌的随机对照Ⅲ期临床研究，其试验结果于2018年在肿瘤学年鉴中发表，该试验入组了300例可切除的局部晚期食管癌患者（T2N1-3和T3-4aNx），结果为新辅助治疗中加入西妥昔单抗并未提高pCR及R0切除率，仅减少了局部复发率，改善PFS及OS，但统计学没有意义。

Sandor S等2018ASCO会议中报道了一项曲妥珠单抗（T）和帕妥珠单抗（P）在可切除的HER2（+）食管腺癌患者新辅助化放疗（nCRT）中应用的可行性研究。结果显示33%的高pCR（13名患者），中位随访19.4月，1年无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）分别为85%和90%。提示在食管腺癌患者的新辅助化放疗中添加P和T是可行的。

近年来，在免疫治疗领域，抗PD-1单抗在食管鳞癌和食管胃结合部腺癌新辅助治疗中的初步结果令人鼓舞。2019年ASCO GI报道了一项PD-1抗体Nivolumab联合CRT的预实验结果，共入组16例Ⅱ/Ⅲ期食管癌或胃食管结合部癌患者，2例为食管鳞癌，余为腺癌。给予Nivolumab2周期诱导治疗后，Nivolumab联合CRT治疗，而后手术，结果为5例病理完全缓解，9例实现病理“降期”，15例在手术事件窗完成手术切除（无延迟），均为R0切缘，目前尚无复发病例。

2019年ASCO报道了PD-L1单抗Avelumab联合新辅助放化疗治疗可手术的局部晚期食管腺癌的疗效和安全性。该研究共入组6名患者，5名患者达到R0切除，2名患者达到pCR。无意料之外的手术并发症出现。另一个PD-L1抑制剂Atezolizumab联合CRT的Ⅱ期临床研究也在2019年ASCO进行了报道。该研究共有24例完成新辅助治疗。39%患者达pCR，高于CROSS研究中的23%，治疗相关的irAE可控。以上三项研究初步说明PD-1/PD-L1抗体联合CRT的方案是可行的，期待后续更大样本的研究结果。

基于以上研究结果，目前西方国家对于食管腺癌推荐采用新辅助化疗或者新辅助化放疗，对于食管鳞癌，则推荐新辅助化放疗。而基于前述JCOG 9907的研究结果，日本对于Ⅱ～Ⅲ期食管鳞癌推荐新辅助化疗。分子靶向药物可否用于新辅助治疗证据尚不明确，需进一步研究证实。

由于食管癌尤其是食管鳞癌可发生跳跃性淋巴结转移，即使术后病理检查为pN0的患者，也有约40%的患者发生淋巴结微转移。因此辅助治疗作为手术治疗的补充，其重要性越来越受到重视。目前食管癌姑息术（R1或R2切除）后需要行术后辅助治疗已成为共识，但切除R0术后是否需要辅助治疗，观点不一。

多项随机对照研究结果显示，术后放疗提高局部区域性控制率，但在提高总生存方面并不确定的。近年来一些新的临床资料似乎对食管癌术后是否要进行辅助放疗提供了新的诠释。来自于中国医学科学院肿瘤医院的资料一项随机对照的前瞻性研究中，单纯手术组与术后放疗组5年生存率分别为37.1%和41.%。术后转移性淋巴结阳性者5年生存率分别为14.7%和29.2%。TNM分期为Ⅲ期者5年生存率术后放疗组明显高于单纯手术组，分别为35.1%和13.1%。虽然从全组患者上看，术后放疗并未提高患者的生存，但从亚组分析时发现临床分期为Ⅲ期或区域淋巴结有转移特别是淋巴结数目在3个及以上情况下，术后放疗能显著提高患者的总生存疗效。Chen等于2010年回顾性分析了1 715例接受食管癌切除术+三野淋巴结清扫术的食管鳞癌患者术后辅助放疗的情况，亚组分析发现T4N0（ P=0.045）、TanyN+（ P =0.001）、病理阳性淋巴结个数≥3（ P =0.001）及Ⅲ期（ P<0.001）的患者术后行辅助放疗明显获益。

