五

二十八、阿姆斯特丹型侏儒综合征 types degenerations Amsterdamensis syndrome

【同义名】

Amsterdam综合征、Amsterdam型侏儒征、Lange综合征、de Lange综合征（MIM：122240）、Cornelia de Lange I型综合征、Brachmann-de Lange综合征、浓眉-小头-短肢综合征、PELARR综合征。

【溯源与发展】

1961年首次由Brachmann报道，1933年由荷兰女医师Cornelia de Lange 详细描述而得名。此后Swanson根据本征属多系统缺陷疾病，取英文字头：进展（progress）、内分泌（endocrime）、淋巴网状（lympho reticulo）、动静脉（arterial venous）、肾病（renal）、生殖器（reproduction），连成PELARR而得PELARR综合征之称。我国于1998年石如娴等首先报道，迄今报道例数不多。

【遗传学特点】

大多数病例呈散发性，但由于在少数家族中可见有多个成员受累，系谱分析，其遗传方式属AD。存在遗传异质性，致病基因定位于3p26.3。亦有人认为NIPPED-B基因是一种促进增强子与启动子之间相互作用的辅助因子，它定位于5p13。

【发病机制】

本病病因未明，曾有单基因突变、染色体异常和妊娠早期接触致畸物质等多种学说，现在认为是致病基因所致。病理解剖可发现脑发育异常、大脑及小脑脑回变形，以及骨骼、心血管和胃肠道的发育异常。

【临床表现】

半数以上患儿有妊娠期发育障碍、出生时低体重。约4/5的患儿出生后生长发育迟缓、身材矮小呈侏儒状，伴中重度智力障碍；喂养困难，活动力低下，只可发音而不能完整说话。约12%有反复抽搐发作。几乎100%的患儿有特殊面容，包括短头或小头畸形；青光眼、白内障、斜视、近视、长眼裂和并眉等异常；鼻梁凹陷、鼻孔外翻、长人中、薄上唇、下唇弯曲、高腭弓、腭裂、悬雍垂分叉、小牙、齿间距宽等口鼻畸形及小颌、耳低位畸形、短颈、低发际、面额及颈背部多毛等。半数以上病例有多种骨骼畸形，包括四肢缩短、手足短小、手指弯斜、手扁平呈铁铲样、近端拇指、第二和第三趾并趾、桡骨错位、尺骨及指（趾）缺失、肘活动受限、腕骨融合，甚至可呈海豹样畸肢。少数患者有脊柱侧弯、后弯或半脊椎等畸形。此外，隐睾、尿道下裂、脐疝、小阴茎、肠梗阻等亦有报道。

心血管损害：发生率约20%，主要有室间隔缺损、法洛四联症、动脉导管未闭等心血管畸形，且为患者早期死亡的主要原因（图1-1-28）。

【诊断】

主要依据患儿的特殊面容、身体和智力发育障碍以及骨骼畸形作出诊断。婴儿早期，某些面部特征和发育障碍常不明显，需作追踪方可明确诊断。染色体检查有时可发现非特异性的染色体异常，但伴或不伴染色体异常者的临床表型并无明显差异。

【治疗与预后】

目前尚无特殊治疗方法，仅可对症处理。预后不佳，多在儿童期死亡，仅少数可存活至成年，且存活至成年者多有严重的智力和躯体发育不良。

（张开滋　刘权章　邢福泰）

参考文献

1.张开滋，肖传实，刘权章，等.临床心血管遗传病学.北京：科学技术文献出版社，2011，154-155

2.傅松滨.人类先天性畸形图谱.第6版.北京：人民卫生出版社，2013，82-85

3.Sandhu M，Nagpal M，Gulia S，et al.Dental management of cornelia de lange syndrome：a rare case report.J Clin Diagn Res，2015，9（2）：12-14

二十九、早老综合征 progeria syndrome（OMIM：176670）

【同义名】

早老症（progeria）、小儿早老症、早老矮小症、早衰综合征、Hutchinson-Gilford综合征、过早老化综合征（premature senility syndrome）。

【溯源与发展】

1754年St.James Gazette首次报道1例2个月的威尔士“老人”去世时，看上去像位老人。1986年Hutchinson也报道1例类似患者，1897年Gilford尸解1例，并作详细描述而得名。其后De Buck对60个病例归纳并总结了本征的特征，其特点是为一出生时正常，其后逐渐生长停滞，呈侏儒并发生各种过早衰老表现的综合征。

【遗传学特点】

文献报道有先证者同胞患病的现象和亲代近亲婚姻史，故过去认为本病的遗传方式属AR。患者出生时父亲年龄高和单卵双生儿同时发病率高也支持这一观点。但经近年更多家系的分析提示本征遗传方式属AD，致病基因定位于1q21.2。为编码细胞结构支架蛋白质基因（LAMINA）。

2003年美国的科学家发现Lamin A的蛋白突变造成这种早衰症的。最近的研究表明Lamin A突变会使DNA受损修复系统丧失功能，从而导致早衰现象的出现。另有研究提示，端粒长度变短和端粒活性异常可能在本征早老的致病过程中起重要作用。细胞遗传学分析同卵双生的本征患者皮肤活检示70%的细胞存在染色体异常46，XY，invins（1；1）（q32；q44q23），提示与本征有关的基因可能位于插入染色体片段的断裂处。

【发病机制】

早老综合征的发病机制未明。患者的甲状腺、甲状旁腺、肾上腺和脑垂体的功能均正常，对生长激素的反应亦无异常。皮肤成纤维细胞的培养过程显示每一代细胞的寿命缩短，细胞内酶的热不稳定性部分增加。某些患者尿中透明质酸排泄量增加，有抗胰岛素现象。

【临床表现】

患儿出生时体重、身长正常，婴儿期生长亦大致正常，但可出现一些本征的特征如硬皮、面正中部青紫、鼻尖削等。一岁后生长停滞，出现特征性面容和各种过早衰老的表现，但动作和智能发育正常。

患者貌似小老人，头颅相对较大，但实际头围偏小。头皮静脉曲张、头发逐渐脱落，代之以高低不等的细毛。睫毛和眉毛也相继脱落，秃头，眼突显。鼻瘦削、鼻尖钩形，鼻唇区青紫、唇薄、凸耳、上颌发育不全、小颌、牙齿过度拥挤。皮下脂肪少，肌肉发育差，皮肤菲薄、干枯、皱缩、有散在棕色老年斑。下腹、大腿、臀部皮肤呈硬皮病样、皮下脂肪消失。指甲营养不良。末节指骨短、渐细，X线摄片呈透明状。身矮、体重低于身高应有值，但四肢与躯干比例正常，呈匀称性侏儒状态。髋外翻、膝微向内似骑马姿势，步态如老人。随年龄增加肌肉和皮下脂肪逐渐消失、关节显得突出，患者无性成熟表现，呈幼稚型（图1-1-29A、图1-1-29B）。

正常老年过程常见的白内障、老年聋、老视、角膜老年环、骨关节炎和老年性格均不见于本征。

心血管损害：5岁以后逐渐出现高血压，广泛而严重的全身动脉粥样硬化、心绞痛。7岁便可发生心肌梗死和脑血管意外。多于7～27岁（平均13.4岁）死亡。

【诊断及鉴别诊断】

依据临床表现的容貌特征、侏儒样外现、全身老化表现，以及幼儿少年期患有高血压、动脉硬化及冠心病，诊断即可成立。

需鉴别疾病如下：①Lawrence-Seip综合征（全身性脂肪不良综合征），患者虽有消瘦和早老表现，但肌肉发达，躯体发育较快，生殖器肥大等可资鉴别；②垂体性侏儒症，患者虽有体矮，躯体发育不全，但无早老和早老心血管受损表现；③其他早老症，如成人型早老综合征、肢端早老综合征、变形性早老综合征，依据发病年龄及各征特点即可鉴别；④某些畸形综合征，如Hallermann-Schreiff综合征、Seckel综合征和Cockayne综合征偶被误诊为早老症，应加鉴别。

