晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的诊断和治疗在过去十余年间发生了巨大的变化，中位生存期获得大幅度的提高。治疗手段的不断丰富是晚期NSCLC生存不断提高的重要因素之一。从药物的作用机制角度看，至少已经有了四种主要治疗方法：①传统的细胞毒化疗；②以EGFR、ALK等驱动基因为靶点的小分子靶向药物；③以血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）或其受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）以及其他与肿瘤血管生成有关因子为靶点、以肿瘤血管为靶器官的抗肿瘤血管生成药物；④通过调节机体的免疫状态发挥抗肿瘤作用的免疫检查点抑制剂（checkpoint inhibitors）。这些治疗方式具有不同的抗肿瘤机制，既可直接影响癌细胞发挥抗肿瘤，也可通过肿瘤微环境、免疫微环境等途径间接性对癌细胞发挥抗肿瘤作用；既可以单独应用，也可以合理地相互联合应用，从而丰富了晚期NSCLC的治疗手段，显著改善了生存结果。抗血管生成药物作为晚期NSCLC的一种重要治疗手段，近年来发展迅速，临床研究丰富，本文对此作一简要回顾。

抗肿瘤血管药物尽管均是以肿瘤血管为靶器官抑制肿瘤血管的生长，但不同的抗肿瘤血管药物的机制具有显著的不同。一般而言，根据作用的靶点多寡可以分为三类：①单靶点药物（single-target agents）。代表性药物为贝伐珠单抗，通过中和循环血液中的VDEG-A而减少促血管生成因素，阻断VEGF-A与VEGFR结合，从而对肿瘤血管产生影响；②多靶点药物（multi-target agents），通常对血管生成相关的多个因子如VEGF-A、VEGFR-B、VEGFR-1、VEGFR-2、PDGFR、KIT等产生作用，例如安罗替尼对VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR等均有一定的结合，从而阻断血管生成的信号传导发挥抗肿瘤血管的作用；③广谱性抗肿瘤血管药物（broadspectrum agents）。代表性药物血管内皮抑素（Endostatin）不但可抑制血管生成因子的信号传导，还可上调抗血管生成基因的表达如血小板反应蛋白-1（thrombospondin-1），下调与促血管生成相关的信号传导通路等抑制血管内皮细胞的形成；通过抑制肌动蛋白聚合物的组装降低伪足（pseudopods）的扩大、与整合素（integrins）直接结合以及通过金属蛋白酶（metalloproteinases）抑制基质的降解等影响新生血管的形成。

不同的抗肿瘤血管生成药物具有不同的作用靶点和机制，因此尽管均是以肿瘤血管为靶器官，但所产生的效应有一定的区别。2013年NIU等在动物模型上研究了重组人血管内皮抑制素和贝伐珠单抗在体内对肺腺癌抑制作用的差别及联合用药的效果。A549细胞接种裸鼠皮下，第15日皮下瘤周给药。将动物随机分为4组每组6只。对照组：NS 5ml/kg共16次，恩度组（3mg/kg，EG）连续16天共16次，贝伐珠单抗（5mg/kg，BG）组，每周2次共6次，恩度＋贝伐珠单抗组（剂量、用法同上）。第31天处死动物，完整剖取瘤结并称瘤重和体重，计算相对肿瘤增殖率。结果发现与对照组相比，各个研究组均显著的抑制肿瘤生长，同时也发现对VEGF-A的抑制率贝伐珠单抗为60.8%，而恩度组为14.6%；但对VEGF-C的抑制率则分别为0和30.3%。临床研究结果同样提示不同的抗肿瘤血管药物具有不同的临床疗效。采用阿帕替尼≥2线治疗非鳞非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究显示有效率为12.2%，而早期对贝伐珠单抗、恩度的单药研究结果提示单药贝伐珠单抗或恩度则难以获得疗效。因此尽管不同的抗肿瘤血管药物属于同一个类别，但并不能互相类推，而是具有各自的基础和临床特点。

E4599以及Byond研究已经证实贝伐珠单抗与化疗联合比单纯化疗可以显著提高晚期NSCLC患者的有效率、PFS以及中位生存，化疗联合贝伐珠单抗已经成为驱动基因野生型NSCLC标准的一线临床治疗方案。

