2015年发布的全球疾病负担研究（Global Burden of Disease study，GBD）报告中指出，1990—2013年，全球每年约5400万的总死亡人数中约1729万死于心血管疾病，而动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是导致死亡的主要原因 ^[1]。CTT（Cholesterol Treatment Trialists）协作组一项包含有27项血脂相关试验的荟萃分析结果显示，经他汀类药物治疗后，血浆LDL-C每下降39mg/dl其主要CVD事件发生风险即降低21%，且下降幅度与LDL-C基础水平无关 ^[2]；此外，多项研究提示LDL-C在致动脉粥样硬化中起的作用超过了任何危险因素，因此将LDL-C降至理想水平是减少主要CVD事件和死亡率的关键。他汀类药物作为主要的降胆固醇药物，其疗效在不同个体中有一定的差异，在临床工作中也常见患者对其不耐受的现象，而新型降脂药物有望弥补现时降脂治疗的不足。在距第一个他汀类药物上市将近30年的今天，新型降脂药物PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂已从遗传学观察进展到临床研究及应用，两个单克隆抗体类PCSK9抑制剂于2015年被批准用于临床，它们的上市将使降脂治疗进入了一个新时代。

PCSK9是可溶性内源性丝氨酸蛋白酶，哺乳动物前蛋白转化酶家族的成员之一，其主要在肝脏合成，在肠道、肾脏及脑也有低水平表达。 PCSK9基因位于人类染色体1p32.3，长22kb，包含12个外显子和11个内含子，编码包含692个氨基酸残基的PCSK9酶原，与其他前蛋白转化酶家族成员一样，含有4个结构域，包括信号肽结构域、原结构域、枯草溶菌素样催化域和可变的羧基末端结构域，其C末端结构域中有一个在其他枯草溶菌素丝氨酸蛋白酶中未出现过的折叠。

体内约一半的胆固醇由肝脏和肠道通过限速酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶合成。胆固醇合成和吸收转运进入血液中主要是通过LDL蛋白的作用，其次是通过高密度脂蛋白（HDL）和脂蛋白（a）的作用。这些LDL中的大多数会通过肝脏跨膜低密度脂蛋白受体（LDL-R）从循环系统中清除。每个LDL-R会和一个LDL-C颗粒结合，形成的复合体通过网格蛋白小窝内化入细胞并进入内体。由于内体中pH值降低，LDL-R的构象发生改变，与LDL-C解离后返回到细胞膜，LDL-C则进入溶酶体被降解，如此形成一个连续的循环过程。肝脏LDL-Rs活性的下降主要受到两种机制的调节，包括转录过程中的胆固醇调节元件结合蛋白2（SREBP-2）以及转录后的PCSK9产生的作用。PCSK9是一种主要由肝脏合成的蛋白，目前认为它主要通过与LDL-R的表皮生长因子样重复域A（EGF-A）结合而形成PCSK9-LDL-R复合物，通过内化进入细胞并进入内体。在内体中pH降低的环境下PCSK9的亲和力显著加强，使PCSK9-LDL-R复合物不发生解离，从而阻断了LDL-R向细胞表面的循环回收，导致溶酶体对PCSK9-LDL-R复合物的降解。因此，PCSK9最终可以导致肝细胞表面LDL-Rs表达的下调，LDL-C在血流中的清除减少，血浆LDL-C水平升高。

从1990年开始科学家已经陆续阐明哺乳类动物中前蛋白转换酶的9个亚型及其相关分泌性前体的组织特异性。其中7种属于酵母枯草杆菌蛋白酶亚家族，而第8种枯草菌素蛋白酶异构酶/一位酶（subtilisin kexin isozyme/site-1 protease，SKI-1/S1P）属于另一亚家族。2003年Seidah等以SKI-1/S1P保守序列发现蛋白转化酶PCSK9，由于最初是在神经细胞内发现，并且在凋亡神经细胞中表达量明显增多，因此该蛋白曾被称为神经细胞凋亡调节转化酶1（neural apoptosis regulated convertase1，NARC-1） ^[3]。

PCSK9在胆固醇代谢方面的作用于2003年由Abifadel等发现，其通过对患有常染色体显性遗传高胆固醇血症（autosomal dominant hypercholesterolemia，ADH）的法国家族进行基因排查与分析后，发现PCSK9功能获得性变异（HC92和HC60）使LDL-C水平显著升高 ^[4]。因此，PCSK9被确定为除了LDL-R基因和载脂蛋白B（ApoB）基因以外第三个家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia）易感基因；基于此，科学家对PCSK9的功能性变异是否能导致LDL-C水平的降低展开了研究。