对于食管鳞癌术后是否需要辅助化疗一直都有争议。最为经典的研究是2003年日本的JCOG9204研究。该研究得出相比于单独手术组，术后化疗（顺铂+5-FU）可以提高无瘤生存率，但对总生存的影响则差异不大，亚组分析中，只有在术后淋巴结转移的亚组中行辅助化疗可以降低死亡风险。此后的数十年间仍有不少研究探索食管癌术后辅助治疗的价值，但一直莫衷一是，各国临床指南也不尽相同。

Lee等开展的一项前瞻性研究显示，对接受根治性切除的N+食管鳞癌患者，术后化疗组对比单纯手术组的3年无病生存率分别为47.6%和35.6%（47.66% vs 35.6%， P=0.049）。Lyu等于2014年回顾性分析显示，对于R0切除术后N+食管鳞癌患者，辅助化疗可改善DFS（ P=0.015）及OS（ P=0.037）。以上研究结果表明，术后化疗可能会延长根治性切除的淋巴结阳性的食管癌患者的生存期。

2018年，由陈克能团队发表的一项Meta分析显示，食管癌术后辅助化疗能够提高无瘤生存期（HR=0.72，95%CI 0.6～0.86； P<0.001）和总生存（HR=0.78，95%CI 0.66～0.91； P=0.002）。这项研究共纳入了9篇研究共1 684名食管鳞癌患者，只有一项研究包含了少部分非R0切除的患者。对于已经历新辅助治疗的患者辅助化疗是否多余，以及辅助治疗的获益人群，未来还需两者的头对头研究来加以确定。

国外关于术后辅助化放疗的研究主要集中在胃食管结合部腺癌或胃癌，对我国食管癌术后治疗的指导意义有限。曹秀峰等报道了一项Ⅱ～Ⅲ期食管鳞癌术后同步放化疗的前瞻性随机对照研究，结果显示术后同步放化疗降低了局部复发率和远处转移率，同时提高了DFS和OS，两组中位OS分别为53.5月和37月（ P<0.05）。Hsu PK等比较了来自中国数据库的食管癌患者单独手术组和术后化放疗组（CRT）的生存情况。辅助CRT组和单纯手术组的3年OS为50%vs 38%，中位OS为36.5月vs 22.8月（ P =0.006）。3年DFS为46%vs 36%（ P =0.006）。中位DFS为30.6月vs 17.3月（ P =0.006），2年局部无复发率为87% vs 77%（ P =0.003）。提示与单独手术相比，食管切除术联合术后化放疗可以带来更长的生存和更低的局部复发率。

中国台湾的一项回顾性研究入组了2 976例Ⅱ/Ⅲ期的食管鳞癌患者，其中新辅助放化疗+手术组1 735例，先期手术组1 241例，包括单纯手术者和手术联合辅助放化疗者。在采用了倾向性评分匹配后，显示新辅助放化疗+手术组的3年OS与手术联合辅助放化疗组无统计学差异（41.7%vs 35.6%， P=0.147），但均显著优于单纯手术组（ P<0.001）。然而，高龄和并发症较多的患者可能无法完成术后辅助治疗，此外病理诊断为T4、N2-3和M1的患者即使行辅助治疗预后也很差。研究者认为新辅助放化疗+手术与基于病理分期的手术联合辅助放化疗在生存上无显著差异，但患者的选择和准确的临床分期是采取先期手术策略的先决条件。

目前，由于食管癌手术创伤大，术后并发症高，患者对治疗的耐受性较差，大部分指南或临床研究提示可切除的食管癌患者需行新辅助治疗。从现有临床研究看，对于术前未行新辅助治疗的患者，局部分期较晚（pⅢ期）、病理淋巴结阳性（N+）、局部浸润较深（pT4）及淋巴结转移较多（≥3枚）的患者可能从术后辅助治疗中获益，但前仍缺乏充分的循证医学证据支持。2019年CSCO指南对于R0切除的N（-）食管鳞癌患者，无论术前是否接受过新辅助治疗，术后均推荐观察；N（+）患者推荐辅助化疗、辅助放疗及辅助放化疗，均为2级推荐。

