利尿剂用于治疗高血压的历史已超过半个世纪。由于其良好的疗效及性价比，能够有效预防心血管并发症，保护靶器官，延缓骨质疏松患者矿物质脱失等优点，国内外相关权威指南均肯定了利尿剂在降压领域中的地位。本文主要针对利尿剂的作用机制、在高血压治疗中的地位和降压的优势人群进行阐述。

噻嗪类利尿剂属于中效利尿剂。根据化学结构不同该类药物又分为噻嗪型（thiazide-type，TT）和噻嗪样（thiazide-like，TL）利尿剂，其中噻嗪型利尿剂的基本化学结构由苯噻二嗪核和磺酰胺基组成，包括氢氯噻嗪和苄氟噻嗪等；噻嗪样利尿剂的化学结构含有磺酰胺基，包括氯噻酮、吲哒帕胺等。

其作用机制分为初始效应和长期效应。初始效应即给药的1～2周内，尤其是48小时内，主要通过竞争性结合远曲小管的近端，抑制Na ⁺-Cl ^-共同转运载体，使该段NaCl重吸收受抑制，降低肾的稀释功能。此时机体的血容量、细胞外液量、心排出量和血压明显下降，但总的外周阻力代偿性增加，在血压下降的同时交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活。6～8周后血容量、心排出量恢复至服药前水平，但外周血管内含钠量减少通过Na ⁺-K ⁺交换机制抑制碳酸酐酶，使细胞内pH升高，从而使Ca ²⁺激活的K通道开放，使电压依赖性Ca ²⁺通道失活，从而使细胞内Ca ²⁺含量减少，血管平滑肌对去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）的缩血管反应降低，血管舒张。

吲达帕胺属于特殊的噻嗪类利尿剂。半衰期比噻嗪型利尿剂长，与其他噻嗪类利尿剂相似，主要对远曲小管的近段起作用，即使在脱水状态仍具有增加渗透性清除和自由水肾小管重吸收的作用，比较安全。由于吲达帕胺属于脂溶性，口服后与血浆蛋白结合较高，选择性地集中在血管平滑肌，较强的抑制细胞钙离子内流，降低血管收缩对升压物质（血管紧张素Ⅱ及NE等）的反应性，因此具有较强的扩血管作用。

噻嗪类利尿剂适用于大多数无利尿剂禁忌证的高血压患者的初始和维持治疗，尤其适用于老年、高龄老年高血压、单纯收缩期高血压或伴心力衰竭患者，此外对各种原因引起的水肿（以轻中度心源性水肿疗效较好）、尿崩症有一定的疗效，还可用于特发性高尿钙伴有肾结石者。

袢利尿剂主要作用于髓袢升支粗段髓质和皮质部管腔膜面Na ⁺-K ⁺-2Cl ^-共同转运载体，抑制该载体蛋白的转运能力，使尿中Na ⁺、K ⁺、Cl ^-浓度增高，肾脏稀释功能降低，NaCl的排出量明显增加，同时髓质高渗压下降，肾的浓缩功能亦受影响，水的重吸收减少，促进远曲小管分泌K ⁺，是最强的利尿剂。利尿效果呈现明显的剂量依赖性，随着剂量的增大，利尿效果明显增强，且药物剂量范围较大。临床上常用的药物有：呋塞米、布美他尼、托拉塞米。

袢利尿剂主要用于伴肾功能不全、充血性心力衰竭、肾病综合征的高血压患者以及某些难以控制的高血压。此外袢利尿剂由于其强大的利尿作用，可加速毒物的排出，可用于经肾排泄的药物中毒的抢救处理。

