【摘要】 他汀相关自身免疫性肌病（statin-associated autoimmune myopathy）是使用他汀类药物后出现的，以进行性肌无力、肌酶升高和肌纤维的坏死性改变和抗3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3methylglutaryl coenzyme A reductase，HMGCR）自身抗体阳性为特征的一类自身免疫性肌病，是坏死性自身免疫性肌病（necrotizing autoimmune myopathy，NAM）的一种 ^[1]。本病十分罕见，急性进展可出现横纹肌溶解而导致急性肾功能不全甚至死亡 ^[2，3]，为更好地帮助临床医生认识此病，本文主要从发病机制、诊断及治疗处理三方面对该病进行综述。

【关键词】 他汀相关自身免疫性肌病；坏死性自身免疫性肌病；抗HMGCR抗体

他汀类药物目前广泛用于心血管疾病的一级和二级预防，通过降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的浓度，以及抗炎及稳定冠脉斑块甚至部分逆转粥样硬化等作用，能显著降低不良心血管事件的发生率；最近研究发现，他汀类药物具有多效性，能通过减轻全身炎症反应、改善内皮功能和降低血小板高反应性而使绝大多数的使用者获益 ^[4]。此外，他汀类药物常见的副作用有肌肉疼痛、乏力等，但患者一般能够耐受；在减量、停用或换用其他降脂药后可缓解 ^[5]。只有很小一部分患者（每年约占万分之一）会出现他汀相关自身免疫性肌病，表现为持续的肌肉疼痛且伴有明显的肌酸激酶（creatine kinase，CK）水平的升高，肌肉活组织检查可见肌纤维的坏死和再生，以及检测出抗3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）自身抗体阳性；这其中大约有0.02%的患者可出现横纹肌溶解 ^[6，7]。和大多数患者相比，这类患者在停用他汀类药物后仍可有持续进展的肌痛、乏力等症状及肌酸激酶水平的进一步升高，需要联合免疫抑制剂等药物治疗，下面我们就他汀相关自身免疫性肌病的发病机制、诊断及治疗进行讨论。

他汀相关自身免疫性肌病是坏死性自身免疫性肌病的一种，目前认为主要是由他汀类药物的使用、基因及自身免疫因素等综合作用引起。Christopher-Stine发现坏死性自身免疫性肌病中的分子量为100～200kD的自身抗体与他汀类药物的暴露有关，其随后被证实为3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）自身抗体 ^[8，9]。抗HMGCR抗体阳性的NAM患者中大部分有他汀类药物服用史（66.7%），并且中老年患者占到92.3%，而且男性的比例比女性要高 ^[7]。HMGCR是他汀类药物作用的主要靶点，也是抗HMGCR自身抗体的结合位点，并且免疫荧光检测发现服用他汀类药物的NAM患者再生肌纤维中HMGCR的表达显著上调 ^[2，5，8]。但目前HMGCR在他汀相关自身免疫性肌病进展中的作用仍不明确。而人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）Ⅱ类因子的等位基因DRB1*11：01和抗HMGCR自身抗体的进展密切相关，当他汀引起HMGCR高表达时，DRB1*11：01可表达具有强免疫源性的HMGCR衍生多肽，故而DR11+对于抗HMGCR自身抗体进展具有很高的阳性预测价值 ^[8，10]。因此，对于有他汀暴露史且DRB1*11：01阳性的患者，高度怀疑抗HMGCR相关免疫介导的坏死性肌病。但是对于他汀是否是引起这一疾病的唯一致病因素仍然不确定 ^[1，11]。

他汀和HMGCR的结合会引起蛋白构向改变，导致隐性表位的暴露而引起自身免疫不耐受。一旦自身免疫耐受被打破和自身免疫反应被激活，即使停用他汀类药物后，肌肉细胞中高浓度的HMGCR水平仍会继续推动免疫反应的进程，这可能是该病患者在停用他汀后肌痛乏力症状仍进行性进展的原因 ^[1，9]。而且，通过免疫组织化学染色的方法可以发现，补体系统激活的终末效应产物，又称膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC）在一部分抗HMGCR自身抗体阳性的肌病患者的小血管和非坏死肌纤维中沉积，提示MAC对微血管的损害可能是NAM肌肉坏死的基础或促进因素。此外，免疫细胞的浸润，以及抗HMGCR自身抗体与其他抗原的交叉反应等是否是引起肌肉损伤的因素目前仍然不能确定。

