第三节　闭经

闭经（amenorrhea）是妇科临床中常见症状，表现为无月经或月经停止。根据既往有无月经来潮，分为原发性闭经和继发性闭经两类。原发性闭经（primary amenorrhea）系指年龄超过15岁，第二性征已发育，月经还未来潮者或年龄超过13岁，第二性征尚未发育。继发性闭经（secondary amenorrhea）指正常月经建立后月经停止6个月，或按自身原有月经周期停止3个周期以上者。由于生殖系统的局部病变和全身性疾病引起的闭经，称为病理性闭经。青春期前、妊娠期、哺乳期以及绝经期后的月经不来潮均属生理现象，不属本章讨论范畴。

一、闭经的概述

（一）闭经的病因分类

正常月经的建立和维持有赖于下丘脑-垂体-卵巢轴的神经内分泌调节、子宫内膜对性激素的周期性反应及下生殖道的通畅，其中任何一个环节发生障碍就会出现月经失调，甚至导致闭经。按生殖轴病变和功能失调的部位分类，闭经可分为：下丘脑性闭经、垂体性闭经、卵巢性闭经、子宫性闭经、下生殖道发育异常性闭经。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将闭经分为三种类型，Ⅰ型：无内源性雌激素产生，卵泡刺激素（FSH）水平正常或低下，催乳素（PRL）正常，无下丘脑-垂体器质性病变的证据；Ⅱ型：有内源性雌激素产生、FSH及PRL水平正常；Ⅲ型：FSH升高的卵巢功能衰竭。

1.原发性闭经

较为少见，往往由于遗传学原因或先天发育缺陷引起。根据第二性征发育情况，分为第二性征存在和第二性征缺乏两类。

（1）第二性征存在的原发性闭经

1）苗勒管发育不全综合征（Müllerian agenesis syndrome）：早期苗勒管发育正常，进入中期后停止发育或发育不同步而形成苗勒管发育不全综合征。通常在青春期被发现，表现为原发性闭经伴有子宫阴道发育不全，如始基子宫或无子宫、无阴道，但女性第二性征、外生殖器、输卵管、卵巢发育正常，促性腺激素正常，有排卵。部分患者合并有泌尿道畸形及骨骼畸形。患者染色体核型正常，为46，XX。

2）对抗性卵巢综合征（savage syndrome）：又称卵巢不敏感综合征。由于卵巢的促性腺激素（Gn）受体缺陷，不能对Gn产生反应，不能分泌卵巢激素及负反馈抑制垂体。临床表现为原发性闭经，第二性征存在，卵巢大小正常，卵巢内有始基卵泡及少数初级卵泡，对内源性和外源性Gn刺激均无反应，内分泌激素测定显示卵巢激素水平低，FSH水平明显升高。

3）雄激素不敏感综合征（androgen insensitivity syndrome）又称睾丸女性化完全型。为X连锁隐性遗传，染色体核型为46，XY。属于男性假两性畸形，体内性腺为睾丸，位于腹腔内或腹股沟，睾酮水平为正常男性值。由于靶细胞缺乏雄激素受体，雄激素不发挥生物学效应，雄激素通过芳香化酶转化为雌激素，故表型为女型，致青春期乳房隆起丰满，但乳头发育不良，乳晕苍白，阴毛、腋毛稀少，外阴女性化，阴道为盲端呈凹陷状，子宫及输卵管缺如。

4）生殖道闭锁：任何生殖道闭锁，均可导致闭经，如无孔处女膜、阴道横隔、宫颈闭锁等。

5）真两性畸形：同时存在男性和女性性腺，染色体核型为XX，XY或嵌合体。

（2）第二性征缺乏的原发性闭经

1）特纳综合征（Turner's syndrome）：

因性染色体异常引起，可能是生殖细胞减数分裂时，性染色体不分离，致合子形成时缺失一条X染色体。核型为X染色体单体（45，X0）或嵌合体（45，X0/46，XX，或45，X0/47，XXX）。表现为原发性闭经、身材矮小、第二性征不发育、子宫发育不良、卵巢不发育，常有蹼颈、后发际低、双眼间距宽，斜视、耳轮大而低、鼻塌陷，鱼样嘴、盾形胸、肘外翻等临床特征，部分患者有主动脉缩窄、肾脏畸形等。

2）低促性腺激素性腺功能减退（hypogonadotropic hypogonadism，HH）：

由于下丘脑GnRH分泌缺乏或垂体分泌促性腺激素不足所致。以低促性腺激素、低性激素为特征，临床表现为青春期延迟，无月经来潮，无性征发育，而女性内生殖器分化正常。如伴有嗅觉障碍为Kallmann综合征。

