食管癌是我国五大恶性肿瘤之一，年新发肿瘤数为477 900例，在全国男性新发恶性肿瘤中排第三位，在全国女性新发恶性肿瘤中排第五位。食管癌癌症致死率排在所有恶性肿瘤致死率中第四位。以放射治疗为基础的综合治疗是局部晚期食管癌最主要的治疗手段之一。下面就近年来食管癌根治性同期放化疗的进展进行简要综述。

根治性同期放化疗是非手术治疗局部晚期食管癌的首选治疗方法。IMRT为首选的放射治疗技术，放疗剂量上采用常规分割，分次剂量为1.8～2.0Gy/次，放疗根治总剂量欧美国家推荐50～50.4Gy，而我国以及日本多采用60～70Gy。同期化疗方案上可选择：顺铂联合氟尿嘧啶方案、FOLFOX方案、紫杉醇联合氟尿嘧啶方案、以及其他以紫杉醇为基础的化疗方案。

随着放疗技术的进步以及发展，现今食管癌放疗靶区的勾画应基于模拟定位CT，并推荐辅以增强造影剂以更好确认靶区位置。IMRT为目前公认推荐采用的放疗技术，被认为可较3DCRT技术有更好的靶区适形性，并减少重要脏器如心、肺等组织的受量。随着食管癌患者生存时间的延长，正常组织的远期损伤为影响食管癌患者生存以及生存质量的重要因素。因此，在IMRT技术的帮助下，肺以及心脏等重要脏器的剂量限制应更加严格。

放疗技术上的改进是否会影响食管癌放疗患者的局部控制以及总生存，目前仍存在有一定争议。纵观近年来的研究，目前多数回顾性研究认为IMRT技术较3DCT技术可提高食管癌患者的局部控制率以及生存。研究发现在IMRT技术的帮助下，局部晚期食管癌5年生存率从15%提高到44%。当然，也有一些回顾性研究得出两种放疗技术对患者生存并无差别的结论，特别是对颈段食管癌患者，采用IMRT技术的患者OS以及PFS并未较3DCRT患者有统计学差异。因此，IMRT是否较3DCRT提高食管癌或不同部位食管癌疗效仍须前瞻性随机对照研究的证据支持。

对于新兴的质子放疗技术，目前还只有小样本的研究数据支持。在37例接受质子治疗的食管癌患者中横向比较了IMRT、3DCRT以及质子治疗的放疗计划后发现，质子治疗可显著降低肺以及心脏的受量，这对减少食管癌远期心脏损伤以及放射性肺炎的发生提供了有利的条件。一项回顾性研究分析了211例IMRT治疗以及132例质子治疗的食管癌根治性放疗患者后发现，质子治疗较IMRT治疗提高了食管癌患者5年OS（41.6% vs 31.6%， P=0.011）和PFS（34.9% vs 20.4%， P=0.001），但在治疗相关毒副反应上两种技术并未见到显著的统计学差异。质子放疗技术对食管癌的疗效和安全性上的优势还有待前瞻性随机对照研究的证据支持。

综上，在目前的研究背景下，采用成熟的IMRT技术可在保证患者疗效的前提下对正常组织有更优的保护，有条件的单位应尽可能选择此项技术。

食管癌根治性放射治疗剂量的争议一直存在。RTOG9405研究中食管癌根治性放化疗高剂量组（64.8Gy）并没有表现出较低剂量组（50.4Gy）有生存或局控的显著获益，甚至在中位生存或是2年生存上高剂量组的绝对数值还劣于低剂量组。除此之外，高剂量组中出现了11例治疗相关死亡，而低剂量组仅有2例患者出现。因此，从这项研究以后，欧美国家将50.4Gy作为食管癌同期放化疗的标准放疗剂量。然而，50.4Gy同期放化疗剂量所得到的治疗疗效并不乐观，2年生存率仅有36%～56%，3年生存26.9%～33%（附表1）。随着放疗技术的不断进步，IMRT、3DCRT等三维放疗技术较二维简单放疗技术无论在肿瘤受量的均匀性或在正常组织的保护上都更加优化。因而这个在二维放疗照射技术条件下的RTOG9405临床研究能否得出食管癌放疗的最佳剂量为50.4Gy值得商榷。复旦大学附属肿瘤医院陈斌等采用61.2Gy/34Fx放疗剂量的食管癌根治性放化疗不同化疗方案疗效对比的研究结果显示，两种不同化疗方案患者的3年OS均超过50%。61.2Gy的放疗总量显示出较好的生存结果。因此，在当今三维放疗技术普及的背景下，食管癌根治性放化疗采用欧美的50～50.4Gy放疗剂量还是我国常规的60～70Gy放疗剂量尚需前瞻性随机对照证实。