维持治疗是化疗治疗模式的另一重要进步，PARAMOUNT研究证实培美曲塞联合卡铂治疗4个周期后，对疗效≥稳定（stable disease，SD）的患者继续给以培美曲塞单药维持治疗显著改善PFS和OS；AVAPERL研究采用培美曲塞＋顺铂＋贝伐珠单抗一线治疗4周期后，对疗效≥SD的患者随机给以单药贝伐珠单抗或贝伐珠单抗＋培美曲塞维持治疗，结果显示联合用药比单药贝伐珠单抗维持在延长PFS和OS方面更显出优势性，自诱导开始的PFS分别为10.2个月和6.6个月（ P<0.000 1），中位OS分别为19.8个月和15.9个月（ P=0.32）。但一直缺乏一线化疗后对培美曲塞、贝伐珠单抗或两者联合维持治疗的随机研究。2019年ASCO会议上Ramalingam等报告了ECOGACRIN 5508研究的结果，对初治的晚期非鳞NSCLC患者给以卡铂＋紫杉醇＋贝伐珠单抗诱导治疗4个周期，≥SD的患者随机给以培美曲塞或贝伐珠单抗或联合应用作为晚期NSCLC的维持治疗。三组的PFS分别为5.1、4.2和7.5个月，联合用药显著优于任一单药维持（ P<0.001）；中位OS分别为15.9、14.4和16.4个月，3组之间无显著统计学差异，因此临床实践中应根据患者的个体状态选择合适的维持治疗药物／方案。

如何进一步提高EGFR敏感突变患者疗效一直是人们关注的课题之一，几项随机临床研究对EGFR敏感突变的患者采用一线EGFR-TKI＋贝伐珠单抗进行了研究。2015年在ECC会议上Stahel报告了BELIEF研究结果，对初治晚期EGFR敏感突变的NSCLC患者一线给以单厄罗替尼联合贝伐珠单抗，并预设原发性T790M突变或未突变两个亚组。全组有效率为76.1%，两个亚组的有效率分别为70.3%和79.2%；全组PFS为13.8个月，两个亚组则分别为16.0和10.5个月。2018年Furuya报告了Ⅲ期随机临床研究NEJ026的结果，对EGFR敏感突变患者随机给以单药厄罗替尼或厄罗替尼＋贝伐珠单抗，中位PFS分别为13.3和16.9个月。中位PFS的延长并意味着转化为中位OS的延长，2018年Yamamoto报告了JO25567研究的生存随访结果。研究同样随机给以单药厄罗替尼或厄罗替尼＋贝伐珠单抗，中位PFS分别为9.8和16.4个月，具有显著统计学差异（ P=0.000 5），但中位生存期则分别为47.4和47.0个月（ P=0.326 7）。几项研究均显示EGFRTKIs＋贝伐珠单抗可以显著提高有效率、延长中位PFS，有理由成为EGFR敏感突变NSCLC患者一线选择之一。

雷莫芦单抗（Ramucirumab）可以特异性结合VEGFR-2从而抑制肿瘤血管的生成。2019年ASCO会议上报告了厄罗替尼联合雷莫芦单抗对比厄罗替尼联合安慰剂治疗初治、EGFR敏感突变晚期NSCLC的一项多中心、双盲随机3期研究（RELAY研究）结果。尽管两组的有效率类似，分别为76%和75%，但有效持续时间联合雷莫芦单抗明显长于单药厄罗替尼组，分别为18.0和11.1个月；中位PFS分别为19.4和12.4个月，存在显著统计学差异（ P<0.000 1）。

有理由相信包括单靶点、多靶点在内的抗肿瘤血管药物与以驱动基因为靶点的TKIs联合仍将是今后研究的重要方向之一，为驱动基因阳性的晚期NSCLC患者提供更多的治疗选择。

抗肿瘤血管药物与免疫检查点抑制剂的联合是目前的研究热点之一。越来越多的资料显示肿瘤血管生成和免疫系统功能之间存在复杂的关系，VEGF不仅能够促进肿瘤血管的生成，而且也是免疫微环境的一个重要调节因子，能够使肿瘤细胞更加容易获得免疫逃逸。VEGF能够抑制淋巴细胞与活化的内皮细胞之间的黏附而影响淋巴细胞通过血管内皮浸润到肿瘤组织，也可以通过诱导、促进抑制性免疫细胞如调节性T细胞（T-regulatory cells，Tregs）、髓源性抑制细胞（myeloidderived suppressor cells，MDSCs）等多种机制影响免疫调节细胞的功能。而对于免疫治疗而言，肿瘤部位和系统性的免疫发应是十分关键的环节。已激活的T细胞在杀灭肿瘤细胞之前，需先渗透进入肿瘤实体组织，接触肿瘤细胞上的靶点。