2004年，Dallas心脏研究对不同的人群（50%为非洲裔美国人）进行了基因分析，发现PCSK9两种功能缺失型变异（Y142X和C679X），基因突变个体的LDL-C水平较非携带者降低40% ^[5]。2006年Cohen等报道了Atheroscle-rosis Risk in Communities（ARIC）研究，同样发现在3363例非洲裔美国人中的2.6%存在PCSK9功能缺失型突变（Y142X和C679X） ^[6]，基因突变导致LDL-C水平下降达28%，冠脉事件在15年的随访期中发生率下降88%；9524例白种人中3.2%存在PCSK9基因序列的变异（R46L等位基因） ^[6]，导致LDL-C水平降低15%以及冠脉事件发生率下降47%。研究显示这些PCSK9功能缺失性变异均使患者得到获益，并且对LDL水平的降低和ASCVD的保护似乎更优于他汀类降脂药物。2007年，相似的结果也出现在 PCSK9基因敲除小鼠的动物实验中，显示PCSK9功能缺失型突变会促进肝对脂质的代谢，降低血中LDL-C水平，并提示PCSK9可以成为调节体内LDL-C代谢、降低CVD发病率的重要药物靶点。

PCSK9基因变异的研究观察结果令人振奋，科学家们开始研究抑制PCSK9的方法，主要方法包括使用EGF-A抑制剂、蛋白抑制剂、单克隆抗体、转运RNA（tRNA）抑制剂以及模拟抗体蛋白药（adnectin）。而其中最常用的是单克隆抗体，其通过结合PCSK9而抑制PCSK9与LDL-R结合，阻止LDL-R的降解，使LDL-R发挥结合LDL-C的功能并正常循环回到胞膜上，以此保持细胞表面LDL-R数量的基本恒定，最终实现控制机体血脂的水平的作用。针对灵长类动物和人类使用单克隆抗体抑制PCSK9的安全性最早在2009年的研究中就进行了描述 ^[7]。随后，于2014年开始的PCSK9单克隆抗体Ⅱ期临床研究目前已完成，多项Ⅲ期的临床研究也已经发现PCSK9抑制剂可显著降低不同人种的LDL-C并且具有良好的安全性。由PCSK9的发现至它的靶点确定只用了不足5年的时间，其临床研究和药物的上市也十分迅速；PCSK9抑制剂的上市距离第一个他汀类药物上市大概已有27年之久，已经成为目前降脂治疗的突破和新希望。

目前临床运用的主要降脂药物为他汀类药物，然而他汀类药物仍然存在着较多的缺陷。例如其降脂效果在不同个体中差异较大，有部分患者即使接受了他汀类药物最大使用剂量治疗，LDL-C仍未能达标；降低LDL-C水平效果有限的其中一个原因可能是他汀类药物增加LDL-Rs数量引起的病理生理学副作用，另一个可能是他汀类药物通过依赖胆固醇调节元件结合蛋白（SREBP）的途径诱导PCSK9，从而抵消了其降脂的药理作用。此外，脂蛋白（a）是ASCVD一个潜在的风险因素，而他汀类药物降低脂蛋白（a）水平的作用微乎其微。对他汀类药物的不耐受现象在临床中也十分常见，几乎30%服用他汀类药物的患者会出现肌肉症状；在临床中也常可见服用大剂他汀类药物后出现与骨骼肌损伤相关的症状。另外，他汀类药物对FH患者的降脂效果常欠佳。因此，目前以他汀类药物作为核心的降脂治疗并不能满足部分患者需求，而新的降脂靶点和药物或许能使这部分患者额外获益。近年PCSK9被证实在胆固醇体内平衡中发挥关键的调节作用，可通过与低密度脂蛋白受体（LDL-R）结合，引起LDL-R被溶酶体降解，而LDL-R水平的降低会引起LDL-C水平的升高。自10年前发现PCSK9基因以来，很多制药公司开启了以PCSK9为靶点的药物开发项目。有研究显示单克隆抗体PCSK9抑制剂作为单药治疗时可使LDL-C水平下降57%，与他汀类药物联用会使其水平下降73%，并且在FH患者中也起到了较好效果。因此，目前认为对于那些经过他汀类药物治疗后LDL-C水平仍不达标的和FH的患者，PCSK9抑制剂能进一步提高降脂（胆固醇）疗效。

