第三章　门静脉系统血栓治疗

第一节　门静脉系统血栓内科治疗

门静脉血栓形成多数继发于脾切除断流术后，其临床表现复杂且多变，严重程度不一，主要取决于血栓形成的病程［1，2］。PVT诊断一旦明确，除无症状的不完全栓塞外均应积极治疗，治疗包括内科全身抗凝治疗、出血药物治疗、内镜治疗、外科手术切除及介入溶栓取栓治疗等。具体使用何种方法治疗需要根据患者的血栓形成时间、临床症状、是否有溶栓禁忌证等进行综合评定。门静脉血栓形成的治疗，首先是消除病因，然后根据疾病的缓急采取相应措施。门静脉血栓的治疗目的是：①逆转和阻断门脉系统血栓的进一步发展；②治疗PVT的并发症，特别是肠胃静脉曲张或胆道并发症。一般门静脉系统血栓的病因、分型、病程、范围和阻塞程度决定着门静脉血栓的诊治策略。抗凝、祛聚、溶栓治疗目前已经被认为是治疗门静脉血栓的基本内科方法［3，4］。一旦诊断确立，应早期抗凝、溶栓治疗。

一、急性非肝硬化门静脉系统血栓的内科治疗

目的为建立完全通畅门静脉，逆转或防止门静脉系统内的血栓形成。减少血栓延伸进入肠系膜静脉和防止肠系膜缺血和梗死等并发症。若能做到早期诊断和有效治疗，急性PVT结局良好，少数患者由于小肠缺血和收缩可发生肠腔狭窄、肠梗死，死亡率主要与并发症和基础病变有关。

（一）抗凝治疗

PVT一旦发生，如果不尽快解除梗阻，可能会发生肠穿孔、腹膜炎、休克、多器官功能衰竭甚至死亡。但肠坏死的发生率一般不超过5%［5］，因此急性PVT以抗凝治疗为基础，对于急性血栓，抗凝治疗可完全或大部分再通80%以上的阻塞门静脉，是有效的治疗方法［6］，尽管PVT和深静脉血栓形成有诸多相似之处，但目前对于急性PVT的抗凝治疗尚缺乏随机对照试验研究［7］。

1.适应证

抗凝和溶栓适用于无肝硬化、无腹水、无食管或胃静脉曲张、高凝状态、有症状的急性PVT患者。肝内PVT以及CT发现的小且无症状的PVT，是否需要使用肝素治疗尚无定论。肠系膜静脉血栓的严重性高于肝内PVT，需立即抗凝治疗。

2.治疗时机

急性PVT自发性再通的可能性很低［5］，一旦诊断急性PVT就应尽早开始抗凝治疗。若在第1周开始抗凝治疗，门静脉再管化率为69%，但第2周才开始则降至25%［8］。早期抗凝治疗还可预防肠梗死、逆转门静脉海绵样变引起的门静脉高压性胆病。

3.常用方法

使用普通肝素或优选的低分子量肝素，如依诺肝素或达肝素钠，随后过渡到口服华法林，是最常见的抗凝方法。随机试验中抗凝药华法林的剂量强度的问题没有得到解决，虽然通过对静脉血栓栓塞的数据推测，以INR 2.0～3.0目标是合理的。一般可先静脉或皮下注射低分子肝素（LMWH）5.0U/12h，达到快速抗凝，维持2～3周，出院后转为口服华法林5mg/d，根据凝血参数将抗凝药物的剂量调整为INR 2.0～3.0，也可用尿激酶溶栓，根据体重给予15万～25万U静脉滴注，2次/天；肝素抗凝100mg，皮下注射，1次/天；肠溶阿司匹林祛聚治疗，100mg，口服，1次/天。药物治疗连用5～7天，每日监测PT、PT-INR，PT维持在25～30秒，或PT-INR维持在2～3。也有报道使用大剂量的复方丹参改善微循环和低分子肝素抗凝功效，并降低引起肝素诱导的血小板减少症，结合低分子右旋糖酐祛聚功效，静脉治疗20天后，改为继续口服双嘧达莫、阿司匹林和（或）华法林抗凝、祛聚药物，坚持至疗程后3～6个月，治疗期间给予足够量的抗生素预防继发感染。抗凝治疗的最佳疗程存在争议，对于没有血栓形成危险因素的患者，抗凝治疗至少持续6个月［9］，对于有危险因素的患者，则应终身抗凝［3，10］，急性PVT，没有陈旧性血栓，抗凝治疗一般为3～6个月，抗凝6个月后门静脉再通可以通过多普勒超声检查进行确认。结合回顾性研究的数据表明，抗凝治疗6个月后的血管再通率达50%，相关并发症发生率较低；相反，若出现肠系膜栓塞、肠缺血，抗凝治疗血管再通率仅为10%［3，11］。目前，业内主张早期利用低分子肝素，如依诺肝素、达肝素抗凝治疗，症状缓解后再给予口服华法林维持。如发生肠梗死，在实施手术前给予抗凝治疗有益于生存期。在急性门静脉血栓形成的105例的单一前瞻性研究中，随访1年发现，44%的患者达到门静脉血流通畅，死亡率为2%。对于患者进行抗凝治疗6个月后，部分或者不完全的血管再通，但目前尚不清楚延长抗凝治疗是否会带来额外的受益。