【防治及预后】

本征无特效治疗方法，一般只能对症处理，物理疗法有助于防止挛缩。亦有人建议应用大量维生素E和短期内应用生长激素。本征迄今无产前诊断方法。应按孟德尔遗传规律进行遗传咨询。

早老综合征预后不良，常在20岁以前因并发症死亡，存活年龄的中位数为12岁。

附【病例】

13岁女孩，身材矮小，早老状（图1-1-29D）。

（张开滋　李广镰　刘权章　张望德）

参考文献

1.国婉华，沈世缨，李景学，等.早老症的临床及X线诊断（附七例报告）.天津医药，2000，28（9）：548-549

2.黄姗，梁雁，吴薇，等.伴硬皮病样改变的典型Hutchinson-Gilford早老综合征一例并文献复习.中华儿科杂志，2014，52（2）：112-116

3.阳芳，李乾，郑利雄，等.Hutchinson-Gilford早老综合征LMNA基因突变研究.中华皮肤科杂志，2014，47（7）：465-468

4.Hazan-Molina H，Dror AD.Treatment considerations in hutchinson-gilford progeria syndrome：a case report.J Clin Pediatr Dent，2015，39（2）：172-178

5.Chu Y，Xu ZG，Xu Z，et al.Hutchinson-Gilford progeria syndrome caused by an LMNA mutation：a case report.Pediatr Dermatol，2015，32（2）：271-275

三十、皮肤色素斑——神经纤维瘤综合征 skin pigmentation neurof bromatosis syndrome（MIM：162200，101000）

【同义名】

神经纤维瘤病、神经纤维瘤、Von Recklinghausen病。

【溯源与发展】

1849年首先由Smith报道，1882年Von Recklinghausen对其临床表现和病理作了全面论述，故又称Von Recklinghausen病。本病属斑痣性错构瘤或神经皮肤综合征范畴，为外胚层组织异常生长而导致的独特皮肤病变、神经系统畸形和肿瘤。是以皮肤牛奶咖啡斑和多发性神经纤维瘤为主要特征的一种最常见的遗传性疾病之一。

【遗传学特点】

经系谱分析，其遗传方式属AD。外显率有差异。存有广泛异质性。

NF1基因（OMIM：162200）：其致病基因定位于17q11.2。现已能对该基因进行分离和克隆，结果显示NF1基因是一个很大的基因，在17q11.2位置上占据约300kb，其转录起始于该基因的染色体末端，靠近着丝粒方向转录，但内含子数目尚不清楚。

该基因有多种突变，主要类型有：缺失突变、内含子插入突变，点突变和易位突变。根据NFl患者表现的多样性，推测其效应也是多效性，这可能会影响到细胞的增殖等与癌发生有关的代谢过程，因而NF1突变后会发生癌变。NF2基因（OMIM：607379）：其致病基因定位于22q11.2。5%患者为新的基因突变，突变率为每代10-4/基因座。

发病率为1/5000～1/2000，男性多于女性，为最常见的遗传病之一。

【发病机制】

致病基因导致神经生长因子（NGF）合成过程调节障碍，可能是本病发生原因。神经纤维瘤系来源于外周神经的Schwann细胞。

【临床表现】

症状可起自出生时，但多数于儿童和成年期逐渐发生。以皮肤色素斑和末梢神经瘤为主要特征。

1.皮肤色素斑

最具特征性的皮肤色素斑是牛奶咖啡斑，见于身体各部位，为形状不规则的、边缘光滑的色素增加区，随年龄增长而增多。一般有直径大于1.5cm的色素斑6个以上。其他皮肤病变包括雀斑，特征性在腋窝丛形雀斑，称Crowe征。

2.皮肤和皮下肿瘤

少儿期和少年期可出现有蒂软性皮肤神经纤维瘤和坚硬的皮下神经纤维瘤。丛形神经纤维瘤可从针头到桔子大小，甚至瓜样大。多侵犯面部和单个肢体。发生于脑神经或脊神经根的神经纤维瘤可产生各种相应症状，如耳鸣、视力减退、失明、角膜反射丧失、眩晕、共济失调和颅内压增高的症状。

3.神经系统症状

30%～46%患者可出现，主要是由肿瘤引起，另一部分是由胶质增生、血管畸形或骨骼畸形引起，可分为三类，但有的是混合出现。

（1）颅内肿瘤：

以一侧或两侧听神经瘤最为常见，其次累及三叉神经，视神经、吞咽神经、迷走神经、副神经及舌下神经。常可伴发脑膜瘤、神经胶质瘤，其中以星形细胞瘤最为常见，儿童发生视神经胶质瘤是一种特殊类型。极少数还患弥漫性胶质瘤病，则会出现相应病症。

（2）椎管内肿瘤：

可患椎管内神经纤维瘤，少数可伴发椎管内脊膜瘤和髓内肿瘤。

（3）周围神经肿瘤：

为本病的主要表现之一，可引起身体任何部位的周围神经。引起剧烈疼痛和神经纤维瘤快速增长，预示癌变。

4.其他表现

约10%的患者智力低下，少数发生惊厥。也可合并多种先天畸形，包括：胫骨弯曲、假性关节病、长骨囊肿、骨和软组织过度生长、脊柱侧弯和巨颅畸形。

神经纤维瘤现已确立为遗传性肿瘤综合征范畴，其相关的原发癌，Ⅰ型为神经纤维瘤。临床上以Ⅰ型多见，为上述临床表现；Ⅱ型为中枢型，以第Ⅷ对脑神经病、脑膜病、脊髓背根神经鞘病为特点，而无周围神经纤维瘤（图1-1-30A～图1-1-30C）。

心血管损害：发生率5%～10%。患者常合并嗜铬细胞瘤、高血压、肺动脉狭窄、主动脉缩窄、毛细血管扩张等。

【诊断】

主要根据临床表现的牛奶咖啡班和多发性神经纤维瘤两大主征。牛奶咖啡斑为具有诊断意义的体征，患者性成熟期前至少应有6个大于5mm、性成熟期后至少有6个大于15mm直径的牛奶咖啡斑才有诊断价值。1992年邱维勤等应用探针puc-10-41进行杂交经RFLP连锁分析，发现1例4岁女孩仅有一个浅棕色斑，但其基因图谱具有神经纤维瘤病的典型表现。故用上述对牛奶咖啡斑所定的指标以肯定或否定本征的诊断仍有再次商榷的必要。

肿瘤性质难定者可作肿瘤活检。CT或磁共振检查对颅内肿瘤有定位诊断价值。

家族中有同样患者对诊断有很大帮助。丛形神经纤维瘤和腋窝丛形雀斑也具有诊断意义。应注意牛奶咖啡斑也见于McCune-AIbright综合征和LEOPARD综合征。

本征存在广泛异质性、其基因诊断应慎重。

鉴别诊断：结节硬化症（MIM：191000），本病特点面部有红褐色小结节性丘疹，毛细血管扩张，脑内有多发性硬化结节，可资鉴别。

【防治】

仅有皮肤色素斑和皮下结节的患者，无需特殊治疗；多发性的神经纤维瘤可对症处理；如为颅内和椎管肿瘤，或肿瘤引起机械性损害或发生恶性变时可手术切除。患者的寿命一般不受影响。患者应被告知其子女有50%的机会患本病，应进行优生优育指导。