目前全球有多家中心正在进行前瞻性多中心随机对照研究对比食管癌放疗高低剂量的疗效。Xu等对比食管癌根治性放化疗高低剂量疗效的前瞻性多中心随机对照研究的初步研究结果显示，与RTOG9405的研究相似，无论是局部控制、PFS还是OS，60Gy放疗剂量与50Gy放疗剂量两组之间均未见到显著的统计学上差异。法国正在开展的PRODIGE-26研究对比在IMRT或VMAT技术背景下食管癌同期加量至66Gy与50Gy放疗剂量的疗效的初步结果显示，增加放疗剂量并不会增加急性毒性反应或是损害患者的生存质量。笔者认为，不同的食管癌个体所需的放疗剂量存在差异，对食管癌患者的个体化分层，如肿瘤的体积大小，肿瘤的主要部位，以及肿瘤对放化疗的治疗反应等都是影响食管癌根治性同期放化疗疗效的重要因素，肿瘤的治疗需要个体化的分析。在此考量下，复旦大学附属肿瘤医院正在进行的一项基于PETCT疗效评价的对比局部晚期食管癌根治性放化疗高低剂量疗效（61.2Gy vs 50.4Gy）的前瞻性多中心随机对照研究（ESOShanghai 12，NCT03790553）旨在探索最优的根治性同期放化疗剂量以及其对应的最适人群，同时探索PET-CT疗效评价对患者放疗剂量的指导意义。

综上所述，目前食管癌同放化疗的标准放疗剂量仍然为50～50.4Gy。但这个标准的确是一个来自美国的二维放疗时代的随机对照研究。现在三维时代，尤其在中国，进行更多的剂量优化的随机对照研究是需要的。

食管癌根治性放化疗中放疗靶区采用累及野照射（involved field irradiation，IFI）还是采用淋巴结引流区预防照射（elective nodal irradiation，ENI）一直存在争议。2010年，复旦大学附属肿瘤医院首次报道了食管癌三维适形放疗的累及野技术。该前瞻性临床研究中，累及野照射技术同期化疗治疗局部晚期食管癌的疗效较好，3年生存率41%；野外区域淋巴结复发的概率低，仅占治疗失败患者的8%。多数前瞻性研究和回顾性研究认为，IFI与ENI的疗效基本相似。Jiang等综述对比了食管癌放化疗累及野照射与扩大野照射的研究，认为累及野照射并不会牺牲患者的总生存以及局部控制率，且治疗副反应相对扩大野照射明显减少。Ma等在对102例颈段或上胸段食管癌放化疗患者的失败部位研究中也发现，累及野照射的患者野外复发的发生率只有2%。而另一项回顾性研究同样显示，在80例采用累及野照射的食管癌同期放化疗患者中出现野内复发的患者占12.5%。

复旦大学附属肿瘤医院目前常规采用累及野照射：GTV为食管原发灶＋转移淋巴结；CTV是在食管GTV上下各勾画3cm正常食管，转移淋巴结不外放CTV，PTV是CTV各个方向外扩1cm。美国RTOG0113研究和英国的SCOPE1研究所采用的放疗靶区也为类似的累及野照射技术。淋巴结引流区预防照射的放疗靶区范围目前还没有统一。有研究者主张预防整个食管癌区域淋巴结，有研究者主张预防双侧锁骨上等食管癌淋巴结转移高危区域，也有研究者主张预防照射原发灶附近的淋巴结引流区。例如，RTOG0436研究中颈段食管癌采用双侧锁骨上淋巴结区预防照射，下胸段食管癌采用腹腔干淋巴结区预防照射。

综上，鉴于累及野与淋巴结引流区预防照射有相似的疗效以及野外失败率，而累及野照射相对较小的照射野有助于正常组织限量，食管癌放疗靶区的选择推荐累及野照射。

顺铂联合氟尿嘧啶为食管癌根治性同期放化疗中标准的同期化疗方案，该方案从RTOG8501研究第一次在根治性同期放化疗中使用以来一直沿用至今。在后来的各种根治性同期放化疗临床研究中被用于标准对照。然而，顺铂联合氟尿嘧啶方案毒副作用较显著，RTOG8501研究中，3级及以上严重不良反应有62.5%，5年生存率仅有20%。因而探索新的化疗药物的组合使之既具有放射增敏作用又高效低毒，是提高局部晚期食管癌非手术治疗患者疗效的重要途径之一。