适当的抗生素治疗可有效对抗革兰阴性菌和厌氧菌，应迅速用于病因为感染的PVT。尽管有报道血栓形成期单纯抗生素治疗可以完全缓解，但是一般推荐同时维持抗凝治疗。发生肠系膜缺血和肠梗死是致命的，必须急诊行剖腹探查术与肠切除，手术切除肠梗死成功后，也应当适量给予抗凝治疗［12］。

（二）溶栓治疗

溶栓是急性门静脉血栓治疗的另一选择，同时还可避免经外周静脉使用抗凝剂的一些不良反应［13］。对于无溶栓禁忌证患者，可经全身途径或直接针对血栓部位的溶栓疗法，血栓形成3天之内（特别是24小时之内）的新鲜血栓是最好的适应证。如合并颅内出血、后腹膜血肿、合并出血倾向的内科疾病等患者需综合考虑后再行处理。处理越早，疗效越好。抗凝期间若证实门静脉仍不通畅、有广泛的血栓和腹水，表明抗凝治疗效果不佳，此时采用更激进的溶栓治疗。溶栓治疗后每4小时检查一次血常规和凝血参数。若患者近期施行过有创治疗，如腹腔穿刺放腹水，则不可实施溶栓治疗。溶栓药物可联合应用组织纤维蛋白溶解酶原的激活剂，如尿激酶和链激酶等［14］。

目前介入置管灌注溶栓药物溶栓的经验已应用于脾切除术后及肝硬化合并PVT的患者［15］。经肠系膜上动脉插管注入溶栓药物，疗效并不好，危险性却较大。大多数治疗中心选择更保守的治疗措施，侵入性溶栓治疗仅适用于病情严重和对全身溶栓治疗无效者［16］。经颈静脉（TIPS）途径插管至门静脉血栓处，行局部直接溶栓治疗，可维持高速血流，尤其适用于合并布-加综合征的PVT患者［17］，操作相对复杂，费用高，但成功率较高［18］。经皮穿肝途径插管至门静脉血栓处行局部直接溶栓治疗，又称逆行TIPS，操作相对简单、费用低，但大量腹水及凝血功能障碍者禁忌［19］，且该方法并发症较多。若肝内门静脉分支完全栓塞，但脾静脉通畅，可经皮穿脾途径插管至门静脉血栓处行局部直接溶栓治疗［20］，关于介入溶栓的详细内容可参见本书相关章节。

二、慢性非肝硬化门静脉系统血栓的内科治疗

非肝硬化患者慢性门脉血栓诊治的目标包括：预防和治疗食管胃底静脉曲张破裂出血，在门脉和肠系膜静脉预防复发性血栓形成，并针对内脏静脉系统血栓形成的患者分析抗凝治疗风险和益处。