一项针对他汀相关性肌病的易感基因研究指出，等位基因SLCO1B1*5和肌病密切相关，其编码的阴离子转运多肽OATP1B1主要调节肝细胞对他汀的摄取 ^[9]。该等位基因相关的肌病风险可能具有他汀特异性，例如，SLCO1B1*5等位基因的携带者应用辛伐他汀引起肌病的风险是正常人的3倍，而阿托伐他汀和瑞舒伐他汀则没有这方面的报道，说明他汀相关性肌病也许和他汀类药物自身的药代动力学有关 ^[1]。此外，SLCO1B1*5相关的rs4149056 C单核苷酸多态性引起他汀相关性肌病时具有他汀种类和（或）剂量依赖性；在一项针对欧洲人的抗HMGCR抗体阳性的小样本研究发现，rs4149056 C出现的概率为14%～22%，因此不同人群中SLCO1B1等位基因引起他汀相关性肌病的风险也不确切 ^[9，10]。

尽管有明确证据表明等位基因SLCO1B1*5能增加他汀相关性肌病的风险，但考虑他汀类药物预防不良心血管事件发生的作用和可能发生的他汀相关肌病，目前临床上还未推广对于SLCO1B1*5的基因检测 ^[10]。此外，有研究报道，他汀类药物可以引起肌细胞线粒体辅酶Q10含量的下降从而引起肌痛，但是目前并没有明确的证据支持辅酶Q10的补充治疗能够减轻他汀相关性肌病引起的肌痛症状 ^[5，12]。

诊断他汀相关性自身免疫性肌病前我们首先明确肌痛、肌炎和肌病的概念。目前关于肌痛、肌炎和肌病的定义还没有统一。根据2002年ACC/AHA/NHLBI的建议，肌病是各种原因引起的肌肉病变，包括药物、遗传或免疫性因素。而肌痛的定义是：肌肉疼痛、乏力等症状而不伴血CK值的升高；肌炎是肌肉症状加上血CK值的升高；横纹肌溶解症指除了上述症状外，血CK值超过正常值上限（upper limit of normal，ULN）的10倍，常伴急性肾功能不全的表现。而FDA则忽略了肌痛和肌炎的分类，认为肌病是肌痛症状伴CK值超过正常值上限的10倍，而横纹肌溶解症是肌痛症状伴CK值显著升高，并超过ULN的50倍，常伴随肾功能损害的表现。最新2016年NLA的定义是：肌病是肌痛症状伴CK值超过ULN的10倍，横纹肌溶解症是血CK值＞10 000IU/L，或者是CK值超过ULN的10倍加上血清肌酐升高或需要静脉水化治疗 ^{[2，13，14]}。他汀相关性自身免疫性肌病的诊断包括以下几个方面。

通常是首要表现，也是最主要的表现。患者有他汀类药物的服用史，且出现对称性的近端肌肉乏力，出现肌肉疼痛、蹲起、迈步或提重物困难等肌力下降表现，部分患者可出现非特异性的皮疹或关节疼痛表现 ^[5，15]；极少数患者可出现雷诺现象 ^[8，16]，这里需将他汀相关性自身免疫性肌病的肌痛和一般他汀类药物相关的肌痛相鉴别。两者均有他汀类药物服用史，而后者引起的肌痛相对较常见，一些观察性研究证实服用他汀类药物后出现肌痛的概率为5%～10%，其肌肉疼痛主要分布在大腿、小腿或两者都有；肌肉疼痛表述可以是沉重感，僵硬，活动后乏力甚至是痉挛等，疼痛常是间歇性的，疼痛程度随时间而变，还有一部分患者可出现肌腱疼痛，严重的也可出现日常活动受限，只能床边活动等 ^[13]，其引起的肌痛症状在停用他汀类药物后一般能够缓解；而他汀相关自身免疫性肌病发病率更低，据估计每年只有（2～3）/10万，其引起的肌痛往往呈持续性进展或加重，即使停用他汀类药物后也不见缓解。此外，一般他汀类药物引起的肌痛的血清化验结果很少伴随肌酸激酶水平的升高或即使升高也往往在10倍ULN以下。相比之下，他汀相关性自身免疫性肌病除肌痛外往往伴随血CK值的升高超过ULN的10倍，达到2000IU/L以上 ^[5，17]。