2014年法国开展的Ⅲ期多中心随机对照研究对比了食管癌根治性放化疗中FOLFOX同期化疗方案与标准的顺铂联合氟尿嘧啶同期化疗方案的疗效，研究结果显示两组患者无论总生存率还是无进展生存率均无统计学差异，但FOLFOX方案用药方式较顺铂联合氟尿嘧啶方案更加便利。2019年 Journal of Clinical Oncology杂志在线刊登了复旦大学附属肿瘤医院陈斌等的一项前瞻性随机对照Ⅲ期临床研究（ESO-Shanghai 1），该研究对比了以紫杉醇为基础的同期化疗方案与标准顺铂联合氟尿嘧啶同期化疗方案的疗效。研究结果显示紫杉醇联合氟尿嘧啶方案相较顺铂联合氟尿嘧啶方案并没有显著提高患者的3年生存率（55.4% vs 51.8%）。虽然两组疗效上无统计学差异，但这两种同期化疗方案的副反应显著不同，紫杉醇联合氟尿嘧啶方案相较顺铂联合氟尿嘧啶方案可明显减少3级及以上恶心、呕吐、厌食、疲乏、贫血及血小板减少等副反应的发生率，但会增加3级及以上白细胞下降、放射性皮肤损伤及放射性肺炎的发生率。该研究采用的顺铂联合氟尿嘧啶方案化疗剂量强度上较RTOG8501研究以及PRODIGE5/ACCORD17研究采用的顺铂联合氟尿嘧啶方案化疗强度低（顺铂25mg/m ² d1-3 +氟尿嘧啶1 800mg/m ² civ72h vs顺铂75mg/m ² d1+氟尿嘧啶4 000mg/m ² civ96h），但放疗剂量较这两个研究高（61.2Gy vs 50～50.4Gy）。这种“低化疗强度高放疗剂量”的中国模式相较“高化疗强度低放疗剂量”的欧美模式在食管癌根治性同期放化疗疗效上取得了更优的疗效（附表2）。

综上，食管癌根治性同期放化疗中化疗方案的选择仍以顺铂联合氟尿嘧啶为标准，FOLFOX方案以及紫杉醇联合氟尿嘧啶方案为可选择的同期化疗方案。不同化疗方案间的毒副反应差别较大，临床实践中可根据患者实际情况进行选择。

食管癌放化疗的疗效评价较多的运用在食管癌新辅助放化疗中，因其不仅可作为预测因子，还可尽早发现对放化疗不敏感的患者，及时进行治疗策略的调整，减少不必要的放化疗毒性，不错失手术时机。而对食管癌根治性放化疗患者来说，放化疗疗效评价有助于实现肿瘤的个体化治疗，比如对放化疗后肿瘤残留部位的局部放疗加量，或是对敏感患者减少放疗剂量以免不必要的正常组织损伤等等。

目前有几种疗效评价的方法，有如超声胃镜、CT以及食管造影等大体肿瘤的评价，还有如MRI、PET等功能评价。其中超声胃镜及PET被认为准确度较高，而CT的准确度最低，超声胃镜和PET的敏感度和特异度之和有86%和85%，而CT只有54%，CT准确性远低于PET（ P=0.006）和超声胃镜（ P=0.003）。但是，超声胃镜存在一些不足之处，如不能很好地分辨肿瘤残留和坏死及纤维化，且受食管狭窄的制约，对放化疗后损伤的食管黏膜有穿孔出血的风险。PET作为一种无创低风险的影像技术，被NCCN指南推荐用于评价术前放化疗或根治性放化疗疗效。但是，PET疗效评价目前没有统一的评价标准。比如评价时间不一，多数研究采用的是新辅助治疗后3～4周，而有些研究在治疗开始后14天即进行疗效评价。Wieder等在新辅助放化疗开始后的不同时间段进行PET疗效评价，发现治疗有效患者在新辅助放化疗开始后第14天PET的SUV值就会出现一个明显的下降，而治疗开始后第28天SUV值会继续下降并趋于稳定，因而认为应该尽早进行PET评价来调整治疗方案。还比如评价指标不一，有研究选择定量指标如SUV值（2.5～4.5不等）或SUV值下降的百分数（35%～70%）等，也有研究选择定性指标，如肿瘤组织与周围正常组织的SUV值比较等。Huang等对比了114例食管鳞癌患者放化疗后PET的定性、定量指标与预后的关系，结果显示PET定性评价较定量评价更准确的反映患者的预后。当然也有研究认为，由于受放化疗后正常组织炎性反应的干扰，无论是PET定量还是定性指标均不能准确分辨放化疗后局部仍有残留的患者，放化疗治疗期间的PET评价的最主要作用是发现治疗期间即出现转移进展的患者。

综上，PET可对食管癌放化疗疗效进行早期评价，但是否能够以PET疗效评价结果指导根治性同期放化疗患者的治疗方案还不清楚，需要更多大样本研究数据支持。