1576年时织田水军在进攻石山本愿寺的时候，遭遇毛利、村上水军不敌大败，史称“第一次木津川之战”。两年后的1578年6月26日，织田信长命九鬼嘉隆、泷川一益秘密建造的新武器——“铁甲船”的第一批6艘全部完工。信长下令九鬼嘉隆、泷川一益将船队驶入大坂湾，准备在堺港检阅。于是，泷川一益乘坐一艘大安宅船，九鬼嘉隆率领六艘铁甲船，共7只船从熊野海岸出发，直奔大坂。途中，遇到杂贺水军阻击，九鬼嘉隆下令一齐炮击，杂贺水军瞬间全灭。船队于7月17日在堺港靠岸。
1578年9月30日，信长亲自到达堺港率领众家臣检阅船队。铁甲船长22米，宽12米，船体全身用坚固的木材组成，再覆盖上铁板作为装甲，不仅焙烙火矢无效，就连大炮都很难造成致命的伤害。武器方面，每艘铁甲船上都装备有3门弗朗机炮，都是信长花重金经由葡萄牙传教士购入的。同时还有大量的铁炮。一同参加检阅的葡萄牙传教士称赞道：“这是日本最大、最华丽的船！”，信长大喜，赏赐给九鬼嘉隆二十枚黄金，以及九名美女。
这时身处石山本愿寺城中的本愿寺显如上人可睡不好觉了，天天早上开窗户都能望见这7艘大船雄踞大坂湾内，急忙派人向毛利求救。1578年11月6日上午8时，村上武吉率领的600艘战船在木津川附近现身，九鬼嘉隆率铁甲船迎击。毛利水军采取各个包围的战术，但焙烙火矢的攻击完全无效。织田水军则采取长驱直入、直捣黄龙的战术，利用大炮和铁炮齐射集中攻击敌军指挥船。毛利水军虽多，但攻击难以奏效，根本挡不住铁甲船的攻势。再加上铁甲船船大炮猛，毛利水军无法阻止其行动，完全陷入了被蹂躏的状态。正午时分，村上武吉的旗舰被击沉，村上武吉弃船逃走，下令撤退，毛利水军四散奔逃，溃不成军。九鬼嘉隆下令追击，将毛利水军彻底赶出了大坂湾近海区域。信长得知消息后，将摄津国部分领地加封给了九鬼嘉隆，其所领已达3万5000石，正式成为了“海贼大名”，并让铁甲船长期停靠在堺港以防毛利。要说当时铁甲船有什么弱点的话，那就是不能远航了，负责近海防御戳戳有余。
海战刚一获胜，信长就迅速集结了5万兵力驻扎在山城国和摄津国的边境，准备讨伐反叛的荒木村重。1578年11月10日，滝川一益、明智光秀、蜂屋頼隆、氏家直昌、安藤守就合攻中川清秀的茨木城。中川清秀出战，被打得落花流水只得回城坚守。11月16日，高槻城城主高山右近求见信长。信长对右近颇为欣赏，因为其是信奉天主教的先趋，经常听传教士们赞扬他。“右近，你随荒木村重造反，还有脸来见我？！”信长拉下了脸。“大人，我与中川清秀并非愿随其造反，实在是因为有人质在荒木村重的手上，不得已而为之。如今天兵已到，我等愿追随信长大人，共讨逆贼。”“这么说，你能说服中川清秀来降？只要大人能饶其性命，我敢保证。”“好。”不久，高山右近说服茨木城的中川清秀归降，织田大军随即席卷摄津国内。最后，只剩荒木村重的有冈城、其子荒木村次镇守的尼崎城和荒木元清镇守的花隈城。11月14日老将稻叶一铁、羽柴秀吉、细川藤孝与荒木军在有冈城外激战，荒木军不敌退回城中。有冈城十分巨大，东西400米，南北600米，不亚于当年的稻叶山城。信长派泷川一益、丹羽长秀作为别动队于12月4日出发绕到城北进攻，自己率大军从南面进攻。12月8日晚上6点，攻城战正式开始，织田军以铁炮和弓箭发动攻势，但有冈城的土垒石垣异常坚固，难以攻破。直到12月9日上午10点，织田军死伤2000余人，万见重元战死。信长为避免更大的损失，下令收兵。12月15日，信长见有冈城急不可下，命织田信忠坚守阵地，包围有冈城，自己则返回了安土城。