抗血管生成治疗的主要机制之一是肿瘤血管正常化，改善肿瘤微环境，从而改善肿瘤的免疫微环境，使免疫抑制转变成免疫增强，增进免疫治疗的效果。因此，抗肿瘤血管药物与免疫治疗的联合应用对肿瘤细胞的杀伤具有一定的协同作用。

目前针对多个恶性肿瘤采用免疫检查点抑制剂与各种的抗肿瘤血管药物联合治疗的研究正在开展中。Socinski在2018年ASCO会议报告了IMpower 150研究生存结果。IMpower 150研究是一项多中心、开放、随机对照、Ⅲ期临床研究，旨在评估阿特珠单抗（Atezolizumab）联合化疗加或不加贝伐珠单抗对比贝伐珠单抗联合化疗对于未经化疗治疗的非鳞NSCLC患者的疗效和安全性。该研究分为3组，A组治疗方案为阿特珠单抗+紫杉醇+卡铂，B组治疗方案为阿特珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂，C组治疗方案为贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂。B组和C组患者的中位PFS分别为8.3和6.8个月（ P< 0.000 1），中位OS分别为19.2和14.7个月（ P=0.016 4），2年生存率分别为43%和34%。尤其令人关注的是对有肝转移的患者中位OS分别为13.2和9.1个月，HR为0.54（95%CI 0.33～0.88），提示对存在独特免疫耐受机制的肝脏转移抗肿瘤血管药物与免疫治疗的联合值得进一步的关注。

目前包括贝伐珠单抗、卡博替尼、阿帕替尼、安罗替尼、瑞戈非尼、舒尼替尼、索拉非尼等在内的许多抗肿瘤血管药物与多种免疫治疗药物联合的注册临床研究正在进行中，相信随着更多抗肿瘤血管药物与免疫检查点抑制剂联合应用的研究逐渐完成、研究结果的不断公布，人们对这两种治疗方式联合的认识也会越来越深刻、越来越优化。

随着肿瘤血管生成研究的不断深入，更多的抗肿瘤血管新药得以开发应用。以VEGFR为靶点的药物如安罗替尼、阿帕替尼等与研究数据比较充分的贝伐珠单抗相比，在临床效果方面显示出一些新的特点。

早期研究结果显示单药应用贝伐珠单抗或恩度治疗晚期NSCLC难以获得疗效，因此需要与其他治疗方式联合应用，但VEGFR-TKIs则显示出单药临床有效的特点。阿帕替尼通过高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导从而抑制肿瘤组织新血管生成。基础研究还发现阿帕替尼还可竞争性结合ABC转运蛋白的ATP结合位点，抑制外排作用，维持细胞内化疗药物浓度。2012年ASCO会议上报告了阿帕替尼片治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心Ⅱ期临床研究结果。对接受过EGFR-TKI、化疗二线或二线以上治疗失败的晚期NSCLC有效率达到12.2%，PFS为4.7个月；安慰剂对照组则分别为0和1.9个月。安罗替尼是一种多靶点药物，作用靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR、FGFR等。2015年在世界肺癌大会上报告了安罗替尼治疗晚期NSCLC的疗效和安全性的Ⅲ期临床试验（ALTER0303研究）结果。对至少接受过两种系统性化疗方案治疗的三线及以上或无法耐受治疗的晚期NSCLC患者，有效率9.18%，PFS达到5.37个月，OS为9.63个月，而安慰剂对照组则分别仅为0.7%、1.4个月和6.3个月。目前安罗替尼、阿帕替尼的随机Ⅲ期临床研究正在进行中。不同作用靶点的抗肿瘤血管药物单药临床研究结果提示，VEGFR-TKIs无论单药还是与其他治疗方式联合都具有良好的前景。

由于可能导致咯血的风险，贝伐珠单抗主要联合化疗应用于肺非鳞癌患者。安罗替尼的ALTER0303研究中包括了鳞癌患者18.03%、其他类型4.42%。亚组分析显示，安罗替尼对鳞癌的有效率、PFS和OS分别为8.51%、5.63、10.7个月，对腺癌分别为9.65%、5.53和9.63个月；咯血的发生率分别为1.32%和10.60%。研究结果尽管显示尽管无论是鳞癌患者还是腺癌患者均能从安罗替尼治疗中获益，但鳞癌患者治疗后咯血的发生显著高于腺癌，因此在实际临床工作对鳞癌患者的选择仍然需要慎重。