流行病学观察和科学研究快速地推进了PCSK9抑制剂的临床研究和上市。目前研究中的PCSK9抑制剂包括反义核苷酸（ASOs）、小分子干扰RNA（siRNA）、模拟抗体蛋白药和单克隆抗体。其中，单克隆抗体Alirocumab和Evolocumab的Ⅲ期研究得到了良好的结果，以至于它们的注射类制剂（Praluent和Repatha）于2015年获美国和欧盟批准上市。华中科技大学同济医学院附属协和医院的廖玉华等的荟萃分析纳入了VOYAGER研究和25项Alirocumab和Evolocumab等Ⅱ期及部分的Ⅲ期试验资料，3种他汀类药物较大剂量资料汇总显示26 558例患者LDL-C水平下降达46.25%，PCSK9单克隆抗体组724例患者LDL-C水平下降达52.66%，推测PCSK9单克隆抗体比他汀类药物能够进一步降低LDL-C水平，但缺乏显著性差异；而他汀类药物+PCSK9单克隆抗体8448例患者LDL-C水平下降能达59.35%，与单用他汀类药物治疗相比有显著性差异。以下对目前最受关注的3个单克隆抗体PCSK9抑制剂Alirocumab、Evolocumab和Bococizumab进行简单介绍。

Alirocumab是一种人类单克隆抗体，于2015年7月24日被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市使用。对于需要额外降低LDL-C水平的杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）或ASCVD的患者来说，Alirocumab可以作为已经达到最大耐受剂量的他汀类治疗的辅助药物；推荐剂量为75mg两周一次（皮下注射），如果LDL-C水平尚未达标可以加量至150mg；推荐剂量的疗效和安全性已被各项Ⅱ期和Ⅲ期试验证实。另外，令人鼓舞的结果是Ⅱ期试验显示在使用阿托伐他汀药物的基础上，加用Alirocumab 150mg两周一次的剂量可使LDL-C水平下降达66.2%～73.2%。Alirocumab部分主要临床试验如下。

ODYSSEY试验纳入了各种各样的患者群体，包括HeFH、心血管高风险和他汀类药物不耐受者。其中ODYSSEY-Mono试验（NCT01644474）包括103例没有接受降血脂治疗的患者。这些患者被随机分配接受Alirocumab，75mg，两周一次或依泽麦布10mg/d。如果Alirocumab组中患者在治疗8周后LDL-C＜70mg/dl，那么在第12周时剂量可以增加到150mg两周一次。在24周结束时，Alirocumab治疗组的LDL-C水平较基线下降达47%，而依泽麦布组下降16%。另外，研究发现Alirocumab的耐受性好，且副作用发病率与安慰剂相当 ^[8]。

ODYSSEY-Combo Ⅰ期和Ⅱ期试验（NCT01664175和NCT01644188）登记了超过1000例使用他汀类药物降脂未达标的高心血管风险患者。ODYSSEY-Combo Ⅰ期为期52周的试验中，316例患者按2∶1的比例被随机分配使用Alirocumab或安慰剂。Alirocumab组从基线到24周的LDL-C水平降低达48%，而安慰剂组为2%。ODYSSEY-Combo Ⅱ期试验是为期104周的研究，在该研究中720例患者被随机分配接受Alirocumab或依泽麦布，结果显示，Alirocumab组患者LDL-C水平较基线下降达50.6%，依折麦布组患者下降达20.7%。24周和52周时，Alirocumab组LDL-C水平分别为51.6mg/dl和53.3mg/dl ^[9，10]。

ODYSSEY LONG-TERM（NCT01507831）是一个为期78周的研究，2341例HeFH或高心血管疾病风险患者均已经接受了最大耐受他汀类药物剂量，而加用Alirocumab后LDL-C水平下降可达61.0% ^[11]。

在安全性方面，通过合并分析Ⅱ期和Ⅲ期阶段试验的3752例患者，提示Alirocumab与安慰剂相比较，除了局部注射部位反应外（Alirocumab的报告比例是7.2%，而安慰剂治疗组是5.1%）的安全性相当 ^[12]。

