食管癌是我国高发且预后较差的恶性肿瘤之一。根据最新全球癌症数据，食管癌患者5年生存率19%。而我国食管癌患者的生存率稍好于全球平均水平，但整体5年生存率也仅有20%～30%。究其原因，主要是我国70%的患者就诊时已属中晚期，失去根治性手术切除的机会。对于这部分患者，可以通过综合治疗改善生存。如何利用不同治疗手段之间的协同作用取得更佳的疗效，最大程度的降低副反应，是目前临床研究的热点。

近年来，随着分子靶向治疗、免疫治疗药物的不断开发，药物治疗在各个癌种的综合治疗中的作用越来越重要，食管癌也不例外。中国的食管癌有其自己的特点，病理类型主要为鳞癌，而鳞癌对放疗相对比较敏感，能比腺癌从放疗中取得更多获益。因此，放疗是我国食管癌治疗的重要手段。从复旦大学附属肿瘤医院刚刚发表在临床肿瘤学杂志（JCO）的中国第一篇采用根治性放疗组合不同化疗方案治疗食管鳞癌的数据看，尽管70%的入组患者均为局部晚期，经过长时间随访，发现40%的患者治疗后5年肿瘤未再复发，也就是说，40%的食管鳞癌患者仅行根治性同步放化疗就可达到临床治愈的目的，并且保留了正常的食管功能。那么，将免疫治疗与放化疗结合，能否取得更好的疗效？

PACIFIC研究证实了在Ⅲ期非小细胞肺癌中同步放化疗后序贯1年的免疫治疗能明显改善患者预后，2019年ASCO最新更新数据3年生存率高达57%（仅同步放化疗而无免疫治疗组为44%），这直接或间接地提示了放疗在免疫治疗中的重要作用。然而，既往研究认为由于淋巴细胞也对放射线非常敏感，因此放疗是具有免疫抑制作用的。随着肿瘤基础研究的不断深入，目前证实适宜的放疗剂量也能够诱导和增强抗肿瘤免疫反应的发生，其作用机制主要包括：放疗通过放射线作用于肿瘤细胞DNA致细胞死亡，癌细胞死亡的同时释放出大量肿瘤特异性抗原，抗原被抗原呈递细胞（如树突细胞或巨噬细胞）呈递给T细胞，启动和激活CD8+T细胞；这也是较大放疗剂量（如立体定向放疗）引起“远隔效应”的机制。放疗通过上调癌细胞表面分子表达增加，使其更容易被T细胞识别和杀伤。此外，放疗还可以诱导肿瘤微环境高表达一些细胞因子，促进T细胞募集、浸润。

由于放疗对免疫系统的影响既有正向作用，又有负向作用，因此肿瘤放疗后的疗效取决于正负作用之间的博弈。大分割放疗（单次放疗剂量较高）虽然能带来“远隔效应”，但是首先，这种大剂量放疗并不适用于所有癌种，比如食管癌，单次放疗剂量不可过高，不能采用大分割放疗，否则可能造成食管穿孔和出血。其次，即使采用大剂量放疗，其引起的“远隔效应”发生率较低，仅10%左右。原因可能在于肿瘤微环境中还存在许多其他免疫抑制因素，妨碍了放疗激活的免疫应答对肿瘤细胞的杀伤作用。而想消除肿瘤微环境中的免疫抑制因素，其中一个途径便可利用免疫检测点抑制剂，如目前研究比较多的PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂等，其中前者为目前研究的重点。PD-1/PD-L1抑制剂可通过抑制肿瘤细胞上PD-L1与T细胞PD-1的结合，解除对T细胞的抑制，恢复T细胞攻击肿瘤细胞的能力，进而实现杀灭肿瘤的作用。