1578年末，波多野家名将有“丹波赤鬼”之称的赤井直正病逝，信长下令明智光秀、细川藤孝再攻八上城。1579年2月6日，三木城的别所吉亲率3000士兵夜袭羽柴秀吉在平井山的阵地失败，随同夜袭的别所长治的弟弟別所治定死亡，年仅19岁。别所吉亲大败而回。1579年5月，羽柴秀吉攻取丹生山明要寺和淡河城，三木城再次被完全包围。此时，在丹波国的八上城，明智光秀已围城2个多月了，波多野秀治、秀尚兄弟都已无心再战，本欲开城投降，但又恐信长残暴，投降也是一死，找来大将荒木氏纲商量。“我与明智光秀交战多次，其人深明礼教法度，断然不会出尔反尔，我来守城。主公可放心。”“也只有如此了。”1579年6月2日，波多野秀治、秀尚兄弟随光秀来到安土城拜见信长。“主公，我以所领安堵的条件终于让丹波国的波多野秀治、秀尚兄弟降服，占领了八上城。”明智光秀得意满满的说道。没想到信长大怒，拿起身旁森兰丸的铁扇，朝着光秀的秃头就扔了过去，“混账东西！我何时说要答应他们所领安堵了。波多野兄弟曾经背叛了我，并多次出兵阻扰我进攻本愿寺，罪恶滔天，来人给我活剐了！”“主公！您只要求在下攻略丹波国，没说非要灭其一族啊。如此，恐阻天下来降者之心啊！”光秀忍住疼痛，抱着信长的大腿说道。“放手！”信长一脚把光秀踢开，“什么人能招，什么人不能招，你不知道啊！？给我滚回八上城去。”光秀碰了一鼻子灰，只能马上告退。而波多野兄弟同日于安土城的净严院慈恩寺被处以磔刑。
1579年6月13日，天才军师竹中半兵卫，因肺病于包围三木城的平井山大营中去世，享年36岁。临终前曾对羽柴秀吉说道：“羽柴大人，感谢您的三顾之恩，看来我见不到您所期望的再无战事、充满和平的天下了。我死之后，黑田官兵卫可继我位，一定要把他从有冈城救出来。毛利军与我军在三木城纠缠，无力去救有冈城，日久必破。三木城，若毛利军与别所军里应外合想要运粮，可对毛利坚守，对别所出击，其计自破。宇喜多直家是我与毛利之战的关键，我夜观天象，其命也将不久，您要亲自前去交涉，分析厉害，让他反毛利而向织田，如此，中国可定。唉，世人皆羡慕我聪明过人、谋略出众，但却不知正是如此，我才一辈子只能冠以军师之名，无法亲自统帅一兵一卒。如果我资质愚钝，信长大人和您定会让我统率5、6千人的部队建功立业成为大名。如今，能死于阵中，也算武士本色，我愿足矣。”羽柴秀吉握住半兵卫的手，哭得泣不成声。信长得到消息后，也下令厚葬半兵卫。
明智光秀回到八上城心灰意冷，将消息告诉了荒木氏纲。荒木顿时泣不成声：“主公啊，是我害了主公。明智大人，亏我相信于你，你……”。“荒木殿下，此事非我之过，实是信长大人过分憎恨波多野一家，誓要将其灭族啊。你看，这是我为你家主公说情受到的打伤。”“如此，是我错怪大人了。”“如今之计，只能让你将波多野的后人马上送走，以免再遭信长毒手。”“秀治次子尚在，我去下令去安排。”此子最后平安逃脱，成年后取名为波多野定吉。明智光秀想把荒木氏纲招入麾下，但氏纲自觉羞愧，称病婉拒，派自己的儿子荒木氏清出仕。八上城陷落后，丹波国内只剩下由赤井直正的侄子赤井忠家把守的黑井城了。直到1579年8月9日，黑井城陷落赤井忠家逃往沅江国，丹波国纳入了信长的版图。