（张开滋　李广镰　刘权章）

参考文献

1.肖传实，张开滋，刘权章，等.临床心血管综合征学.北京：科学技术文献出版社，2006，110-111

2.王文献，张冬，刘卫金，等.神经皮肤综合征的影像学特征和诊断.第三军医大学学报，2008，30（14）：1381-1384

3.祝玉芬，梁志会，杜昱平，等.神经皮肤综合征的临床特征、CT及MRI诊断.中国CT和MRI杂志，2009，7（6）：36-39

4.张开滋，肖传实，邢福泰，等.临床心血管遗传病学.北京：科学技术文献出版社，2011，148-149

5.傅松滨.人类先天性畸形图谱.第6版.北京：人民卫生出版社，2013，574-576

三十一、家族性小头畸形综合征 familial microcephaly syndrome

【同义名】

家族性小头畸形（familial microcephaly）、遗传性小头畸形、遗传性小头畸形综合征。

【溯源与发展】

本病于17世纪Willis已有描述，但未引起重视。1857年Virchow提出报道，1867年Vogo再次结合自己的病例进行报道，并明确提出发病与遗传有关。其特征呈家族性发病出现时即有小头畸形伴智力发育障碍。

【遗传学特点】

早期经家系调查和系谱分析，其遗传方式属AR，目前属AD方式的报道日渐增多（1-1-31A），如Burton报道一家系三代3人（男1女2）患病。两种遗传方式虽表型相似，但智力障碍程度有差异，AR比AD严重。

【发病机制】

原发病因不明。一般认为是由于基因突变导致胎儿头颅在宫内发育停滞，或颅骨过早钙化，使脑发育受限。由于突变基因的多效性，而致先天性心血管畸形。

【临床表现】

小头畸形，头围多为30cm左右，成人不超过42cm。前额狭小，顶额坍斜，双眼距宽，鼻大，鼻梁凹陷，耳廓大而畸形者多，亦有小耳，低位畸形，下颌后缩，全身肌张力增高。智力障碍轻重不一，重者生活不能自理，常惊厥发作，多伴耳聋或面部表情单调，一般体形正常，亦有体矮者（1-1-31B）。

心血管损害：发生率低，有大动脉转位、房间隔缺损等。

【诊断】

依据出生时出现发育不良，呈小头畸形伴智力障碍，结合阳性家族史即可诊断。

值得提出的是，小头并非与智力低下相联系。属AD遗传方式的本征，应对幼年期智力低下做预测，有利于对轻症的早期诊断。

【鉴别诊断】

需与其他原因引起的小型头顶（小头症）鉴别。

【治疗】

无特殊治疗，应给予神经营养剂和智能训练。

（肖传实　张开滋　张年萍）

参考文献

1.刘权章，宋岩，张鸣弦，等.先天性家族性小头畸形.哈尔滨医科大学学报，1983，3：6-11

2.刘声隆，李忠孝，税青林.家族性小头畸形（附5例报告）.中国神经精神疾病杂志，1984，4：222-224

3.刘权章.遗传咨询.台北：合记图书出版社，1989，159

4.杨石林.小头畸形一家系调查.遗传与疾病，1990，4：247

5.肖传实，张开滋，刘权章，等.临床心血管综合征学.北京：科学技术文献出版社，2006，113

6.McDonell LM，Warman Chardon J，Schwartzentruber J，et al.The utility of exome sequencing for genetic diagnosis in a familial microcephaly epilepsy syndrome.BMC Neurol，2014，31：14-22

三十二、脑-肋骨-下颌骨综合征 cerebro-costo-mandibular syndrome

【同义名】

Smith-Theiler-Schachenmann综合征、肋骨缺损伴小颌畸形。

【溯源与发展】

1966年首次由Smith、Theiler和Schachenmann报道1例肋骨缺失伴有小下颌、气管软骨畸形病例，而后得名。1970年MeNicholl等描述一种具有智力减退、腭损害、小颌舌下垂病例。1980年Siluerman等描述22例患者，1981年Leroy等第一个提供了本征为显性遗传的证据，一个母亲与她的儿子、女儿（异父同母）均受累。国内1982年由卢南报道1例。至今国内外未见本征报道，故发病率不详。

【遗传学特点】

经系谱分析，其遗传方式属AD。

【发病机制】

本病机制不明，可能由致病基因所致多系统受损，亦可能与母亲妊娠期间致畸因素作用有关。通常在出生之后即有缺损存在的证据，宫内及生后生长迟缓是常见的。

【临床表现】

生后即有缺损存在，主要表现为智力低下，腭损害，硬腭中心呈空洞，软腭缺损，悬雍垂缺损可致新生儿呼吸困难，并具有小颌，舌下垂，严重者有肋骨脊椎异常（相互融合），肋间缺损发生在肋骨后部，可导致“连枷状胸”。其他可有软骨异常，骶尾骨缺损等。

心血管损害：发生率低，常见为房间隔缺损。

【诊断】

主要依据典型临床表现，智力低下、下颌骨及肋骨损害，即可诊断。

【治疗及预后】

对症治疗。大多数病例早期死亡。

附【病例】

4岁女孩，出生前后生长发育迟缓，出生体重低，智力低下。腭弓高尖，有中央孔。第4～10硬肋与软肋有裂隙。下颌小、后缩。胸廓小、耳大（图1-1-32）。

（田野　张开滋　刘权章　郭娜）

参考文献

1.肖传实，张开滋，刘权章，等.临床心血管综合征学.北京：科学技术文献出版社，2006，114

2.Kapoor S，Ghosh V，Dhua A，et al.Cystic hygroma and hirsutism in a child with Catel-Manzke syndrome.Clin Dysmorphol，2011，20（2）：117-120

3.Ehmke N，Caliebe A，Koenig R，et al.Homozygous and compound-heterozygous mutations in TGDS cause Catel-Manzke syndrome.Am J Hum Genet，2014，95（6）：763-770

三十三、主动脉瓣上狭窄综合征 supravalvular aortic stenosis syndrome，SAS（MIM：194050）

【同义名】

Williams综合征、Williams精灵面容综合征、小妖精脸综合征、小人面综合征、怪颜综合征、婴儿高血钙-主动脉瓣狭窄综合征、特发性高血钙综合征、Beuren综合征、Williams-Beuren综合征。

【溯源与发展】

1952年Lightwood认为本病是暂时性高血钙征，同年Fanconi报道2例小儿患慢性高血钙，有特异面容，解剖发现主动脉瓣膜上狭窄。1961年Williams报道4例有小妖精面容，智力低下，并经心导管检查确立为主动脉瓣上狭窄，认为是一种新的综合征。1975年Beuren和Jones等把此种病作为一种独立疾病详加描述，并命名为Williams综合征。我国于1977年唐典俊首先报道，此后报道渐多，1991年李广镰等报道一家系7例，并进行研究。

本征特点是小妖精面容、发育迟缓、智力缺陷、主动脉瓣上狭窄、婴儿期自发性高血钙为特点的一组临床综合征。

【遗传学特点】

家族性发病系谱分析，其遗传方式属AD。但多数为散发。致病基因定位于7q11.23。

【发病机制】

有人认为是一种邻接基因综合征，这个区域内含有17个基因，其中弹性蛋白基因（ELN，MIM：130160）突变引起主动脉瓣狭窄和其他血管狭窄。故本征患者尸检时常可发现各种心血管畸形和全身动脉先天性发育不良，如动脉内膜增厚、局部坏死，弹力纤维变性、中层纤维化和平滑肌增生等，故许多作者认为本征是胎儿期心血管发育障碍的结果。LIM-激酶1的杂合状态导致本征患者视觉对空间结构认知的损害。其他许多症状，可能是其他基因的杂合状态造成的。