3）46，XX单纯性腺发育不全（pure gonadal dysgenesis）：

染色体为46，XX。体格发育无异常，卵巢呈条索状，无功能实体，内无生殖细胞和卵泡，子宫发育不良，第二性征发育差，但外生殖器为女型，人工周期治疗可有撤药性出血。性腺很少发生肿瘤。

4）46，XY单纯性腺发育不全：

又称Swyer综合征。染色体核型以46，XY为主，为X连锁隐性或常染色体显性遗传。主要表现为条索状性腺及原发性闭经，具有女性生殖系统，但无青春期性发育，第二性征发育不良。青春期后易发生性腺母细胞瘤或无性细胞瘤，确诊后应切除条索状性腺。

2.继发性闭经

发生率明显高于原发性闭经，其病因复杂，根据控制正常月经周期的5个主要环节，分为下丘脑、垂体、卵巢、子宫及下生殖道发育异常闭经。

（1）下丘脑性闭经：

最常见。由中枢神经系统、下丘脑各种功能异常或器质性疾病引起的闭经。下丘脑合成和分泌GnRH异常致垂体促性腺激素（FSH、LH）的分泌功能下降，从而导致低促性腺激素性闭经。

1）应激性闭经：

精神打击、环境改变等应激可引起内源性阿片类物质、多巴胺和促肾上腺皮质激素释放激素升高等应激反应，抑制下丘脑GnRH的分泌。多见于年轻未婚妇女，从事紧张脑力劳动者。

2）神经性厌食和营养相关性闭经：

体重减轻10%～15%，或体脂丢失30%时出现闭经。过度节食，体重急剧下降，导致下丘脑多种神经激素分泌降低，垂体前叶分泌的FSH、LH、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormore，ACTH）等下降，雌激素水平低下而发生闭经。临床表现为厌食、极度消瘦、闭经、皮肤干燥、低体温、低血压、低促性腺激素、各种血细胞计数及血浆蛋白低下，重症可危及生命。

3）运动性闭经：

运动员在持续剧烈运动后可出现闭经，与患者的心理背景、应激反应程度及体脂下降有关。

4）药物性闭经：

长期使用一些抑制中枢或下丘脑的药物，如抗精神病、抗抑郁药物、口服避孕药、鸦片等药物，通过抑制下丘脑催乳素抑制因子或多巴胺的释放，使催乳素升高而导致溢乳。药物性闭经常是可逆的，一般在停药后3～6个月月经自然恢复。

（2）垂体性闭经：

病变在垂体。腺垂体功能失调或器质性病变可影响促性腺激素的分泌，继而影响卵巢功能而引起闭经。

1）垂体肿瘤：

位于蝶鞍内的腺垂体的各种腺细胞发生肿瘤，如催乳素腺瘤、生长激素腺瘤、促甲状腺激素腺瘤、促肾上腺皮质激素腺瘤以及无功能的垂体腺瘤。不同类型的肿瘤可出现不同症状，但都有闭经表现，这是因为肿瘤压迫分泌细胞，使促性腺激素分泌减少所致。最常见的是分泌PRL的腺瘤，临床表现为闭经或月经不调、泌乳，如垂体肿瘤较大可引起头痛和视力障碍。

2）空蝶鞍综合征（empty sella syndrome，ESS）：

由于蝶鞍隔因先天性发育不全、肿瘤或手术破坏，使充满脑脊液的蛛网膜下腔向蝶鞍延伸，使蝶鞍扩大，压迫腺垂体，使下丘脑与垂体间门脉循环受阻，从而导致闭经，可伴PRL升高和溢乳。CT或MRI显示扩大的垂体窝中见萎缩的垂体和低密度的脑脊液。

3）垂体功能衰竭：

常见为希恩综合征（Sheehan syndrome），由于产后大出血和休克导致腺垂体急性梗塞和坏死，可累及促性腺激素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素分泌细胞。临床表现为低促性腺激素性闭经、无乳、性欲减退、毛发脱落等症状，第二性征衰退，生殖器官萎缩，还可出现甲状腺、肾上腺皮质功能减退的畏寒、嗜睡、低血压及基础代谢率降低等。