保钾利尿剂分为两类，一类抑制远曲小管和集合管的Na ⁺-H ⁺共同转运体，抑制Na ⁺再吸收和K ⁺的分泌，其作用不依赖于醛固酮。代表药物有氨苯碟啶和阿米洛利。另一类为醛固酮受体拮抗剂，可与醛固酮受体竞争远曲小管及集合管细胞质内的醛固酮受体，从而干扰醛固酮调节Na ⁺-K ⁺交换过程，使尿中Na ⁺、Cl ^-排出增多，而K ⁺的排出减少。代表药物有螺内酯和依普利酮。此类药物利尿作用弱，起效慢，维持久，是排钠能力最低的利尿药。

保钾利尿剂的降压作用弱，不宜单独使用，常与其他利尿剂合用。醛固酮受体拮抗剂主要用于治疗原发性醛固酮增多症，以及某些难治性高血压。此外，还可用于高血压合并心力衰竭和心肌梗死后的患者。

1957年氯噻嗪（Chlonothiazide）首次应用于临床治疗高血压，开启了利尿剂降压的先河 ^[1]。20世纪90年代，3项随机、双盲、安慰剂、多中心研究（包括SHEP、Syst-Eur、Syst-China试验） ^[2-4]均证实噻嗪类利尿剂可有效降低血压，并减少脑卒中及心血管事件的发生率。2002年的ALLHAT研究再次证实噻嗪类利尿剂降低收缩压方面优于血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、钙离子拮抗剂（calcium channel blockers，CCB），在预防心脑血管事件方面亦优于上述两种药物，由于其价格低廉，应作为降压治疗一线用药 ^[5]。另一项高龄老年高血压患者的随机、双盲、安慰剂对照研究（HYVET）显示噻嗪类利尿剂可有效降低高龄老年患者（年龄＞80岁）的血压，且全因死亡率降低21%，心血管事件发生率降低34%，致死性脑卒中降低39% ^[6]。

由于利尿剂拥有大量循证研究的证据，国内外权威指南均推荐利尿剂作为高血压治疗的一线用药。2010年中国高血压指南建议 ^[7]，噻嗪类利尿剂尤其适用于老年、高龄老年高血压、单纯收缩期高血压或伴心力衰竭患者，也是难治性高血压的基础药物之一。袢利尿剂适用于高血压合并心力衰竭、肾功能不全的患者。而保钾利尿剂更适合于高血压合并心力衰竭和心肌梗死后的患者。2010《加拿大高血压教育计划及诊治建议》推荐 ^[8]：无合并症的高血压患者，初始抗高血压单药治疗应包括噻嗪类利尿剂（A级证据）；对于合并心力衰竭的高血压患者（纽约心功能Ⅲ～Ⅳ级），可使用醛固酮受体拮抗剂（B级证据），如需要可加用噻嗪类利尿剂（B级证据）及袢利尿剂（D级证据），对于合并脑血管疾病的高血压患者，可联合利尿剂及ACEI；合并左心室肥厚者，可选用噻嗪类（D级证据）；合并糖尿病肾病时，可选用噻嗪类利尿剂，当容量过剩时，可选用噻嗪类利尿剂（55岁及以上时A级证据，55岁以下时B级证据），合并尿蛋白且降压未达标时可加用噻嗪类利尿剂（C级证据）。2013年欧洲高血压协会（European Society of Hypertension，ESH）和欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）高血压指南指出 ^[9]，五大类降压药（噻嗪类利尿剂、CCB、ACEI、ARB、β-受体阻滞剂）均可作为高血压的初始及维持用药。新近，备受瞩目的2014年美国成人高血压指南（JNC8）正式颁布 ^[10]。同期，美国心脏协会（American Heart Associassion，AHA）、心脏病学学会（American College of Cardiology，ACC）与国家疾控中心（Center for Disease Control，CDC）共同制定的降压治疗科学建议（AHA/ACC/CDC科学建议） ^[11]以及美国高血压协会（American Society of Hypertension，ASH）与国际高血压协会（International Society of Hypertension，ISH）联合颁布的社区高血压管理临床实践指南（ASH/ISH） ^[12]均肯定了噻嗪类利尿剂在降压治疗中的基石地位。JNC8指南认为，对于非黑种人高血压患者，噻嗪类利尿剂与CCB、ACEI/ARB均可作为降压一线药物。在黑种人高血压患者中利尿剂则具有更重要的临床地位。AHA/ACC/CDC科学建议认为噻嗪利尿剂更适合于多数高血压患者的初始治疗与维持治疗。ASH/ISH指南推荐年龄≥60岁的老年高血压患者可首先选择噻嗪类利尿剂与CCB治疗。