【临床表现】

80%以上的患儿出生时体重低于正常，出生后生长发育迟缓、身高和体重均低于同龄儿童，且在出生后头4年最为明显。可同时伴有指甲发育不良、短指节、脚拇指外翻、第5指弯斜、牙釉发育不良、小颌、咬合不正，脊柱后侧弯等发育缺陷。一半以上病例头围小于正常，但仅不到1/5有小头畸形。90%以上的病例有智力发育障碍，语言表达、理解、记忆、计数和活动能力均低于正常人。重者生活不能完全自理，轻者完成中、小学学习亦有困难。半数病例有性格异常，如饶舌、多动或冷漠等。可同时伴肌力减退等轻、中度神经功能障碍。

患者可有面部发育不良的表现，前额宽而突出、并眉、宽眼距、小眼裂、蓝眼、星状巩膜、低鼻梁、鼻孔外翻、长人中、唇宽而厚、面圆、颊丰满、尖耳廓等，整个面容类似西方神话中精灵。部分病例有内眦赘皮、先天性斜视、高腭弓等（图1-1-33A、图1-1-33B）。

50%左右的病例出生时血钙高于正常。婴儿期常有高血钙所致的易激惹、躁动不安、喂养困难、呕吐、便秘、腹痛，甚至抽搐。X线检查可见骨化延迟、颅骨弯薄、上颌窦发育不良。血钙水平多在一年内渐降至正常，但亦有少数患儿血钙长期持续不降，并由此导致颅骨内耳、心血管瓣膜和肾的钙盐沉积和钙化。

心血管损害：发生率在80%以上。其中以主动脉瓣上狭窄为最常见，占64%～95%。其次为肺动脉主干或分支狭窄，占24%～50%。主动脉瓣上狭窄可分为三种解剖类型：①纤维嵴型：主动脉中层和内层肌纤维增厚，管腔呈滴漏样狭窄；②隔膜型：主动脉腔为纤维隔膜封闭，上有一偏心或中心开口；③发育不良型：升主动脉广泛管样狭窄。三型中以发育不良型为多见，少数患者可两种类型并存。由于主动脉瓣上狭窄，可致左心室肥厚、左心功能不全和冠状动脉供血不足，患者可因之而心力衰竭、心绞痛、昏厥，甚至猝死。此外，主动脉瓣、二尖瓣或肺动脉瓣狭窄，二叶式主动脉瓣，二尖瓣脱垂、室间隔缺损、动脉导管未闭、法洛四联症、肾或冠状动脉畸形，顽固性高血压等也屡有报道。

【影像学诊断】

1.超声心动图

通过二维超声心动图的胸骨旁、心尖长轴、胸骨上的多个切观能够可靠地作出主动脉瓣上狭窄的解剖学诊断。沙漏样畸形和弥散发育不全的主动脉瓣上狭窄患者，升主动脉的直径小于主动脉根部，纤维隔膜样的患者，升主动脉的外径正常，通常可见膜样的回波在主动脉窦的上方。多普勒的彩色血流图可表明血流显著梗阻的部位，并可显示冠状动脉口狭窄，这种表现在主动脉瓣上狭窄患者较常见。多普勒压力峰值梯度容易被过高估计，常不能很好代表主动脉瓣上狭窄患者应用导管测量的数据，作为介入前评估疾病严重程度和治疗指引的依据不可靠（图1-1-33C）。

2.MRI

如果不能进行心导管的检查，MRI可较好地显示主动脉弓部血管狭窄的情况，能较好地表示解剖学的情况。虽然，磁共振成像可为主动脉瓣上狭窄患者提供高分辨的成像，但婴幼儿行MRI检查需给予镇静，有发生猝死的风险。检查的过程应给予密切的监护，并由有经验的麻醉师执行。

3.CT

CT扫描血管造影术对主动脉瓣损害能提供高分辨的影像，不仅可以明确心脏病变，还可以作出各型诊断。

4.心导管

可用于评估疾病的严重程度，也可用于其他检查方法不能准确地评估外科手术前并存的异常情况时。应用带端孔导管逆行导管术连续记录压力曲线可能发现压力波形改变的部位在主动脉上方，可确定梗阻的部位。

左室造影和主动脉造影可显示瓣膜上狭窄的部位、长度和轻重程度，同时可查看主动脉瓣的形态及功能、主动脉根部畸形、主动脉窦扩大（图1-1-33D）。应同时进行右室或肺动脉造影以辨别周围肺动脉狭窄的情况及其分支是否也有病变。心脏导管术要有明确的适应证，并由有经验的麻醉师按常规麻醉进行，术中应给予密切的监护。

【诊断】

主要依据特殊面容、智力低下和躯体发育障碍、主动脉瓣上狭窄等心血管病损，以及婴儿期高血钙四大特征作出诊断。需具备上述四项特征中的几项方可作出诊断尚无定论。有人主张将本病分为完全型（具备四项特征）和不完全型（只其中一项或一项以上）两类。据国外对229例患者的统计，完全型只占35%。亦有人主张对散发病例诊断宜慎重，需具备精灵面容和其他三项中的至少两项方可作出诊断；家族性病例可适当放宽，如患者只有主动脉瓣上狭窄和特发性高血钙。由于高血钙仅有心脏杂音而无症状，故诊断多延迟而且不全面。早期诊断依据于对发育延迟、易激惹的儿童，应作心脏及血钙的详细检查，尤其是在有阳性家族史及家人有特征性面容时。

【治疗与预后】

可视心血管损害的类型和程度，采取介入治疗或手术治疗。

预后取决于主、肺动脉瓣狭窄的程度。轻者预后较好，可存活至成年。重症患者常死于心力衰竭或猝死。

高血钙及其并发症对远期预后虽影响不大，但偶可致婴儿期死亡。可对症处理，给予低钙饮食，和给予维生素D3以增加钙的肠吸收，降低血钙。

（李广镰　张开滋　刘权章）

参考文献

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三十四、家族性二尖瓣脱垂综合征 familial mitra valve prolapse syndrome，FMVPS

【同义名】

遗传性二尖瓣脱垂综合征、特发性二尖瓣脱垂综合征、黏液性二尖瓣脱垂、黏液性瓣膜损害、原发性二尖瓣脱垂。

【溯源与发展】

Reid于1961年用心音图记录到收缩中期喀喇音，认为系心室收缩后期腱索突然拉紧的拍击所致，并引起二尖瓣关闭不全及收缩期杂音。Barlow于1963年经心血管造影证实二尖瓣脱垂是本征二尖瓣关闭不全的原因。本征是指二尖瓣叶过长，在收缩期向左房脱垂，伴有或不伴有二尖瓣关闭不全的一组综合征。本征患病率为1%～5%。各年龄组均可发病，但多见于30～50岁，女性青年多于男性，中、老年患者则无明显性别差异。本征有明显的家族发病倾向。

近年来，随着超声心动图的广泛应用，诊断准确率提高，二尖瓣脱垂的检出日渐增多，目前已是较为常见的心脏瓣膜病之一，发生率为3%～5%，任何年龄均可发生，但在20～40岁女性中最高。