（一）抗凝治疗

慢性PVT抗凝治疗目前尚有争议，主要是并发食管胃底静脉曲张出血、血小板计数低、凝血功能障碍。但对于存在潜在高凝状态的非肝硬化门静脉血栓患者，有说服力的数据资料已经表明抗凝治疗正日益成为主流的治疗方案。诊治非肝硬化慢性门脉血栓时，临床医生常常面临两难的困境，一方面要使患者尽可能增加应用抗凝剂时间，以减少血栓扩展，防止门静脉高压；另一方面抗凝或将加剧食管胃底静脉曲张破裂出血继而增加发病率和死亡率。在临床上不存在显著门静脉高压，即无腹水的证据和内窥镜检查没有静脉曲张存在，这是抗凝适应证。目前还没有对照试验来指导治疗，但一些回顾性分析已经表明，抗凝治疗是安全的，可以减少血栓复发的风险并且提高了生存率［21，22］。对于无肝硬化门静脉高压同时又存在高凝状态的患者一般可行抗凝治疗。研究发现，全身血栓形成倾向患者进一步发展其他血栓性事件的风险增加，对此类患者仍建议抗凝治疗［23］。此外，抗凝治疗后新的血栓发病率下降，而在这些患者中静脉曲张破裂出血的风险和严重程度并没有改变。目前的专家共识认为，在无禁忌证的情况下，应该对长期存在难以纠正的血栓形成倾向的慢性PVT患者（非肝硬化患者）进行长期抗凝治疗；对于合并存在食管胃底静脉曲张的患者，应当在采取预防静脉曲张破裂出血措施之后才开始抗凝治疗［24］，依据个人具体情况制订个人抗凝方案。在应用抗凝剂之前应采取适当的预防食管曲张静脉破裂出血的措施，如β-受体阻滞剂和内镜治疗。

（二）曲张静脉出血等并发症的治疗

非肝硬化慢性PVT患者中约30%伴有食管及胃底静脉曲张［25］，很多患者以胃肠道出血为首发症状。所以对于慢性PVT处理的主要目标是门静脉高压并发症的预防和治疗，目前还没有通过预防慢性门静脉血栓形成来影响食管静脉曲张发展的相关资料。目前推荐曲张静脉超过5mm的应采取预防措施预防出血［26］。对于中等以上门静脉曲张的患者，非选择性β-受体阻滞剂和内镜治疗可以明显减少首次突发出血和再出血的发生率。在没有禁忌证时，因慢性门静脉血栓形成食管静脉曲张患者的治疗，应该给予普萘洛尔或纳多洛尔等，或进行内镜下曲张静脉套扎术。非选择性β-受体阻滞剂和内镜结扎治疗能够显著减少第一次出血的风险。目前尚未确定PVT患者的治疗应首选哪种方案，但β-受体阻滞剂治疗可能有更好的成本效益，而内镜治疗可以预防应用于那些不耐受或β-受体阻滞剂禁忌证的患者［5］。随机对照研究证实，采用非选择β-受体阻滞剂（普萘洛尔、纳多洛尔）或硝酸甘油类药物以及内镜静脉曲张套扎术（VBL），可降低门静脉海绵样变引起的曲张静脉破裂首次出血及预防再出血。尽管大多数的专家认为在多数病例中应尝试应用β-受体阻滞剂，但是β-受体阻滞剂和（或）硝酸酯类在临床试验中还没有被充分评估［3，27］。在急性静脉曲张出血的急诊处理上，有证据显示β-受体阻滞剂更好些，但一般大多使用血管活性剂加长效硝酸酯类。在任何病例中，当给予这种联合用药时，患者的静脉曲张都得到改善［28，29］。尚无证据表明，β-受体阻滞剂和血管收缩剂会减少内脏血流，促进血栓形成并引起肠梗死，但血管加压素有此并发症的报道［30］，因其在理论上可促进肠系膜上静脉和PVT形成，应慎用缩血管药物，尤其在有促血栓形成的疾病情况下，因此推荐内镜治疗为第一线治疗。

经内镜静脉曲张硬化剂注射和套扎术对PVT儿童和成人都是安全有效的，5年存活率可达95%以上，套扎术加硬化剂的疗效优于单独硬化剂注射。硬化剂治疗后能促进自发性分流的开放，可以增加40%的门脉压力，又可预防出血及静脉曲张的形成。胃底孤立性静脉曲张须内镜注射组织黏合剂［31］。最近报道的一项对成年人组27例病例进行的回顾性研究表明，慢性门静脉血栓继发食管静脉曲张的内镜下套扎术是安全和有效的。第1年再出血的风险是23%，5年再出血风险为37%［20］。在更多的证据出现之前，慢性门静脉血栓形成门静脉高压并继发食管静脉曲张破裂出血的治疗应遵循合并肝硬化时相同的原则。门脉性胆道病的治疗指征仅是针对那些有症状的患者，对胆道梗阻和胆石形成的患者采用内镜治疗是有效的，并可视具体情况放置胆道支架。