对于局部晚期食管腺癌，即使接受术前新辅助放化疗的标准治疗，大约50%的患者在第1年内出现疾病复发或转移。免疫检查点抑制剂已经证实在转移性PD-L1阳性食管及食管胃结合部腺癌中的疗效，而临床前研究表明，放化疗可上调PD-L1的表达。2019年ASCO报道了一项Ⅱ期试验，评估Durvalumab在局部晚期食管及食管胃结合部腺癌新辅助CRT和R0切除术后辅助治疗的疗效和安全性。初步结果显示1年RFS改善至79.2%，高于50%的历史数据。说明在新辅助CRT和R0切除术后Durvalumab辅助治疗是安全可行的。

不适合手术切除的局部晚期食管鳞癌可行同步或根治性放化疗，但是在此基础上，是否需要辅助化疗加以巩固仍然未知。在最近发表的一项大型回顾性研究探讨了局部晚期食管鳞癌患者在根治性同步放化疗（CRT）后巩固化疗（CT）能否带来OS的获益。CRT-CT组（N=540）和CRT组（N=272）的中位OS分别为34.6月和35月。显示巩固化疗并没有延长OS。由福建省肿瘤医院一项研究回顾了98例接受单纯放化疗的患者和89例接受放化疗联合辅助化疗的患者，结果显示，5年生存率（联合辅助化疗组vs单纯放化疗组，26.9%vs 27.6%）、5年无局部区域复发生存率（49.8% vs 55.1%）和5年无远处复发生存率（65.4% vs 63%）在两组的比较中均无明显差异。这项研究也得出相同的结论，同步放化疗后再接受巩固化疗并不能使患者获益。

近年来部分报道对于可手术切除食管癌，新辅助治疗后的手术参与较根治性放化疗似乎未给患者带来长期生存获益。而对于新辅助治疗有效，即对放化疗较为敏感的患者，尤其是在新辅助治疗后达到cCR的患者，应该如何选择下一步的治疗目前无前瞻性Ⅲ期临床研究结果，是否可以免去手术切除而进行根治性放化疗或密切观察成为临床研究热点。Chiu等进行的多中心前瞻性随机临床试验比较了标准食管癌切除术与同期放化疗的疗效，结果显示放化组和手术组的2年生存率分别为58.3%、54.5%（ P =0.45），无统计学差异，提示同步放化疗与手术的治疗疗效相当。王军等进行的一项Meta分析纳入了4项回顾性研究，共648例食管癌患者，其中鳞癌620例，腺癌28例。结果显示新辅助放化疗+手术治疗能够改善患者的2年DFS（HR=3.186，95%CI 2.071～4.901； P=0.000），2年OS有延长趋势（HR=2.108，95%CI 0.981～4.530； P= 0.056），但对其长期生存无明显影响（5年OS：HR=1.361，95%CI 0.572～3.239； P= 0.486；5年DFS：HR=1.780，95%CI 0.866～3.657； P=0.117）。由于该研究中95.7%的患者为鳞癌患者，所以结论应更适用于鳞癌患者。

Ohkura Y等回顾性分析了39例在新辅助治疗后获得cCR的食管癌患者，手术组的无复发生存期（RFS）和疾病特异性生存（DSS）均优于观察组（ P=0.002； P=0.007）。然而，总生存（OS）无差异（ P=0.451）。提示对于在新辅助治疗后估计为cCR的患者，非手术治疗可以是一种选择。未来的研究须集中于改善术后并发症，如呼吸衰竭和吸入性肺炎等。

新辅助放化疗后至接受手术的间隔时间（time to surgery，TTS）尚未达成一致，有研究发现延长TTS肿瘤可能会继续退缩，达到pCR的概率也随之增加。然而这也可能相应增加治疗相关的纤维化改变和局部组织粘连从而增加手术的难度。CROSS研究发现TTS延长至12周只轻度增加了术后并发症概率，并不影响患者的PFS和OS。多项荟萃分析显示延长TTS至>8周可能不利于患者的长期生存。重庆医科大学附属第一医院进行的一项荟萃分析再次验证了这一结论，结果显示TTS的延长并没有改善患者的5年OS（OR 0.87，95%CI 0.66 ～1.14， P=0.30），反而可能增加了吻合口并发症的发生风险（OR 1.71，95%CI 1.15～2.54， P=0.008）。