【概述】

二尖瓣脱垂（mitral valve prolapse，MVP）是指由二尖瓣结构的一个或多个部分，包括瓣叶、腱索、乳头肌和瓣环的多种病理改变所引起的一种常见而多变的临床综合征，其特征为二尖瓣瓣叶在左心室收缩期向左心房脱垂。二尖瓣脱垂的病因尚未完全阐明，一般分为原发性（遗传性）与继发性。前者AD，具有家族遗传倾向，常找不出病因。后者多继发于其他疾病如Marfan综合征、Ehlers-Danlos综合征等。患者有不典型心前区疼痛、胸闷，类似心绞痛，内科治疗无效时，可考虑二尖瓣手术。

【遗传学特点】

Strahan等提出在某些家族中，发现几个受累个体时可以认为二尖瓣脱垂有遗传性，通常遗传方式属AD。Disse等认为黏液性二尖瓣脱垂是常染色体显性遗传的心血管疾病，并将第一个致病基因定位于16p 11.2-12.1。另外，Kyndt等报道了一种早期的二尖瓣脱垂综合征，被称为“严重的黏液性瓣膜损害”，其遗传方式属X连锁遗传，并将该病基因定位到X染色体上，位点是：Xq28。

Disste等应用定位后选基因的方法，注意到了基因对房室瓣的结构或发育可能有明显的影响，Towhin等认为心血管疾病与基因突变有关，最近提出了一种“终极通道”假说，认为有相似表现型和遗传异质性的心血管疾病是由于既编码相似功能又编码参与“终极通道”联级蛋白质的基因异常而引起的。例如，所有编码肌原纤维节（心脏的收缩单位）蛋白质的基因都与肥大性心肌病有关。另外，由于心脏的离子通道中基因突变引起的不同遗传方式的室性心律失常，如Q-T间期延长综合征和Brugada综合征。

Towbin还提出了细胞骨架的蛋白质异常有可能发生扩张型心肌病的假说，他认为肌节和细胞骨架通过肌营养不良蛋白与肌动蛋白细胞骨架相连结，可能会出现中间表现型。发生在肌动蛋白中靠近肌营养不良位点，并引起扩张型心肌病的基因突变位点和识别，进一步支持这种假说。

当肌原纤维21基因发生突变时，引起Marfan综合征，这种病例常可见到二尖瓣脱垂和主动脉根撕裂。由于编码这种结缔组织的基冈发生了突变，临床表现的变异性增高，除了典型的Marfan综合征症状外，还可出现多向性症状，包括心脏的、血管的、骨或骨骼的和眼的畸形，也可使得单纯的骨骼畸形和单纯的心血管畸形表现型增加，如主动脉血管瘤。另一种与结缔组织异常有关的心血管疾病是家族性主动脉瓣狭窄综合征，这种病所表现出的精神迟缓，形态异常，主动脉瓣狭窄等症状与弹性蛋白基因突变有关。和基因突变有关的心血管疾病是Ehlers-Danlos综合征，由于它所表现出的主动脉和二尖瓣瓣膜异常与骨骼异常、成骨不全有关，并且和由于胶原蛋白基因突变而引起的骨骼的和血管的异常相联系，因此，可以考虑与主动脉和二尖瓣以及结缔组织异常有关的终极通道好像是编码结缔组织蛋白的基因。这似乎有理由提出单纯的常染色体显性黏液二尖瓣脱垂，可能是由于这些既编码这个家族成员的蛋白质，又编码这些结缔组织功能联级中相互作用产物的基因异常而引起的。

一些研究显示原发性二尖瓣脱垂，有自发性神经内分泌功能紊乱的倾向，表现为血液儿茶酚胺异常，肾上腺素功能亢进，肾素-醛固酮等调节异常，以及肾素一血管紧张素系统在二尖瓣脱垂的发病中起重要作用，有研究提示人类ACE因I/D多态性与心血管疾病密切相关，尤其ACE与二尖瓣脱垂相关的各种症状如胸痛，低血压等密切相关。人类ACE基因位于染色体17q23上，共有26个外显子和25个内含子，第16个内含子上的287Alu片段的有无为标志，将ACE基因分为3型：纯合子插入型（Ⅱ）、缺失型（DD）和杂合子型（ID）。国内外曾相继报道二尖瓣脱垂与血管紧张素Ⅱ型受体基因多态性、ACE基因I/D多态性，血管紧张素原基因M235T多态性等的关系，且报道的结果各不相同。

Theofilogiannakos EK等研究表明二尖瓣脱垂的女性患者β1受体Arg/Arg389的1165位点的C/C基因型更常见（P<0.025）。这种多态性可能与患者对肾上腺素刺激敏感性增高有关，故认为Beta肾上腺素受体基因多态性是可能的发病机制。

卢荔红等研究结果发现二尖瓣脱垂综合征者的血压（收缩压和舒张压）明显低于正常人，对照组中ACE基因I、D等位基因频率与Chou等所报道相一致，重度MVPS的ACE基因I等位基因频率明显高于正常人，说明二尖瓣脱垂综合征与人类ACE基因I/D多态性密切相关，此与Chou等所报道相一致，以往研究显示在原发性高血压及其有严重并发症中，其与人类ACE基因I/D多态性相关性表现为DD基因型及D等位基因频率明显增高，据此，亦可能解释二尖瓣脱垂综合征患者常可并发有低血压。但是在本研究发现只有重度二尖瓣脱垂综合征的ACE基因I等位基因频率明显高于正常人，存在ACE基因I等位基因的异常表达；而在轻度二尖瓣脱垂综合征中的ACE基因I等位基因频率与正常人相比有所增高，但无统计学意义，此与Chou等所报道有所差异，他们的研究结果提示二尖瓣脱垂综合征组（轻度和重度组）基因I等位基因频率明显高于正常人，而在重度和轻度二尖瓣脱垂综合征中ACE基因I等位基因频率同正常人。

群体发病率约1/1000，女性外显率（30.8%～41%）明显高于男性（19%～21.9%）。

【发病机制】

本征系因基因突变，导致先天性异常，家族性发病的经系谱分析遗传方式属AD。部分患者原因不明，称“特发性二尖瓣脱垂”。病理改变主要为二尖瓣黏液样变性，瓣叶过长、过大和过厚。

【临床表现】

1.症状

轻重不一，20%～25%无症状，约半数以上的患者有典型的心前区疼痛、胸闷，类似心绞痛。胸痛位于心前区，为钝痛、锐痛或刀割样痛，轻重不等，与劳累无关，与情绪改变有关，持续时间长短不一，硝酸甘油偶可使其缓解。胸痛可能是由脱垂的瓣叶突然拉紧，致使乳头肌及其下面的心肌张力增加而缺血。常有乏力，运动时心悸、气促、头昏和眩晕。头昏和眩晕时常不伴心律失常，但有极少数严重病例可因心律失常导致晕厥。神经、精神症状如忧虑、情绪不稳、性格改变、精神异常等均可发生，其原因不明，有些患者的症状出现于就诊之前，有些发生在确诊之后。后者可能与精神因素有关。