（3）卵巢性闭经：

闭经的原因在卵巢。卵巢分泌的性激素水平低下，子宫内膜不发生周期性变化而导致闭经。

1）卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）：

40岁前绝经者称卵巢早衰。卵巢内无卵母细胞或仅有极少原始卵泡。临床表现为继发性闭经，常伴更年期症状，高促性腺激素及低雌激素，FSH＞40U/L。

2）卵巢切除或组织破坏：

双侧卵巢手术切除或经放疗破坏卵巢组织，导致闭经。严重的卵巢炎也可破坏卵巢组织而闭经。

3）多囊卵巢综合征：

以慢性无排卵及高雄激素血症为特征，临床表现为月经稀发、闭经、不孕、多毛和痤疮，常伴有肥胖。

（4）子宫性闭经：

闭经的原因在子宫。月经调节功能正常，第二性征发育正常，因子宫内膜受到破坏而引起闭经。

1）Asherman综合征：

是子宫性闭经中最常见原因，常发生在人工流产或刮宫、宫腔感染或放射治疗后宫腔粘连。

2）子宫内膜炎：

子宫内膜结核可使宫腔粘连变形、缩小，形成瘢痕组织引起闭经。

（5）下生殖道发育异常闭经：

包括宫颈闭锁、阴道横隔、阴道闭锁及处女膜闭锁等。

（6）其他内分泌功能异常：

甲状腺、肾上腺等功能紊乱也可引起闭经，常见的疾病为甲状腺功能减退或亢进、肾上腺皮质功能亢进或皮质肿瘤等。

（二）闭经的诊断

闭经只是一种症状，诊断时首先必须寻找引起闭经的原因，发生在哪一环节，再确定是何种疾病所引起。

1.病史采集

详细询问月经史，包括初潮年龄、第二性征发育、月经周期、经期、经量、闭经期限及伴随症状。发病前有无精神因素、环境改变、体重变化、剧烈运动、各种疾病及服药史等。既往有无先天性缺陷疾病、手术史、有无头痛及溢乳，生育史及产后并发症，家族中是否有类似病史。

2.体格检查

检查全身发育状况、有无畸形、身高、体重、四肢与躯干比例、五官生长特征、精神状态、智力发育、营养和健康情况。检查第二性征如乳房发育，有无乳汁分泌等。妇科检查内、外生殖器的发育，有无缺陷，畸形及腹股沟区有无肿块等。原发性闭经性征幼稚者还应检查嗅觉有无缺失。

3.辅助诊断方法

生育年龄妇女闭经首先要排除妊娠。通过病史及体格检查，对闭经病因及病变部位有初步了解，再有选择的进行辅助检查明确诊断。

（1）药物撤退试验：

用于评估内源性雌激素水平，诊断是否为子宫性闭经。

1）孕激素试验：

黄体酮注射液，肌注 20mg/d，连续 5d；地屈黄体酮，10～20mg/d，连续 10d；微粒化黄体酮，200～300mg/d，连续 10d；醋酸甲羟黄体酮，6～10mg/d，连续 7～10d。停药后 3～7d 出现撤退出血（阳性反应），提示下生殖道通畅及子宫内膜有功能，可排除子宫性闭经。若孕激素试验无撤退出血（阴性反应），提示有以下几种可能：一是卵巢功能低下，没有适当的雌激素作用于子宫内膜；二是卵巢功能正常，但子宫内膜缺陷或受损，不能对雌激素发生反应，即不排除子宫性闭经，应进一步作雌、孕激素序贯试验。

2）雌、孕激素序贯试验：

戊酸雌二醇或17β雌二醇2～4mg/d或结合型雌激素0.625～1.25mg/d连续20d，最后10d再加用孕激素；芬吗通1片/d，连续28d。停药后3～7d发生撤退出血为阳性，提示子宫内膜功能正常，对甾体激素有反应，闭经是由于患者体内雌激素水平低落所致，闭经的原因应在卵巢或更高部位。无撤退出血为阴性，应重复一次试验，若仍无出血，提示子宫内膜有缺陷或被破坏，可诊断为子宫性闭经。

（2）垂体兴奋试验也称GnRH刺激试验：

当FSH，LH水平均低下时，垂体兴奋试验可进一步区别病变在垂体还是在下丘脑。方法：上午8时静脉注射100μg的黄体生成素释放激素（luteinizing hormone releasing hormone，LHRH）（溶于生理盐水 5ml中，30s内注完），于注射前和注射后 15min、30min、60min、120min取血测LH，若注射后30～60min，LH值升至注射前3倍以上，提示垂体功能良好，对下丘脑激素LHRH反应正常，闭经的原因在丘脑下部或更高部位，若注射后，LH值上升倍数小于3，表明垂体功能低下，闭经的原因可能在垂体。

（3）实验室检查：

见临床检验指标与评估。

（4）影像学检查

1）B超检查：

盆腔B超内了解盆腔有无占位性病变、有无子宫，子宫大小、子宫内膜厚度、卵巢大小、窦卵泡数目及有无卵巢肿瘤。怀疑肾上腺皮质增生或肿瘤时也需行B超检查。

2）子宫输卵管碘油造影：

诊断生殖系统发育不良、畸形、结核及宫腔粘连等。

3）CT或MRI：

头痛、溢乳或高PRL血症者应行头颅蝶鞍的MRI或CT检查，以确定是否存在颅内肿瘤及空蝶鞍综合征等；有明显男性化体征患者还应行卵巢和肾上腺超声或MRI检查以排除肿瘤。