EGFR、ALK等驱动基因的检测是EGFR-TKIs、ALK-TKIs强力的疗效预测因子。大量研究一致性地证实，对EGFR、ALK基因敏感突变的患者，相应的TKIs疗效60%～90%。与之相反对抗肿瘤血管药物迄今为止尚未发现高效、简单、确切的疗效预测因子。对抗肿瘤血管药物疗效预测循环标志物的研究已经进行了10余年，主要包括了VEGF及其受体、SDF-1、E-selectin、FGF-2、FGF-2、IL-8、IL-6等。总体结果显示，这些标志物基线水平的高低本身与疗效有一定的关系，但在预测抗肿瘤血管药物疗效价值方面意义不大。2011年Tony Mok报告一项采用贝伐珠单抗联合化疗一线治疗300例晚期或复发非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）Ⅱ期随机研究结果。探索性研究发现基线低血浆VEGFA水平与总体患者PFS的延长显著相关，分别为7.4和6.1个月（HR=1.57， P=0.002）；但主要研究终点显示VEGF-A表达水平低或高的疗效相当，分别为44%和45%，即使在多重检验调整后，候选生物标志物的基线血浆水平与总有效率均无相关性。即使在采用抗肿瘤血管药物治疗过程中进行动态监测，也未能发现循环标志物的变化的预测意义。2014年Sü mbül等采用化疗联合贝伐珠单抗治疗晚期结肠癌，与治疗前基线水平相比，血浆VEGF在化疗第6周期后的水平显著下降，分别为197.7pg/ml和87.5pg/ml（ P=0.009），但这种下降状况与疗效之间并无显著相关关系。对于以VEGFR为靶点的抗肿瘤血管药物疗效预测指标的也尚无明显进展。

贝伐珠单抗是目前临床研究最为充分的抗肿瘤血管药物：①与化疗联合能够显著提高晚期非鳞癌的有效率、延长PFS和OS；②无论单药维持还是与化疗联合维持均可显著延长中位PFS；③与EGFR-TKIs联合可明显延长PFS；④与免疫检查点抑制剂联合能够延长PFS和OS；⑤术后辅助治疗并不能延迟肿瘤复发风险和提高总生存。以VEGFR为靶点的小分子药物如安罗替尼、阿帕替尼是否能够得出同样的结论或有新的发现需要更多的临床研究证实。

抗肿瘤血管药物导致肿瘤空洞的形成是影响此类药物疗效判定的一个需要关注的问题。2009年Crabb对NSCLC抗肿瘤血管导致肿瘤空洞形成与客观疗效的关系进行了分析。通过对VEGFR抑制剂cediranib Ⅰ期临床研究进行影像学回顾性分析发现，cediranib联合化疗的肿瘤病灶中任何程度空洞的发生率为33.3%（11/23），空洞直径超过病灶10%的显著空洞发生率为24.2%（8/23），而单纯化疗的18例中无1例发生空洞。在肿瘤进展时，整体肿瘤直径可能并不发生变化，而空洞则可能逐渐恢复为实质性。因此空洞的发生率以及对疗效的评估影响并非少见，通过将空洞的直径与其病灶总体直径进行合理的加减进行总体分析，则有可能对临床疗效发生时间、持续时间产生一定的影响。在更多的具有不同作用机制的多种抗肿瘤血管药物不断应用于临床的情况下，对肿瘤空洞形成发生率以及对预后影响的进行密切观察分析、肿瘤空洞与抗肿瘤血管药物疗效之间的关系值得关注。

目前对晚期肺癌的内科治疗热点主要体现在两个方面：一是药物对肿瘤细胞直接产生作用，例如以表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、ALK和ROS1为靶点药物，其靶点位于肿瘤细胞本身，通过药物与相关靶点的结合而直接阻断相应的信号传导通路，导致肿瘤细胞的失活或凋亡，对肿瘤细胞的整体治疗过程相对清楚而精准；二是药物通过改变肿瘤微环境对肿瘤细胞间接产生作用，如抗肿瘤血管药物、免疫检查点抑制剂并不对肿瘤细胞产生直接的杀伤作用，而是通过其他间接的过程完成其抗肿瘤的效果，尽管此类药物的靶点相对精准，但就对肿瘤细胞的整体治疗过程则是相对模糊。

无论与其他治疗方式联合还是单独应用，抗肿瘤血管生成药物已经成为NSCLC一个重要的治疗手段，对该领域的研究日益深入，不同作用靶点的药物不断进入临床。对不同作用机制的抗肿瘤血管药物进行更加深入的研究包括与其他治疗方式的合理、科学的优化组合、建立良好的疗效预测标准或体系，仍然是今后的重要热点之一。需要从晚期NSCLC整体化治疗角度进行充分考虑，真正做到充分发挥个体化精准治疗优势，将晚期NSCLC的整体治疗水平提高新的状态。