难治性高血压（resistant hypertension，RH）是指在改善生活方式基础上，应用了足够剂量且合理的≥3种降压药物（包括利尿剂）治疗1个月后，血压仍在目标水平之上，或至少需要≥4种降压药物血压才能有效控制，称之为难治性高血压 ^[7]。而血压难以控制的原因往往与多种因素有关，如：患者的不良生活方式、患者的依从性差、药物治疗的不足或不规范以及继发性高血压等。AHA 2008年发表的难治性高血压诊断、评估和治疗的声明指出：未应用利尿剂或利尿剂剂量不足是难治性高血压的原因之一，增加利尿剂剂量是控制难治性高血压的主要手段。2013年中国难治性高血压诊断治疗中国专家共识指出 ^[13]：在优化的药物联合方案（钙拮抗剂+肾素-血管紧张素抑制剂+利尿剂），以及最佳的、可耐受的治疗剂量。在此基础上如血压仍不能控制在靶目标水平，可根据患者的个体临床情况加用醛固酮拮抗剂（肾功能允许的情况下）或β受体阻滞剂、α-β受体阻滞剂或α受体阻滞剂以及中枢神经系统拮抗药物。2013年意大利高血压学会发表的难治性高血压的临床管理指出 ^[14]：用盐皮质受体拮抗剂治疗难治性高血压不仅归因于其降压的有效性，更在于其能有效减少靶器官损伤。一项研究 ^[15]总结了5个前瞻性研究和1项回顾性研究关于盐皮质受体拮抗剂降压的有效性，2002—2007年纳入1848例难治性高血压，使用盐皮质受体拮抗剂平均血压降低22/10mmHg。这一研究肯定了螺内酯在难治性高血压治疗中的重要作用。

老年高血压指年龄＞60岁（国际标准为年龄＞65岁）的老年人，血压持续或3次非同日测量收缩压≥140mmHg，和（或）舒张压≥90mmHg，若收缩压≥140mmHg，且舒张压≤90mmHg，则为老年单纯收缩期高血压（isolated systolic hypertension，ISH） ^[7]。2002年国家卫生和计划生育委员会组织的全国27万人营养与健康状况调查资料显示，我国60岁以上人群高血压的患病率为49%，即每两位60岁以上老人就有1位罹患高血压。老年高血压具有收缩压增高为主、血压波动大、脉压大、易发生直立性低血压、餐后低血压等特点，故治疗老年高血压的理想降压药物应符合如下条件：①平稳、有效；②安全性好，不良反应少；③服用简便，依从性好。利尿剂能够减少心血管意外的风险并降低病死率。《老年高血压诊断与治疗2011中国专家共识》指出 ^[16]：利尿剂应作为老年人高血压联合用药时的基本药物，可用于治疗老年单纯收缩期高血压，尤其适用于合并心力衰竭、水肿的老年高血压患者。《2011年美国老年高血压共识》也推荐噻嗪类利尿剂作为降压初始用药。由于长期应用利尿剂增加电解质紊乱、糖代谢异常的风险并可能影响肾脏血流灌注，需监测肾功能的变化及电解质水平、预防发生低钾血症和高尿酸血症。