肌病的急性活动期肌电图可以见到短棘多相波伴自发电位，常提示肌源性损害；核磁共振显像可见明显的肌肉水肿 ^[9，16-19]。

停用他汀类药物后，骨骼肌的症状持续不缓解或加重，以及CK值持续升高时，考虑进行肌肉活组织检查，他汀相关性自身免疫性肌病中最显著的组织学特征就是肌细胞的坏死和再生。Christopher-Stine一项针对225例肌病患者的研究纳入了伴持续性近端肌肉无力、肌酸激酶升高、肌电图提示肌源性损害和MRI示肌细胞水肿的患者，其中38例行肌肉活检发现：肌细胞的退化、再生和（或）坏死，原发性肌内膜的炎症及血管周围炎症、镶边空泡、束周萎缩和纤维化等 ^{[9，16，20]}。Tae Chungd对抗HMGCR自身抗体阳性的患者肌活检发现，肌内膜和血管腔周围间隙可见散在的CD4 ⁺和CD8 ⁺ T淋巴细胞、浆细胞样树突状细胞和巨噬细胞的浸润，半定量分析发现巨噬细胞以CD163 ⁺D的M2型为主，并认为其在肌肉组织再生和修复中扮演重要作用；还有不到20%的以CD11c ⁺的M1型巨噬细胞，其主要作用是介导组织损伤，多见于癌性肌病患者的肌活检标本。此外，免疫组织化学染色发现约有14/16的肌肉活检标本中发现在非坏死肌纤维膜可见MHCⅠ类分子和膜攻击复合物沉积，提示免疫应答参与了该病的发生或进程 ^{[19，21，22]}。

抗HMGCR自身抗体在他汀相关自身免疫性肌病患者中有很高的特异性。约翰霍普金斯肌炎中心的一项研究显示，750例怀疑免疫性肌病的患者中有45例检测到了抗HMGCR自身抗体，而且在出现他汀相关自限性骨骼肌肉症状的患者中很少检出该抗体，在皮肌炎、多发性肌炎和包涵体性肌炎中均未发现抗HMGCR自身抗体 ^[9，21]。Vidya Limaye的研究也发现有他汀类药物服用史的患者抗HMGCR自身抗体特异性达94%，敏感性只有78%，由此证明该抗体对于他汀相关自身免疫性肌病具有很高的阴性预测价值 ^[23]。因此，对于有他汀类药物暴露史并出现进行性发展的肌痛表现，且抗HMGCR自身抗体阳性的患者考虑他汀相关自身免疫性肌病具有很高的诊断价值。

酶联免疫吸附试验检测抗HMGCR自身抗体的特异性（99%）和敏感性（94%）均很高，但也有大约0.7%的假阳性率。为了避免误诊，只有当患者的肌酸激酶水平很高时才考虑检测自身抗体。此外抗HMGCR自身抗体在无他汀类药物使用的患者中也可能是阳性，约占所有队列研究中阳性患者的1/3，而且年龄普遍偏向年轻，这类患者虽然有肌病但是对治疗的反应不像使用他汀类药物的患者良好。此外，他汀相关性自身免疫性肌病的诊断还需要和坏死性自身免疫性肌病的其他类型相鉴别。根据自身抗体，如抗信号识别颗粒抗体、抗合成酶抗体、抗Mi-2抗体等不同，以及肌肉活组织检查和临床表现的差异可以和其他如包涵体性肌炎、皮肌炎、多发性肌炎等坏死性自身免疫性肌病相鉴别 ^[1，3]。

研究证实，抗HMGCR自身抗体和血CK值以及肌力具有一定的相关性。在疾病初期，患者肌力下降而自身抗体滴度和CK值水平是升高的；经治疗好转后患者肌力和血CK值可以完全恢复到正常水平，而抗HMGCR自身抗体虽较急性期下降但总体水平仍是升高的。因此，抗HMGCR自身抗体的定量分析可作为评估疾病的活动性的指标 ^[7]。他汀相关自身免疫性肌病患者肌力的改善常常作为评估患者预后的确切指标 ^[21]。如果患者在接受他汀类药物治疗时出现了肌痛症状，建议动态监测血清肌酸激酶水平和基线水平的变化关系。对于轻度乏力的患者，可停用他汀类药物并密切观察，当肌痛症状不见改善或持续恶化时应考虑可能出现了自身免疫性肌病，可以启动免疫抑制或免疫调节治疗 ^{[1，19，24]}。虽然没有临床试验证实免疫抑制剂对他汀相关性自身免疫性肌病的效用，但临床经验表明，起始治疗常规口服泼尼松，按每天每公斤体重1mg给予，可联合甲氨蝶呤、咪唑硫嘌呤、霉酚酸酯、他克莫司等药物可使患者症状得到缓解。对于严重肌无力进展或者联合用药8～12周后仍不起效的患者可以静脉使用丙种球蛋白或利妥昔单抗 ^[16]。通常静注丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）用于治疗一半以上的他汀诱导的自身免疫性肌病。Mammen等 ^[25]针对既往有糖尿病病史的肌病患者使用静注丙球的单联疗法，并取得不错的治疗效果，因此推荐IVIG或许可以作为他汀相关自身免疫性肌病患者的一线治疗。

