三、生物转化

生物转化（biotransformation）是指药物在体内发生的化学结构改变。也称为药物代谢（metabolism）。

1.生物转化的方式与步骤　生物转化过程一般分为两个时相进行：第Ⅰ相反应（phaseⅠreactions）是氧化（oxidation）、还原（reduction）、水解（hydrolysis）过程。主要由肝微粒体混合功能氧化酶（细胞色素P450）以及存在于细胞浆、线粒体、血浆、肠道菌丛中的非微粒体酶催化。第Ⅱ相反应（phaseⅡreactions）为结合（conjugation）反应，该过程在药物分子结构中暴露出的极性基团与体内的化学成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等经共价键结合，生成易溶于水且极性高的代谢物，以利迅速排出体外。

2.生物转化的部位及其催化酶　生物转化的主要部位是肝。肝外组织如胃肠道、肾、肺、皮肤、脑、肾上腺、睾丸、卵巢等也能不同程度地代谢某些药物。药物在体内的生物转化必须在酶的催化下才能进行。这些催化酶又分为两类：

（1）专一性酶　如胆碱酯酶、单胺氧化酶等，它们只能转化乙酰胆碱和单胺类等一些特定的药物或物质。

（2）非专一性酶　可以催化多种药物代谢的酶系统，称为药物代谢酶（简称肝药酶），包括Ⅰ相代谢酶系统（如细胞色素P450酶、环氧化物水合酶、水解酶、黄素单加氧酶、醇脱氢酶和醛脱氢酶）和Ⅱ相代谢酶系统（如葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽转移酶、硫酸转移酶、乙酰转移酶和甲基转移酶）。根据这些酶在细胞内的部位分为微粒体酶和非微粒体酶，前者更为重要。在肝脏中参与药物代谢的代谢酶中以细胞色素P450酶最为重要。细胞色素P450酶（cytochrome P450，CYPs）：为肝脏混合功能氧化酶系中最主要的酶，主要存在于肝细胞内质网中，能催化60种以上的代谢反应，在体内转化约200种化合物。现已在人体中分离出70余种CYP亚型酶，在人类肝脏中与药物代谢密切相关的CYP主要是CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4。近年还发现在肾上腺、肾、肺、胃肠黏膜及皮肤等组织中也有少量存在。

CYPs主要由3部分组成：①血红蛋白类：包括细胞色素P450（cytochrome P450）、细胞色素b5（cytochrome b5）。②黄素蛋白类：包括还原型辅酶Ⅱ-细胞色素P450还原酶（NADPH-cytochrome，P450reductase）、还原型辅酶Ⅰ-细胞色素b5还原酶（NADH-cytochrome b5reductase）。③磷脂类：主要是磷脂酰胆碱。其中最关键的酶为细胞色素P450。

肝药酶催化的反应式为：

RH+NADPH+O2+H+→ROH+NADP++H2O

式中RH代表催化底物（药物）；NADPH2为供H+体。在O2参与下，一个氧原子加入底物分子使其羟化；另一个氧原子接受电子被还原为水。该系统催化反应中的电子传递见图3-2。

3.生物转化的意义　绝大多数药物经过生物转化后，药理活性减弱或消失，称为灭活（inactivation）。但有极少数药物被转化后才出现药理活性，称为活化（activation），如阿司匹林（乙酰水杨酸钠）只有在体内脱去乙酰基，转化为水杨酸钠才具有药理活性。还有些药物经过转化后生成的代谢产物，具有毒性，称为增毒，如非那西丁在体内可被转化为乙酰氨基苯酚和P-乙氧基苯胺，代谢物中前者可引起肝和肾的坏死，而后者具有致变异性和致癌性等各种毒性。大多数药物经Ⅱ相代谢后，生成的Ⅱ相代谢物，水溶性加大，有利于排泄。

4.药物代谢酶的诱导和抑制　机体内转化的主要酶系统，它有如下特点：①选择性低，能同时催化多种药物。②变异性较大，常因遗传、年龄、营养状态、机体状态、疾病的影响，而出现明显的个体差异。③药酶活性易受药物的影响而出现增强或减弱现象。凡能够使药酶合成增加或活性增强的药物称为药酶诱导药（enzyme inducer）；而能使药酶合成减少或活性降低的药物称为药酶抑制药（enzyme inhibitor）。药酶诱导药和药酶抑制药不仅可增强或减弱药物自身的转化，导致药物本身效应强弱的变化，当合并使用其他药物时，药酶诱导药和抑制药还可使其他药物的效应比单用时增强或减弱。常见的药酶诱导药和药酶抑制药见表3-1。