Evolocumab为一种人类单克隆抗体，于2015年8月27日获得美国食品药物监督管理局批准上市使用。Evolocumab被建议用于虽然已控制饮食并且接受最大耐受他汀类药物治疗，但仍需要额外降低LDL-C的HeFH或临床动脉粥样硬化心血管疾病成人患者；或者虽然接受了其他降LDL治疗[如他汀类药物、依泽替米贝（Ezetimibe）、LDL血浆分离置换]后仍需额外降低LDL-C的纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）患者。使用剂量推荐为140mg每2周1次或420mg每月1次，皮下注射；通过对12个Ⅱ期和Ⅲ期阶段试验的汇总分析，证实推荐剂量的安全性与安慰剂相当。Evolocumab部分主要临床试验如下。

GAUSS-2（NCT01763905）试验显示Evolocumab在他汀类药物不耐受人群中的效果和耐受性较好，肌肉相关症状的发生概率仅为8%，而使用依泽麦布的发生概率为18%。使用Evolocumab组的LDL-C水平的下降率为53%～56%，而使用依泽麦布组下降18% ^[13]。

GAUSS-3（NCT01984424）试验采用分两阶段双交叉试验模式对他汀类药物不耐受人群进行观察。结果显示Evolocumab组肌肉相关症状的发生率仅为20.7%，而使用依折麦布的发生率为28.8%。Evolocumab组的LDL-C水平的下降52.8%～54.5%，而使用依泽麦布组为16.7%。综上结果提示Evolocumab可明显降低LDL-C水平，效果优于依折麦布，且肌肉相关症状发生率较低 ^[14]。

DESCARTES（NCT01516879）试验随机挑选905例虽然接受过降血脂治疗但LDL-C＞75mg/dl的患者，该试验显示使用Evolucumab长期治疗达1年，LDL-C水平下降57%，下降幅度与短期治疗的观察结果相近 ^[15]。

RUTHERFORD-2试验（NCT01763918）包括331例FH患者或通过他汀类药物降低其LDL-C至少4周患者。这些患者被随机分配到140mg每2周1次Evolucumab组，420mg每月1次Evolucumab组或安慰剂组。在研究结束时，结果显示使用Evolucumab在每2周1次和每月1次治疗组的LDL-C水平下降率分别为59%和61%，差别不大。Evolucumab与安慰剂相比具有良好的耐受性和降脂效果 ^[16]。

TESLA B试验（NCT01588496）包括了50例HeFH、通过他汀类药物加强降脂（脂蛋白分离除外）以及平均LDL-C为350mg/dl的患者。这些患者被随机分配接受每月420mg Evolocumab或12周安慰剂。结果显示Evolocumab组的LDL-C下降31%，且其具有良好的耐受性以及其副作用与安慰剂相当 ^[17]。

Bococizumab是一种人类单克隆抗体，目前bococizumab正处于Ⅲ期SPIRE临床试验。该试验纳入约32 000例患者，包括6项降脂Ⅲ期研究（SPIRE-SI、SPIRE-AI、SPIRE-HR、SPIRE-FH、SPIRE-LL、SPIRELDL）和2项心血管预后研究（SPIRE-1，SPIRE-2）。其中6项降脂Ⅲ期研究在伴有CVD事件风险的成人患者中开展，调查Bococizumab降低LDL-C的疗效、安全性和耐受性。目前辉瑞公司已宣布Bococizumab在降脂Ⅲ期SPIRE-AI（Autoinjector）研究中获得了成功，不过该研究的完整数据尚未公布。SPIRE-AI研究是Bococizumab Ⅲ期SPIRE临床项目中的第2个降脂Ⅲ期研究，而此前公布的首个降脂Ⅲ期研究SPIRE-SI在他汀不耐受的高血脂症成人患者中开展，也达到了降低LDL-C的主要终点。

PCSK9抑制剂（主要是单克隆抗体）可有效降低LDL-C水平且安全性良好，可作为降胆固醇治疗的新选择。但是目前关于PCSK9抑制剂也存在一些需要解答和解决的问题，其中包括：它是否能降低主要CVD事件的发生率？长期安全性如何？对于这两个问题需要关注计划于2018年结束的2项大型临床研究：Evolocumab的FOUEIER研究和Alirocumab的ODYSSEY研究。另外，降脂治疗需要长期维持，从成本及成本效益来看，目前上市的两款PCSK9抑制注射剂价格昂贵，每年需花费约1.46万美元，而他汀类药物治疗每年花费仅约800美元。因此，PCSK9抑制剂暂时还不可能代替他汀的临床应用；寻找与Evolocumab和Alirocumab有相当的降LDL-C效果及安全性，并且具有更高性价比的PCSK9抑制剂成为需求。