三、肝硬化合并门静脉系统血栓的内科治疗

一般认为肝硬化并发PVT在以下情况下主张使用抗凝治疗：①等待行肝移植的患者，预防血栓形成并防止肝功能恶化；②血栓扩展至肠系膜上静脉并引起肠缺血、肠梗死；③存在促血栓形成的基础疾病［3］。有观点认为，无论是否需要外科治疗，都应立即用肝素抗凝及应用广谱抗生素，因为这样可减少再发血栓的危险并最终改善生存率［10，32，33］。Amitrano等强调对于所有的有肠缺血或肠梗死的肝硬化患者，都应考虑抗凝治疗。但是对于等待肝移植的患者，为防止静脉曲张出血，抗凝药物的使用指征并不很明确。一些研究显示对于接受抗凝治疗的患者，其出血的发生率并没有增加。另外一些证据也提示抗凝治疗能有效导致门静脉再通而并不增加出血的危险性。因而，有一些肝硬化合并PVT的患者，尤其是那些门静脉高压不太重的患者能够从抗凝治疗中获益，尤其是早期治疗［34］。现在还没有证据支持对于无症状肝硬化的PVT患者实施长期抗凝治疗，因为出血的危险是客观存在的，而且对于肝硬化患者去除PVT的益处是非常不确定的。相反，对于肝外门脉区危及生命的血栓（肠系膜上静脉和脾静脉）抗凝是仅有的可能的治疗办法，且应立即给予抗凝治疗。对于肝硬化消化道出血或胃底静脉曲张，即使合并PVT，内镜加药物治疗被证实为一线的方法。De Santis等［35］研究证实对肝硬化性PVT患者进行全身溶栓治疗是安全有效的，且可以降低食管胃底静脉曲张的压力。在肝硬化门静脉高压症患者，β-受体阻滞剂和内镜套扎治疗可以减少再出血率，据报道内镜治疗1年内再出血率为31%［36］，而非肝硬化非肿瘤性患者再出血率为 23%［20］。

PVT的病因多样，临床表现多变，早期诊断和及时治疗是影响其预后的关键。现在依据实验室和现代影像学检查作出PVT的诊断已不成问题。急性和慢性PVT治疗的方法略有不同，急性PVT的治疗以抗凝为基础，可同时采用手术及介入等局部治疗，而慢性PVT主要目标是门静脉高压的并发症的预防和治疗。迄今为止，还没有形成一个被广泛接受的指南来指导PVT的治疗，特别是针对肝硬化门静脉高压症PVT患者的抗凝及溶栓治疗，因此需要进一步的前瞻性对照研究来为临床PVT的治疗提供循证医学证据。

内科治疗手段是门静脉血栓治疗的主要手段之一，其中抗凝治疗在内科治疗中最为重要且常用，其可以使新近PVT形成病例再通，当给予抗凝治疗时，PVT患者可以短期应用链激酶和肝素，而华法林和噻氯匹定可以用于长期的抗凝治疗。一般在血小板减少的患者（低于30×109/L）应避免抗凝治疗，但是一些血小板减少的患者由于频繁的血栓事件仍需要抗凝治疗［37］。但PVT属于深静脉血栓，仅通过全身静脉给药，疗效较差，而且需要时间较长，一旦需中转手术治疗，常带来严重出血等并发症。近来也有报道认为单一的全身性溶栓疗效差，溶栓的起止时间和药物剂量需要具体化。且肝硬化患者存在较多的禁忌证和严重的并发症。在没有抗凝禁忌的情况下，通常内科药物治疗着重于预防血栓形成、阻止栓子的继续发展并尽可能地使门静脉再通，近年来很多学者对系统性用药均有经验性阐述，但是在达成门静脉血栓的具体临床用药共识方面仍存在争议。我们临床工作中需要结合患者具体情况制订合理方案，谨慎用药。

门静脉系统血栓的治疗，应根据血栓发生的轻重缓急及临床症状，采取不同的治疗手段。通过学习别人成形的经验，结合我们自己亲自诊治的大量临床病例的经验，对不适合全身抗凝治疗或对内科治疗不敏感或出现血栓溶解不完全而遗留临床症状，如肝功受损胃肠道淤血的患者，不适合单纯内科治疗。我们主张一般对于有明显临床症状，但无明确腹膜炎、肠坏死体征，存在出血倾向不适合全身溶栓或全身溶栓效果不佳者适合行介入治疗。

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