来自荷兰国家数据库共包括3 102名食管癌患者的一项荟萃分析结果显示，TTS≥10周（食管腺癌）和≥13周（食管鳞癌）与较高的pCR的相关。虽然较长的TTS（10～12和≥15周）并未带来更多术中/术后并发症，但其30天住院死亡率更高。

多项临床研究显示，pCR是最为确切的评价食管癌综合治疗疗效的独立预后因素，pCR患者的5年生存率可以提高到40%～60%。傅剑华团队回顾分析了食管癌新辅助放化疗后pCR对患者预后的影响，结果显示达到pCR的患者OS优于未达到pCR者，但并未达到统计学意义（ P=0.124）。而对新辅助治疗应答反应好的患者（达到或接近pCR）的OS则显著优于对新辅助治疗应答反应差（PR）的患者（ P=0.014），而好的肿瘤分级是其唯一的独立预后因素（ P=0.021）。然而，临床上只有30%～40%的患者可以达到pCR并得到生存获益。因此，筛选食管癌新辅助放化疗后pCR的有效预测指标是研究的关键。

许多研究探索了临床完全缓解率（cCR）对于pCR的预测价值，结果并不一致。Cheedella等对284例接受术前放化疗的食管癌患者进行了回顾性分析，其中91.9%的患者为腺癌，cCR对pCR阳性预测值仅为30.7%。Castoro等对77例食管鳞癌的研究则显示cCR对pCR阳性预测值高达69.2%。YoichiHamai等回顾分析了130例接受术前放化疗的食管鳞癌患者，29例（22.3%）和43例（33.1%）患者达到cCR和pCR（ P=0.001）。单变量和多变量分析显示cCR为pCR的唯一独立术前预测因子（ P=0.004）。达到cCR患者的RFS和OS率优于未达到cCR的患者（两者均 P=0.02）。此外，cCR是无复发生存的独立术前预测因子（ P=0.03）。目前的资料显示，对于食管腺癌cCR似乎对pCR无预测价值，但对于食管鳞癌，cCR可一定程度的预测pCR，但准确率较低，在针对新辅助放化疗后达到cCR的患者选择观察和而非手术时，应该慎重考虑。

食管鳞癌在接受同步放化疗后仍有40%～60%患者出现局部复发，只有根治性手术才有可能治愈，随着化学药物、分子靶向药物和放疗技术的进步，如初始不可切除患者从前期放疗和（或）化疗中获益，“转化”为可切除病变，则有可能赢得根治性切除的机会。针对不可切除局部晚期食管癌，目前尚缺乏随机对照研究，比较在不可切除食管鳞癌中，放疗和（或）化疗后接受或不接受手术的疗效和安全性。只有两项研究初步提示放化疗后手术可能获益，纳入人群主要为T3N0-1M0食管鳞癌，只有少部分T4，两项研究均认为手术的加入可增加局部控制率，但两组人群的2年生存率均相似，手术未能带来生存期的延长。随着可切除食管鳞癌术前治疗经验的积累，围术期安全性的可控度近年来得到提高，诱导化疗获益的不可切除局部进展期食管鳞癌中，后续有无可能施行根治性手术仍需开展前瞻性研究进行验证。

目前手术仍然是局部进展期食管癌的主要治疗手段，手术联合围术期治疗的综合治疗模式在提高手术效果及患者总生存方面已显示出优势。新辅助化放疗对腺癌和鳞癌均有益，且鳞癌患者获益更明显；国内外关于术后辅助放疗的研究多为回顾性，多数研究认为具有高危因素者，如Ⅲ期（T3N+，T4N±）及病理阳性淋巴结个数超过3枚以上的患者可能从术后放疗中获益；而辅助化放疗或辅助化疗在高风险食管腺癌患者中推荐应用，但其在食管鳞癌患者中的可行性和有效性证据有限，由于缺乏大样本、多中心、设计严谨的随机对照研究，术后单纯化疗或放化疗的适用人群未完全确定。此外，如何寻找预测新辅助治疗疗效的生物标记物以甄别新辅助治疗的合适人群，分子靶向药物及免疫治疗能否用于新辅助治疗，新辅助放化疗的方案及最佳的综合治疗模式有待于进一步探讨。