基于较全面的研究和理想的研究结果，目前PCSK9抑制剂被视为前景十分广阔的新型高脂血症治疗药物，对于此类新型药物的脱靶效应也应受到关注。在一些研究中，PCSK9的基因变异已被建议用于调节血压。在Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke study（REGARDS）中，可见PCSK9的多态性与非洲裔美国人群的血压相关，并表明 PCSK9的基因变异与收缩压有一定的关联性，提示罕见的 PCSK9基因变异可能对非洲裔美国人群的血压有所影响，这为进一步研究奠定了基础 ^[18]。此外，PCSK9抑制剂的脱靶效应对心血管系统是否有副作用也需要进一步研究。

最近科学家们就PCSK9在动脉粥样硬化中发挥的作用开展了转化医学研究，有研究认为PCSK9除了影响LDL-C水平之外，它对血管壁的直接作用在动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）发生、发展中也发挥重要影响。血管壁巨噬细胞的脂质蓄积及炎症反应是AS发生发展中的关键环节已得到广泛认同，因此抑制巨噬细胞脂质蓄积和炎症反应是干预AS形成的一个重要方向。Fazio等 ^[19]去年报道的一项研究提示尽管在生理条件下巨噬细胞不会释放大量PCSK9，但巨噬细胞局部释放的PCSK9可直接作用于血管，并参与AS的形成。因此将来应继续阐明PCSK9在血管壁如何直接参与AS发生，为揭示PCSK9在AS发病中的作用及机制提供新观点，为确立PCSK9作为AS治疗新靶点提供更充分的科学依据。

目前主要有2个PCSK9抑制口服制剂正处于临床试验阶段，其一为Bristol-Myers Squibb（BMS）公司的BMS-962476，它是PCSK9的模拟抗体蛋白（adnectin）抑制剂，研究显示它可如抗体一样与高亲和力靶结合。另一个是胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂K-312，研究显示它可以抑制PCSK的表达从而发挥降低LDL-C的作用。这两种可抑制PCSK9的口服制剂现均处于Ⅰ期临床研究阶段，若将来被批准上市，有望较现时已上市的单克隆抗体类PCSK9抑制剂更具性价比。

2015欧洲心脏病协会年会上Medicines公司公布了其小分子干扰RNA（siRNA）类PCSK9抑制药物ALN-PCS的两个小型临床试验结果。一项多剂量实验显示500mg ALN-PCS可以降血脂达到78%，经过一次注射的140天以后LDL水平仍然比基线低40%。另一项稍大实验显示ALN-PCS可以平均降60%的LDL-C水平，这与PCSK9蛋白抑制剂疗效相似。提示ALN-PCS较目前上市的PCSK9抑制剂更为长效，可能只需一年注射2～4次，这使患者的依从性会更好。ALN-PCS的Ⅱ期临床试验ORION-1已于2015年底启动，预计招募480例患有动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）或具有等同风险（因糖尿病或FH引起）的高胆固醇血症患者，这些患者之前都使用过其他降脂药治疗但无法把胆固醇降到期望的水平，试验旨在比较3个月或半年皮下注射一次ALN-PCS对治疗这类患者的疗效和安全性。另外，ALN-PCS的Ⅲ期临床试验预计于2017年开始，我们拭目以待这些临床试验的结果。

PCSK9作为枯草溶菌素蛋白激酶K亚家族的一个成员，在血脂代谢的调节中起到了关键作用，PCSK9功能获得性基因突变通过提高血浆LDL-C水平及其他可能的机制导致动脉粥样硬化发生。PCSK9抑制剂（主要是单克隆抗体）的早期临床试验效果显著，联合他汀类药物治疗或单独使用可使LDL-C水平降低40%～72%且安全性良好。这为对他汀类药物不耐受及家族性高胆固醇血症的患者提供了新的降脂药物选择，PCSK9抑制剂已成为一种现有降LDL-C药物之外前景广阔的治疗药物。但是对PCSK9抑制剂仍需要进一步的研究探讨其长期使用的安全性、潜在机制以及检验其对心血管终点事件及死亡率的影响。另外，单克隆抗体制剂的成本问题、PCSK9对动脉粥样硬化的直接作用、PCSK9抑制剂的脱靶效应等需更多研究解决和阐明。各种非单克隆抗体的PCSK9抑制剂的研究近年也如火如荼地进行中，未来PCSK9抑制剂在降脂治疗中的地位，我们拭目以待。

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