根据美国国立癌症研究所2010年提出的“迈向精准医学”，精准医学体系的关键点是“构建疾病新分类方法”。肺癌的精准治疗，实际上就是一项肺癌的分子分型和相应的临床决策的过程。它是基于肿瘤细胞的分子变异，综合其对肿瘤发生发展的驱动作用、可作为靶向靶点进行有效治疗综合而成的对肿瘤的新分类方法。靶向治疗是在肿瘤分子分型的基础上，针对其中的特异性分子异常，设计出特异的靶向药物，选择合适人群进行特异性治疗，从而提高疗效、减少副作用的药物治疗方法。肿瘤分子分型和靶向治疗是不可分割的整体，分子分型是靶向治疗的基础，靶向治疗是验证分子分型是否成立的关键。中国肺癌精准治疗在过去近20年的时间里，从全球的角度看，走过了从跟随、合作到部分领先之路，尤其是在EGFR通路上，尤其如此。本文总结目前中国肺癌精准治疗的现状，并试图对未来做前瞻性的展望。

EGFR是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的突变驱动基因，中国等东亚国家EGFR突变概率更是高达30%以上，腺癌更可高达60%左右。EGFR突变目前是NSCLC最为重要的驱动基因，也可以说是中国肺癌的第一个分子分型—称为EGFR突变型肺癌。

EGFR突变主要发生在18-21号外显子，其中19号外显子的缺失突变和21号外显子的L858R点突变是最常见的突变亚型，占所有突变类型的90%。针对EGFR突变研发的第一代EGFR抑制剂（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）在肺癌治疗上扮演者举足轻重的作用，使EGFR突变型肺癌的总生存达到20～24个月左右。

第二代EGFR突变抑制剂为阿法替尼和达克替尼。第二代药物期望通过不可逆的共价结合方式，推迟耐药性的出现。结果可见，第二代药物对EGFR的抑制作用更好更强，但没有解决T790M耐药突变的问题。但二代EGFR TKI最出彩的地方，是首次证实了EGFR TKI一线治疗提高了敏感突变的总生存（达克替尼：19和21外显子突变；阿法替尼：19外显子突变）。

三代EGFR抑制剂奥斯替尼的特色，是能有效地治疗一二代常见耐药的790M突变，同时奥斯替尼还能靶向EGFR敏感基因突变（包括18，19，21突变），也扮演一代抑制剂的角色；其他特点包括其有更好的选择性，对野生型的EGFR作用弱，皮疹等副作用更小；最为关键的是，它对脑转移疗效优于其他的EGFR TKIs。附表1列出了目前第1到第3代EGFR TKIs的主要疗效。

EML4-ALK基因融合是非小细胞肺癌的第二常见致癌基因。EML4-ALK基因融合在中国NSCLC患者中的表达阳性率大约在3.3%～6.1%，如果排除了EGFR突变，腺癌的ALK融合发生率可高达16.8%。

ALK融合基因抑制剂的特点是耐药性较少，患者整体治疗效果更好，因此ALK突变也被誉为NSCLC领域的“黄金突变”。目前中国已有三款药物上市，包括一代ALK抑制剂克唑替尼、二代的赛瑞替尼和艾乐替尼。克唑替尼是首个口服ALK抑制剂，同时也是c-Met和ROS1抑制剂。目前克唑替尼已积累了丰富的临床治疗病例，首次使ALK融合型肺癌的治疗效果大大提高。

第二代ALK抑制剂活性更好，其中代表抑制剂-盐酸艾乐替尼在疗效上远超克唑替尼，中位PFS居然达到不可思议的34.8个月，使ALK融合型非小细胞肺癌真正成为可控的慢性病。

ROS1融合型肺癌大约占非小细胞肺癌的1%左右，也是目前非小细胞肺癌中第3个可靶点治疗的分子分型。2018年吴一龙等在 Journal of Clinical Oncology上发表的OO-1201亚洲研究，克唑替尼治疗127例ROS1融合型肺癌，有效率达到71.7%，中位PFS为15.9个月。中国监管部门也依据这一临床试验批准克唑替尼治疗ROS1融合型肺癌的适应证。