Ramanathan等 ^[26，27]报道了6例抗HMGCR自身抗体阳性的自身免疫性肌病患者的治疗情况，起始均使用大剂量激素的情况下，联合使用不同的免疫抑制治疗，包括静脉注射丙种球蛋白（ n=5）、血浆置换（ n=2）、甲氨蝶呤（ n=6）、咪唑硫嘌呤（ n=1）、环孢霉素（ n=2）、利妥昔单抗（ n=2）、环孢素（ n=1），在平均4.5年的随访期间，有5例出现0～3次的症状反复，所有患者共出现10次症状反复的情况，其中9次均与激素减量或停用有关。虽然多数患者使用免疫抑制治疗后反应良好，表现为肌力改善和血CK值的下降；但是当激素减量或停用后有些患者症状出现反复，并伴随肌力的进一步下降和CK值再次升高。当患者症状反复时，此时常需要联合多种免疫抑制剂治疗，尤其是重新启用大剂量激素或静脉注射丙种球蛋白的方式以期获得临床缓解。另外，当患者肌力逐渐恢复时，免疫抑制剂的减量可能会引起症状反复，因此需要识别哪些患者症状会反弹而需要长期使用免疫抑制剂治疗；此外，目前有证据表明抗HMGCR自身抗体的持续出现及血清CK值的升高可作为预测肌病反复的生物标志物，但这仍需大样本临床数据的支持。因此，对于这类存在复发风险的患者如何进行个性化的治疗仍需进一步的摸索 ^[7，28]。还有，一些经过治疗的患者肌力能完全恢复，但是肌酸激酶水平仍然很高，研究发现这些患者虽然肌细胞再生的速度在不断减慢，但仍超过了其破坏的速度，这种情况下治疗是否需要升级仍然存在争议。一些患者虽然激酶水平恢复正常但仍表现为肌肉无力，这常出现在一些接受了长期治疗免疫治疗的患者身上，肌肉核磁共振检查可发现这些患者的肌肉组织被脂肪组织所替代，因此考虑出现了不可逆性进展的肌肉损伤 ^[1，7]。此外，当肌损害严重出现横纹肌溶解症时可以考虑血浆置换或DNA免疫吸附治疗。王晓军等使用DNA免疫吸附疗法治疗皮肌炎和多发性肌炎的患者，证明其能有效地改善临床症状，降低肌酸激酶水平，并对参与致病过程的ANA和免疫球蛋白有较好的清除作用 ^[29]。不过该疗法目前主要应用于一些自身免疫性疾病治疗效果不佳和急危重症的情况，且该治疗不是针对病因的治疗，因而不能替代基础的激素和免疫抑制剂治疗。目前，DNA免疫吸附疗法用于他汀相关自身免疫性肌病的治疗也仍需进一步的临床证据支持。

他汀相关自身免疫性肌病是由于他汀药物的使用以及个体遗传易感性而出现的以进行性肌肉疼痛、肌酸肌酶升高、肌力下降以及抗HMGCR自身抗体阳性为特征的一类坏死性自身免疫性肌病；持续进展的可以严重影响患者的生活质量，甚或危及生命。对于绝大多数患者而言，使用他汀类药物是安全有效的，其副作用也是可以接受的，只有极少数的患者出现肌痛持续进展及肌酶水平显著升高，出现这种情况才考虑他汀诱发的自身免疫性肌病，进一步抗HMGCR自身抗体检测确诊后，需停用他汀类药物且合并使用免疫抑制剂治疗。值得庆幸的是，多数患者经治疗后肌力有显著改善，总体预后不错。

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