2.体征

（1）体型：

可完全正常，但一般体型瘦而高。上臂和指距/身长可大于正常，可能有高腭弓、胸廓畸形，如漏斗胸、扁平胸、直背（正常腰椎后突消失）和脊椎侧突等，对诊断有一定参考价值。

（2）心脏体征：

1）心前区触诊心尖搏动多正常，但搏动可呈双重性，尤以左侧卧位时明显，此乃正常的向外搏动与收缩中期喀喇音一致的收缩中期突然退缩所中断。

2）少数病例可无杂音，称“寂静型”二尖瓣脱垂。对本征具有确诊意义的是收缩期喀喇音，以收缩中期多见，常在第一心音后0.14秒或以上，为脱垂的腱索突然拉紧所致。有时收缩早、中或晚期同时出现，称“重叠型”喀喇音，可能是过长的瓣叶在不同部位、不同时期发生脱垂所致。有时仅有收缩期喀喇音，但常与收缩期杂音同时存在。偶有超声心动图发现二尖瓣脱垂，有全收缩期杂音，而没有喀喇音。收缩期杂音的特点：出现于收缩晚期，与喀喇音同时或紧接喀喇音后开始，常为递增型，偶呈递增-递减型，持续至S2，是二尖瓣脱垂致使瓣叶关闭不全所致，左侧卧位、坐位向前倾或向前站立位更明显，为高调的音乐性杂音，多为两个瓣叶同时脱垂。约10%的病例，特别是老年患者可能有中到重度二尖瓣关闭不全及收缩期杂音，此杂音可掩盖收缩中期杂音。

3）某些动作与药物对本征听诊的影响：立位深吸气与Valsalva动作使回心血量降低，左室容积减小，瓣叶脱垂明显，使喀喇音靠近S1，收缩期杂音延长。亚硝酸异戊酯吸入产生双向反应，先杂音强度降低，随之喀喇音提前，杂音变成全收缩期。卧位、快速蹲踞，握拳等增加回心血量，左室舒张末期容积增大，喀喇音后移，杂音缩短。升压药如新福林增加动脉阻力，使杂音增强，喀喇音及杂音后移向第二心音。

二尖瓣脱垂的杂音，可受到生理、体位、药物等影响，使其增强、减弱，或性质发生变化。识别这些变化对二尖瓣脱垂综合征的诊断很有价值（表1-1-34）。

3.辅助检查

（1）心电图改变：

异常心电图见于2/3的患者，多为Ⅱ、Ⅲ、aVF各导联T波低平或倒置，少数涉及V5、V6导联。ST段压低较少见，Q-T间期延长者达64%，是导致危险性心律失常和猝死的重要原因。可有各种心律失常，以室性期前收缩最多见（30%～40%），其他有室性或室上性心动过速，心房扑动或心房颤动，交界性逸搏，反复搏动，房室传导阻滞，预激综合征等。Peighambari MM等进行横向研究中，他们比较了100例二尖瓣脱垂患者和100例正常人早期复极的心电图表现，包括QRS波降支切迹、J波和（或）ST段改变。

二尖瓣患者的平均年龄低于正常对照（29.5岁±9.3岁），对照组（31.0岁±6.9岁）。早期复极见于74%的二尖瓣脱垂患者（51%出现在前壁导联，23%出现在Ⅰ导联和aVL导联），对照组中仅有8例心电图出现早期复极（P=0.0001）。提示早期复极波常见于二尖瓣脱垂年轻患者。这说明频发心律失常和猝死相关。腱索与乳头肌的牵拉造成二尖瓣叶异常应激或乳头肌缺血，可引起心律失常。运动试验可呈阳性，在口服普萘洛尔20mg后1小时多数（86%）转为阴性。

应特别指出，家族性二尖瓣脱垂综合征的患者，常伴有室上性心动过速。Kligfield认为这与这类患者预激综合征发生率有关。在一般人群，有室上性心动过速发作史者仅20%，有旁路存在；但在家族性二尖瓣脱垂又有室上性心动过速发作史的患者中，60%有旁路存在，而且旁路总在左侧。上述事实说明，家族性二尖瓣脱垂合并折返性室上性心动过速的患者，必须进一步做心脏电生理检查。

（2）动态心电图：

家族性二尖瓣脱垂综合征患者进行动态心电图监测时，85%患者可检出频发性室性期前收缩，50%可检出短暂性室性心动过速，30%可检出室上性心律失常。心律失常的出现与性别、年龄、瓣膜脱垂程度，喀喇音有无，ST-T改变，Q-T间期延长与否等因素无明显相关性。

动态心电图检测时，偶可检出窦性心动过缓，窦性停搏，窦房传导阻滞及不同程度的房室阻滞。

（3）X线检查：

胸部骨骼异常为家族性二尖瓣脱垂综合征最常伴随的X线征象（60%～70%），大多数为直背、漏斗胸或脊椎侧弯。无并发症的二尖瓣脱垂患者心影多正常。合并二尖瓣关闭不全者，可有左室和左房增大。

（4）左室造影：

显示二尖瓣脱垂和反流，伴左心室收缩异常，亦有合并三尖瓣或主动脉瓣脱垂者。

（5）超声心动图：

1）M型超声心动图：

二尖瓣叶曲线CD段呈弧形向后移动，呈“吊床”样改变：前叶活动幅度增大；左房腔内可见脱垂的二尖瓣回声，收缩期出现，舒张期消失；左房内径增大，左房、室间隔、左室后壁运动幅度增加。

2）二维超声心动图：

二尖瓣活动幅度增大，前后叶结合点错位；前叶与主动脉根部后壁及与左房前壁的夹角、后叶与左房后壁的夹角均变小，呈锐角：二尖瓣收缩期凸入左房，超过二尖瓣前后叶附着点的连线。

3）多普勒超声心动图：

二尖瓣口左房侧及左房内可探及源于二尖瓣口的收缩期负向蓝五彩反流束及反流频谱。

【诊断】

阳性家族史，明显体征，结合超声心动图改变，即可诊断。

【治疗】

无症状或症状轻微者，不需治疗，可正常工作生活，定期随访。有猝死家族史，复杂室性心律失常，Marfan综合征者，应避免过度的体力劳动及剧烈运动。

胸痛者，可用β受体阻滞剂，减少心肌氧耗和室壁张力，减慢心率，减弱心肌收缩力，改善二尖瓣脱垂的程度，从而缓解胸痛。硝酸酯类药物可加重二尖瓣脱垂，应慎用。

对伴有二尖瓣关闭不全者，在手术、拔牙、分娩或侵入性检查前后，应预防性应用抗生素，以防止感染性心内膜炎。

对心律失常伴心悸、头昏、眩晕或昏厥史者，可用β受体阻滞剂，无效时可用苯妥英钠、奎尼丁等，必要时可联合用药。

出现一过性脑缺血者，应使用阿司匹林等抗血小板聚集药物，如无效，可用抗凝药物，以防脑栓塞发生。

严重二尖瓣关闭不全合并充血性心力衰竭者，常需手术治疗。对于腱索延长或断裂，瓣环扩大，二尖瓣增厚但运动良好无钙化者，宜行瓣膜修补术；不适合瓣膜修补者，行人工瓣膜植换术。

【预后】

家族性二尖瓣脱垂综合征患者，多数预后良好。大多数无症状患者可多年没有临床症状及实验室表现，约15%患者在10～15年后出现二尖瓣关闭不全。

附【病例一】尹氏一家系三代4例家族性二尖瓣脱垂综合征

先证者（Ⅱ6），女，39岁。近2年心悸、气短、头晕，活动后加重。家族史，经家系调查，绘制系谱（图1-1-34A）。父母非近亲婚配，其父死于心脏病（原因不详）；二兄（Ⅱ4）诊断为二尖瓣脱垂；先证者与一健康非近亲男性结婚，生一男（Ⅲ2）一女（Ⅲ3）均为二尖瓣脱垂；家族中余者成员正常。

查体：神清语明，口唇无发绀，面容焦虑。气管居中，颈静脉不怒张，颈动脉搏动不明显，双肺平坦不弥散，叩之心界不大，触之无震颤，可闻及明显的收缩期喀喇音。腹平软，肝脾不大，双肾区叩击痛，脊柱走行正常。心电图示窦性心律，偶发室性早搏。M型超声心动图示CD段呈“吊床样”改变，二尖瓣后叶体呈弧形突向左房，超过瓣环连线3mm（图1-1-34B）。结合阳性家族史，可诊断家族性二尖瓣脱垂。