克唑替尼治疗ROS1融合型肺癌发生耐药后，可考虑使用赛瑞替尼。

最有希望近期能在中国获批上市的肺癌靶点药物应为NTRK融合基因抑制剂和cMET 14外显子跳读突变系列抑制剂。前者为2018年轰动国内医患圈的所谓广谱抗肿瘤药物Larotrectinib，对NTRK1，2，3融合的各种癌症的有效率达到75%，遗憾的是NTRK融合肺癌只占0.1%左右。cMET 14外显子跳读突变占肺癌的1%～2%左右，已报道的小分子抑制剂Tepotinib，Capmatinib，Sovalitinib和Crizotinib等均显示不俗的疗效，RR均可达到50%以上，PFS也超过了6个月。

已进入2期临床试验的靶点还包括了：

RET融合基因：约占非小细胞肺癌的1%～2%。BLU667和LOXO292是两个1期临床试验显示RR>50%的小分子化合物，目前均已在中国开展2期临床试验，有望以罕见疾病临床亟需的条件获取中国监管部门的快速审评。

HER2突变基因：突变频率在非小细胞肺癌约为1%～2%，afatinib对这类突变的有效率20%左右。新的小分子靶向药物吡咯替尼和单克隆抗体TDM-1也进入了2期临床试验。TDM-1治疗HER2突变或EGFR 20外显子插入突变的RR达到44%，中位PFS月5个月左右。其他的小分子药物还有Pozitinib，TAK788等。

有意思的靶点还包括cMET扩增。如何定义cMET扩增成为目前制约发展的关键因素。几个临床试验得到的结论是cMET蛋白过表达3+，可作为初筛工具，扩增在基因拷贝数>5的，cMET抑制剂可获得较好的疗效。目前的临床试验处在1-2期阶段。

最让人激动的是KRAS抑制剂。KRAS在西方国家的突变率接近30%，但中国肺癌患者KRAS突变率在10%以下。AMG510是新近发展起来的针对KRAS G12C突变的小分子化合物。在一项针对经治的晚期实体瘤患者，用AMG510治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌，最后有10例NSCLC可评估疗效，这些患者既往都接受过≥2线的治疗方案。结果显示，总体人群的ORR为17.2%，DCR为79.3%，10例非小细胞肺癌的RR达到50%，疗效持续长久。如果更多病例能重复这样的结果，这应该是近年来靶向治疗的最重大突破。其他的KRAS抑制剂包括CDK4/6抑制剂Abemaciclib，治疗KRAS突变NSCLC的控制率55%。

TP53突变：约90%的小细胞肺癌（SCLC）和约50%的非小细胞肺癌（NSCLC）中有TP53发生改变。AZD1775属于WEE1激酶抑制剂，在Ⅰ期临床试验中，患者先接受单药AZD1775治疗14天，如能耐受即转入提升剂量的第2部分。第2部分分为接受更大剂量AZD1775单药治疗的2A队列和与吉西他滨、顺铂或卡铂联合治疗的2B队列。共纳入202例无标准治疗可用的实体瘤患者（第1部分9例，2A队列43例，2B队列158例），有176例可进行疗效分析，其中18例为肺癌患者。结果显示，总ORR为10%，DCR为63%。TP53突变的患者中（19例）有效率为21%，而TP53野生型的患者中（33例）有效率为12%。

既往研究显示，EGFR TKIs耐药机制非常特别，总有一个带有特有突变基因的耐药亚群存在，因此，抑制这种耐药突变基因就成为发展下一代EGFR TKI的主要思路。第一、二代EGFR TKIs的主要耐药基因为T790M突变，占了耐药的40%～60%，针对T790M突变的第三代TKI奥斯替尼，诱发的主要耐药突变为C797S，但其比例降到不足20%。可见沿着寻找耐药突变族群来发展新一代EGFR TKI的路子是越走越窄。

针对EGFR和cMET两个靶点的双特性抗体，拓宽了克服EGFR耐药的路径。2019年ASCO大会Haura报道了JNJ-372的早期研究结果，30%的患者RR，其中包括了20外显子插入突变、T790M、C797S、cMET扩增等难治性的耐药突变，显示了这一抗耐药路径的可行性。Janne则报道了另一种路径，偶联药物靶向HER3的U3-1402，RR为31%，有效的患者同样包括了T790M和C797S。这些新的研究，无疑为EGFR TKIs的耐药治疗提供了可行的新的方法。这两类新的药物，同样在中国与全球同步开展研究。