（5）宫腔镜检查：

排除宫腔粘连等。

（6）基础体温测定：

了解卵巢排卵功能。

二、临床检验指标与评估

（一）性激素相关指标

1.E2

卵巢功能不全、卵巢早衰、垂体疾病、下丘脑疾病引起的闭经E2水平下降。

2.P

孕激素浓度与黄体的发育及退化相关，在黄体期测定P可判断卵巢有无排卵及黄体功能状态。无排卵者孕激素水平增高常反映肾上腺功能障碍。

3.T和硫酸脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS）

DHEAS是一种由肾上腺皮质网状带和阔筋膜内的胆固醇前体物质产生的类固醇激素。DHEAS在硫酸酯酶作用下可转化为游离的DHEA，DHEA部分代谢可生成活性雄激素和雌激素。DHEA仅表现出微弱的雄激素活性，但其代谢产物，如雄烯二酮和睾酮的雄激素活性较强。DHEAS是诊断肾上腺皮质激素相关疾病的良好指标，也可辅助诊断各种因雄激素分泌异常而导致的疾病。闭经时测定T和DHEAS可以帮助排除分泌雄激素的肾上腺或卵巢肿瘤。

4.FSH、LH

FSH＞40U/L（相隔一月，两次以上测定），雌激素低，提示卵巢功能衰竭；FSH＞20U/L，提示卵巢功能减退；LH＜5U/L或者正常范围提示病变环节在下丘脑或者垂体。若FSH，LH低下，病因可能在垂体或下丘脑；FSH、LH相当于正常卵泡期水平，闭经是由于下丘脑分泌功能失调所致；若LH升高而FSH相对不足，考虑多囊性卵巢综合征。

5.抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）

AMH是转化生长因子-β超家族中的一种糖蛋白，男性睾丸形成后其间质细胞开始表达，可引起苗勒氏管的退化。而女性在孕36周开始由卵巢的颗粒细胞表达，在窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞中表达量最高，以旁分泌作用抑制原始卵泡启动，抑制窦卵泡FSH依赖性增长，防止卵泡池过快耗竭。卵巢功能不全、卵巢早衰引起的闭经时AMH水平下降。

6.催乳素/泌乳素（PRL）

PRL由腺垂体细胞分泌，能促进其靶器官乳腺组织的生长发育和分化，是乳房正常发育和妇女哺乳期的必需条件。妊娠后PRL逐渐增加，至分娩前达高峰。在雌激素、孕激素等的参与下，PRL能促进乳腺小泡成熟和乳汁的分泌，在哺乳期起到维持乳汁分泌的作用。在睾酮的存在下，PRL能促进男性前列腺及精囊的发育。此外，PRL还具有调节肾上腺生成雄激素、参与应激反应等作用。颅内肿瘤或空蝶鞍综合征引起的闭经时，PRL可增高。

（二）其他实验室指标

1.肾上腺皮质、甲状腺及胰岛疾病或功能异常均可引起闭经，对可疑患者应选择相应的实验室检查。

2.染色体检查 原发性闭经、高促性腺激素性闭经及性分化异常者应做染色体检查。

3.垂体疾病引起的闭经时，除性激素的变化外，ACTH、PRL、生长激素（growth hormone，GH）、TSH等垂体激素均可下降。另外，空腹血糖下降、糖耐量试验反应低平，并可有不同程度的贫血。

4.胰岛素、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）、17羟黄体酮、尿17酮等检查，以确定是否存在胰岛素抵抗、先天性21羟化酶缺陷等疾病。

（三）相关实验室指标应用评估

1.PRL、TSH均升高，常提示甲状腺功能减退引起的闭经。而TSH正常的高PRL血症，应行头颅/蝶鞍的影像学检查，以排除或确定是否存在颅内肿瘤或空蝶鞍综合征。

2.肥胖或临床上存在多毛、痤疮等高雄激素体征时需测定胰岛素、雄激素（T、DHEAS）和17-羟黄体酮，以确定是否存在胰岛素抵抗、高雄激素血症或先天性21-羟化酶缺乏引起的青春期延迟或者闭经。

综上所述，病理性闭经是妇科常见疾病，分为原发性闭经和继发性闭经两类。诊断时应收集病史和体征，并结合实验室、影像等检查结果，先寻找引起闭经的原因，再确定是何种疾病引起。治疗包括病因治疗、激素治疗、辅助生殖技术治疗和手术治疗等方式。

（程歆琦 任建枝 王 昀）