来自KEYNOTE-181研究的结果证实了在晚期或转移性食管鳞癌患者的二线治疗中，帕博利珠单抗相比化疗可改善预后，中位生存8.2 vs 7.1个月（HR=0.78； P=0.009 5），18个月的OS率分别为23%和12%。鉴于食管鳞癌同时对放疗敏感，因此，目前局部晚期食管癌领域中的研究热点集中在如何将放疗、化疗、手术与免疫治疗更好的联合。2019年ASCO会议报道了一项帕博利珠单抗联合术前同步放化疗并在术后继续免疫药物维持治疗食管鳞癌的研究，完全病理缓解率（pCR）为46.1%，1年生存率82.1%。最常见的治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（50.0%）和肝酶升高（30.8%）。另一项针对食管和食管胃交界腺癌的术前同步放化疗联合阿特珠单抗治疗食管腺癌的Ⅱ期研究报告pCR达39%，且毒性可难受。以上两项单臂、小样本研究都认为在食管或食管胃交界腺癌术前同步放化疗中加入免疫抑制剂显示出有潜力的疗效和可接受的毒性。还有研究采用术前同步放化疗加手术后维持1年Durvalumab治疗局部晚期食管和食管胃交界腺癌，1年、2年生存率分别为95%和59%，免疫相关不良反应发生率12.5%。我国目前较早开展放疗与免疫相关研究的是天津肿瘤医院放疗科，研究成果多次在美国放射肿瘤学年会进行报告。他们首先与中国医学科学院肿瘤医院合作，通过344例接受食管癌根治术或术后放疗患者肿瘤标本的研究发现，食管鳞癌细胞和肿瘤浸润免疫细胞表面均存在PD-L1的表达，并且照射能够诱导食管癌细胞PD-L1表达上调。而免疫细胞PD-L1表达是食管癌的独立预后因素，表达阳性患者生存期显著提高（38%vs 21%， P=0.003）。研究还发现肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞PD-L1的表达均与EGFR表达呈负相关。若结合PD-L1与EGFR表达共同预测生存，发现肿瘤浸润免疫细胞PD-L1阳性且EGFR阴性患者生存最好，5年总生存率达53%，而PD-L1阴性且EGFR阳性患者5年生存率仅16%（ P<0.001）。以上结果说明食管癌患者的免疫状态对其预后极为重要，肿瘤及肿瘤微环境免疫细胞PD-L1的表达可能是抗肿瘤免疫反应负反馈机制的结果，提示机体存在活化的抗肿瘤免疫，是良好预后的表现。紧接着，研究者开始进入临床研究阶段，在2017年7月至2018年1月期间入组了20例食管鳞癌初治患者，采用单纯放疗（60Gy）同步联合PD-1单抗并后续PD-1单抗维持治疗半年。除1例因Ⅱ级放射性肺炎放疗在56Gy终止以外，其余均完成了足量放疗。最常见的毒性为1～2级皮肤毛细血管瘤，发生率85%（17/20）。3级放射性肺炎发生率5%（1/20），3级白细胞减少5%（1/20）。患者接受40Gy放疗后研究者即进行了疗效评估。2例（10%）经胸部CT、内镜及超声指导下活检确认为内镜病理完全缓解，15例（75%）部分缓解，3例（15%）为稳定。随访至2018年9月，4例患者发现局部复发，2例区域淋巴结复发和2例肝转移。经挽救治疗后患者状态都比较稳定。目前研究者正进一步开展同步放化疗联合免疫药物治疗食管鳞癌的研究，正在入组中，结果值得期待。这一系列从基础再到临床，从单纯放疗联合免疫治疗再到同步放化疗联合免疫治疗，为临床结合手术、放化疗及免疫治疗制定有效的食管癌治疗策略奠定了理论基础。

总之，在食管癌的治疗中，应用免疫抑制剂联合放、化疗还处于初步研究阶段，部分小样本研究发现放化疗与免疫治疗的结合有进一步提高病理缓解率（包括pCR和大部缓解）的趋势。但是，免疫抑制剂联合同步放化疗是强强联合的治疗模式，因此不可避免地会加重放化疗或免疫相关副反应的发生。因此，关注疗效的同时要特别注意副反应的处理和经验累积，临床治疗方案要经过不断实践进行调整，并在调整中不断完善。是仅需要放疗联合免疫治疗就可达到预期疗效？还是在化疗、免疫治疗足量应用的情况下，通过缩小放射野范围或降低放疗剂量来提高方案完成率来获得较高的治疗增益比？免疫抑制剂与放疗配合使用的时机如何掌握，与何种化疗方案的联合可能更有效？甚至放疗是与PD1抑制剂联用更佳还是与PD-L1抑制剂联用副作用更轻？这些问题都悬而未决，还需要更多临床研究来解惑。另外，如何通过影像组学或血液学或组织检测，筛选出对某种治疗方案最敏感的人群，也是我们亟待探索的领域。