附【病例二】

男性，66岁。因发作性胸痛5年余，加重5个月入院。心脏专科检查：心前区无隆起，心尖冲动点位于第5肋间左锁骨中线处，未见抬举样冲动。未触及震颤。叩诊心界扩大。心率74次/分，律齐，心尖部可闻及4/6级收缩期杂音，周围血管征阴性。双侧足背、桡动脉搏动正常；未见杵状指、趾。

出院诊断：二尖瓣脱垂并关闭不全，冠心病，心功能3级。

心电图检查和分析：P波Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、aVF、aVF、V3～V6导联P波正向，aVF导联P波负向，P波时限80ms，心率59次/分，窦性心动过缓。P-R间期166ms，QRS电轴70°，QRS时限110ms，V5导联=4.3mV，V6导联R=2.75mV，左室扩大。V4～V6导联T波高尖。

心电图诊断：窦性心动过缓；左室扩大（图1-1-34C）。

心脏超声：二尖瓣后叶P1～P2区脱垂（腱索断裂所致）、二尖瓣重度关闭不全，左心大，三尖瓣轻度关闭不全，肺动脉高压。胸片：右侧少量胸腔积液。心电图：窦性心动过缓，心电图不正常，左室高电压。腹部超声：肝、胆、胰、脾超声未见异常。颈动脉超声提示：颈动脉内中膜增厚。双下肢超声：下肢动脉粥样硬化。肺功能：通气储量百分比轻度不足。冠脉造影：左主干未见明显狭窄，前降支弥漫性狭窄70%，回旋支闭塞，右冠脉弥漫性狭窄85%。

术前诊断：二尖瓣脱垂并关闭不全，冠心病，心功能3级。

出院时情况：患者一般情况好，生命体征平稳，切口Ⅰ/甲愈合，复查心脏超声未见异常，无院内感染发生。

（张开滋　田野　曲秀芬　刘彤　卢喜烈）

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三十五、弯刀综合征 scimitar syndrome

【同义名】

镰刀综合征、笔刀综合征、土耳其军刀综合征、新月形综合征、肺发育不全综合征、心肺发育不全军刀综合征。

【溯源与发展】

1836年首先由Coopen和Chassinat各报道1例。1912年Park详细地报道了本征的病理变化。1949年Dolter首先对本征作出临床诊断。1957年Halasz提出本征的诊断标准：①右肺发育不全；②胸片上在右心缘可见肺静脉呈畸形引流、状似弯刀；③继发性心脏向右移位，类似右位心。1959年Kirklin等成功地作了手术修补术。1960年Nill等对其症状作了较详细描述，并依据患者X线胸片上，肺静脉沿右心缘呈现一种特殊的影像，形状类似古代土耳其武士佩戴的弯刀，而命名为弯刀综合征。我国于1978年首由杨启汉报道1例，1989年许煊等又报道1例，以后陆续有报道。

【遗传学特点】

男女两性均可发病，女性多于男性2倍，且有家族高发现象，本征遗传方式属AD（图1-1-35）。

【发病机制】

机制不明。可能是致病基因导致胚胎期肺芽发育异常，右肺静脉畸形引流是由于胚胎期肺静脉丛和大静脉系统及脐卵黄静脉系统之间的连结没有消失，发生了永久性残留，致使右肺发育不全及心脏右移位。后两者为继发性改变。肺静脉畸形引流可单独存在也可与其他先天性心脏病同时存在。同时还可伴有肺动脉发育异常，肺分叶异常，肺容量减少，支气管憩室，支气管囊肿及膈肌缺损。肺动脉造影检查示下腔静脉入口处血液血氧饱和度较高，为左向右分流。

【病理】

异位连接的肺静脉经过下腔静脉回流右房，左向右分流导致肺血增多，肺动脉高压，右心负担加重，体循环血氧饱和度下降，患者临床可表现为呼吸困难、呼吸道感染、充血性心力衰竭和发绀等。

【临床表现】

多见于女性，以29～30岁发病最多，可完全无症状或很少有症状。亦可在生后患本征，或可延迟到50岁发病。有呼吸系统病变，呼吸困难，尤以劳累后为著。反复肺部感染、喘息发作、咳嗽、咯血、头晕、乏力等。生长发育障碍，本征可有生长迟缓，身体矮小，但较为罕见。此外，尚有胸骨畸形、脊柱侧弯、马蹄肾等。

心血管损害：发生率为100%。心脏右移位（右移心），心浊音界扩大，心尖搏动右移位，可同时存在其他心脏畸形，多见房间隔缺损、法洛四联症等。

心电图示右心室肥厚。胸片示右肺发育较小、心脏右移、异位连接肺静脉阴影。

超声心动图可明确诊断，鉴别心脏畸形和显示异位连接肺静脉的位置。

心导管和造影能进一步明确诊断，识别异位起源于降主动脉并穿过横膈供应右下肺的体动脉。

【诊断】

根据症状及体征，综合心电图、X线特征性改变，诊断并不困难。进一步确诊需依赖右心导管和心血管造影以及心脏超声。心导管通过测定分流量，判断异位肺静脉引流部位、心内病变类型和肺动脉高压程度。肺动静造影可明确病变性质及范围，还能了解合并肺血管变异形态和肺发育情况以及是否伴肺隔离症。升主动脉造影有助于显示来自降主动脉至右肺侧支循环。CT和肺核素扫描则可清楚发现马蹄肺，马蹄肺为该综合征特征之一，系左右肺于食管前心脏后融合所造成。而心脏超声对明确心血管病变性质有重要价值。

【治疗】

由于病变复杂，异位肺静脉开口位置不定以及肺内病变和心血管畸形各异，故目前无定式手术治疗方法，一般有以下几种：

1.心内修补

（1）直接将肺静脉口移入左心房或作右房内隧道与左房连接。

（2）将右肺静脉干切断与右房侧壁吻合，扩大房间隔缺损，用内补片将房间隔缺损和异常肺静脉口隔入左心房（用涤纶布补片或心房壁作补片）。

（3）切断通向右房肺静脉，植入人工血管与左房吻合。

（4）同时矫正合并心内畸形。

2.肺侧支血管手术

结扎起源于隐主动脉到右肺侧支血管或异常增粗的支气管动脉。

3.导管介入治疗

对肺侧支动脉，采用经皮导管作血管内栓堵。对肺静脉口狭窄作切开成形。对肺严重发育不全行全肺和肺叶切除。

【预后】

婴幼儿患者症状重，心力衰竭和肺动脉高压发生率高，预后差。临床结扎或经导管栓堵体动脉到右肺血供可改善症状。婴儿期作手术矫正多不能取得成功，手术目的旨在消除左向右分流，对年龄大伴大量分流者将异位肺静脉开口隔入左房，同时矫正心内畸形，可使部分患者得以改善。

（张开滋　邓勇志　卢芳　赵晓月）

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三十六、动脉-肝脏发育不良综合征 arteriohepatic-dysplasia syndrome（MIM：115480）