盐是高血压发生、发展最重要的环境因素。大量流行病学调查、动物实验及临床研究均证实钠盐摄入显著增加了高血压发生风险，而控制钠盐摄入可有效减少降压药物的用量并有助于提高降压药物的疗效 ^[17，18]。盐敏感性（salt sensitivity）指相对高盐摄入导致的血压升高，是存在于部分个体的一种血压对盐的遗传易感性。调查显示，我国一般人群中盐敏感者占15%～42%，而高血压人群中占60%，高血压家族史阳性的青少年中约为40% ^[17]。黑种人、老年人、停经女性、糖尿病、肥胖和代谢综合征患者中盐敏感性比例较高。Strazzulo等 ^[19]对钠盐摄入与心脑血管事件的荟萃分析表明：高盐饮食可增加心血管事件风险17%，增加脑卒中的风险达23%。而降低钠盐摄入可显著降低心血管事件达20% ^[20]。故对于盐敏感性高血压患者应首先给予限盐，并适当补钾、补钙。在药物治疗方面，利尿剂的利钠缩容机制对盐敏感性高血压具有良好的效果。2003年发布的JNC7 ^[21]推荐利尿剂适用于大多数无合并症的高血压患者，可单独或与其他类型降压药联合应用。2014年日本高血压指南特别指出利尿剂对盐敏感性高血压有明确的疗效。而2013年底发布的JNC8 ^[10]推荐对于黑种人高血压患者起始用药为CCB或利尿剂，这可能是基于众多研究认为黑种人高血压患者中盐敏感者所占比例明显高于白种人高血压患者。

因此，在盐敏感性高血压患者中合理使用利尿剂或CCB可有效控制这类高血压并且具有良好的靶器官保护作用。

心力衰竭是高血压常见的并发症，无论是急性心力衰竭还是慢性心力衰竭，都以心脏收缩和舒张功能下降、外周阻力增加为主要表现。利尿剂是心力衰竭治疗中改善症状的基石，其排钠利尿作用，可将体内多余的水分排出体外，有效缓解患者的症状。但利尿剂的适量应用至关重要，剂量不足则水钠潴留，会降低对ACEI的反应，增加β受体阻滞剂的风险；若剂量过大则容量不足，增加低血压及肾前性肾功能不全的风险。对于急性心力衰竭，快速利尿至关重要，首选袢利尿剂，起始时选用弹丸式注射或静脉输注；对于已经应用利尿剂的患者应考虑增加剂量，除非入院前患者已经存在利尿剂治疗依赖的严重情况。使用袢利尿剂除利尿作用外，还有静脉扩张作用，有利于减轻肺水肿，以降低死亡率。对于高血压合并慢性心力衰竭的患者，各国指南均推荐噻嗪类利尿剂作为首选。此外，2014年中华医学会心血管病学分会联合《中华心血管病杂志》编辑委员会正式发布了《心力衰竭诊断和治疗指南2014》 ^[22]，提出了慢性心衰的基本治疗方案“金三角”概念，即在ACEI和β受体阻滞剂黄金搭档基础上加用醛固酮受体拮抗剂，三药联合称之为“金三角”，成为慢性心衰的基本治疗方案。

原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism，PA）又称原醛，是一种常见的继发性高血压，在高血压人群中的发病率达5%～15% ^[23-24]。以高血压、低血钾、高醛固酮、低肾素活性为主要临床表现。对于双侧型原醛及无手术意愿的原醛患者，盐皮质受体拮抗剂具有良好的治疗效果。有研究显示，依普利酮和螺内酯均可有效降低原醛患者的血压水平、升高血钾、降低尿蛋白排泄及内脏脂肪 ^[25-26]。对于原发性醛固酮增多症患者应首选螺内酯，但在服用螺内酯期间如果出现男性乳房发育、阳痿、女性月经紊乱等不良反应，可选择依普利酮治疗。

利尿剂在高血压治疗中的地位不可替代，拥有大量翔实的循证医学证据，降压效果确切，明显改善高血压的预后。但在临床应用过程中，应避免长期大剂量单独应用，以免发生电解质紊乱、糖代谢障碍、内分泌紊乱等不良反应。利尿剂治疗期间应密切监测患者肾功能、离子、体重及尿量。

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