【同义名】

动脉-肝发育不良、肝内胆管发育不良和先天性心血管畸形综合征、先天性肝内胆管发育不良、胆汁淤积综合征、Watson-Alagille综合征、Alagille综合征、胆汁淤积伴外围性肺动脉狭窄、肝动脉发育异常（arteriohepatic dysplasia，AHD）、综合征性肝管发育不全（hepatic ductular hypoplasia syndromatic）、综合征性小叶间胆管缺乏（syndromic paucity of interlobular bile duct）、胆汁淤积伴外周肺动脉狭窄（cholestasis with peripheral pulmonary stenosis）、Alagille-Watson综合征（AWS）、肝内胆道闭锁（Intrahepatic biliary atresia）、肝内胆管生成障碍（Intrahepatic biliary dysgenesis）。

【溯源与发展】

1932年首次由Sweet报道一家3例患肝外胆道闭锁，其中2例伴有先天性心血管异常。1956年Alagille、1973年Watson、1974年Riley、1976年Greenwood分别报道了肝内或肝外胆道发育不良伴有以周围性肺动脉狭窄为常见的先天性心血管异常。尤其是1975年Alagille等结合自己的病例，进行综合分析并确认是一个独立综合征。1980年有关此病的报道渐多，而称为Watson-Alagille综合征或Alagille综合征。其特征为肝内胆管发育不良，慢性肝内胆汁淤积，周围性肺动脉狭窄等心血管异常，特异性面容和蝴蝶形脊椎等。

【遗传学特点】

95%左右的本征是位于染色体20p12的Jagged1基因突变引起。该基因包含26个大小从28bp到2284bp不等外显子，包含36kb的遗传信息，编码的细胞表面蛋白有一个较大的胞外域，包含一段信号肽，一段进化上保守的含有16次表皮生长因子样重复序列及富含半胱氨酸的区域。Jagged1蛋白及其受体（Notch受体）都位于细胞表面，通过配体-受体作用，Notch蛋白的一部分进入胞核，进而影响下游基因的表达。已证实哺乳动物大多数组织都有此基因的表达，其对心脏、肝脏、骨骼、眼睛和面部等组织器官的生长发育起着很重要的调节作用。目前已报道的突变类型包括整个基因缺失、蛋白质截断突变（包括移码和无义突变）、剪接突变和错义突变。少部分本征可能因Notch受体的突变引起。

本征虽是一种常染色体显性遗传病，外显率达98%左右，但个体的表现度可有很大差别，因此表型有高度变异性。多数患儿的父母之一可表现本征的一项或一项以上表现，其中以角膜后胚胎环和心脏杂音最为常见，也有表现为婴儿期短暂的胆汁淤积、蝴蝶椎骨等。

本征多呈家族性发病趋势，经系谱分析，其遗传方式属AD；但也有少数学者认为属AR遗传，无性别差异，不完全外显率高；也有散发病例的报道。

致病基因定位于20p11.2。

【发病机制】

病因不明，多数学者认为是基因突变引起，但有些学者认为是致畸原的作用，但Levin和Samuel对本征患者做了多种致畸原检查均为阴性。

Marvin等通过剖腹探查和肝活检发现病理变化为肝外胆管细小乃至闭锁，肝内胆道减少或缺如。肝有假黄瘤形成、铜积聚，肝细胞轻度损害，胶原纤维束从肝门伸向肝叶间并延伸到Mall间隙而消失，不伴有炎细胞浸润及进行性纤维化或坏死。

【临床表现】

Alagille综合征可累及多个器官，肝脏、心脏、骨骼、眼部异常及特殊面容是该病最常见的临床表现。

1.肝脏表现

肝脏常常表现为不同程度的胆汁淤积，致胆汁淤积性慢性肝病。绝大多数患者因为胆汁淤积的临床表现而就诊。黄疸是该病最主要的表现之一，多数在婴儿早期，尤其在新生儿期即可出现高结合胆红素血症，呈阻塞性黄疸表现。大约一半的患儿黄疸持续整个婴儿期，部分患儿黄疸可能逐渐有所缓解。瘙痒是突出表现，是所有胆汁淤积性肝病中最严重的，往往较黄疸和胆汁淤积表现更为明显。但可能由于感觉神经发育不成熟，患儿在3～5月龄之前很少出现此症状，幼儿期后较常见，无黄疸患者亦可有瘙痒症表现。

肝肿大见于绝大部分本征患者，包括婴儿期。脾肿大开始时少见，但随病情进展，可见于约70%的患者。因为胆汁淤积，可有严重的高脂血症，尤其以血中胆固醇升高最明显。严重者可见多发性黄瘤（图1-1-36A），通常在生后数年内逐渐增多，随着胆汁淤积改善可消失。肝功能化验血中胆红素升高可达正常上限的30多倍，胆汁酸可达百倍以上。血中转氨酶水平也不同程度升高，但肝脏合成功能常不受影响。凝血功能障碍常见，但多在注射维生素K后可纠正，表明系因继发于维生素K缺乏。肝病严重程度是影响本征患者预后的主要原因。

2.骨骼表现

本征患者可有脊椎异常，主要表现为蝶状椎骨。特征性的蝶状椎骨表现见于33%～87%的患者。骨骼的异常通常不表现出临床症状，而在X线检查时发现。其他的骨骼异常包括指（趾）骨缩短、远端尺骨和桡骨缩短、毗连椎骨融合、第12肋骨缺如、椎体中央透亮等。此外，可发生严重代谢性骨病、骨质疏松症及病理性骨折，尤其股骨表现明显等。

3.眼部表现

眼部异常涉及角膜、虹膜、视网膜及视神经乳头等。角膜后胚胎环是最具有特征性的眼部改变。角膜后胚胎环即凸出中心位的Schwalbe环，常出现在角膜内皮和色素层小梁组织的交界处。后胚胎环可见于56%～95%的患者，但8%～15%的正常人亦可见此表现，因此单独出现诊断价值有限，只有同时存在其他异常时才有意义。其他眼部异常包括青光眼与角膜巩膜发育不全、中胚层发育不全、异常的视神经乳头、小角膜等。本征的眼部异常很少出现临床症状。

4.面部表现

本征的面部特征为前额突出、眼球深陷伴眼距中度增宽、尖下颌、鞍形鼻并前端肥大等。特殊面容可能早在婴儿期即已存在，小婴儿以前额突出和耳发育不良多见，随年龄增长，其他各项特征渐突出。在成人，前额突出不太明显，但下颌突出更明显。头部侧面观则显扁平，但耳部突出。其他报告的面部特征包括大耳朵、复发性鼻窦炎、中耳炎、高调音等。由于前额突出和眼球深陷，许多患者面容可怖。

5.其他表现

随着研究的深入，许多其他器官的临床表现逐渐被证实与本征有关。除了上述的主要表现以外，次要临床表现主要涉及到肾脏、胰腺、气管或支气管、空肠、回肠和脑血管等的一些异常。肾脏异常可见于40%～50%的本征患者，孤立肾、异位肾、分叉型肾盂、小型肾、单侧肾、双侧多囊肾及肾发育异常等为常见表现，气管支气管狭窄、空回肠狭窄与闭锁，以及小结肠等亦可有报道。

本征也可有体格和精神发育障碍、大运动发育迟缓、异常的视觉、听力和其他体觉异常、肌力减退和震颤等，但多随强化营养或肝移植而改善，提示这些改变可能是继发性的。颅内出血是最重要的颅内合并症，可发生在颅内不同部位。大多数的出血发生在无显著凝血障碍的患者（图1-1-36B）。

心血管损害：80%～95%伴有先天性心血管异常，可以单独发生，也可合并心内异常。以肺动脉发育不全和狭窄最多见，其余为动脉导管未闭，房或室间隔缺损，法洛四联症，永存动脉干，肾动脉、冠状动脉和左锁骨下动脉狭窄肝动脉发育不良等（图1-1-36C）。

【诊断和鉴别诊断】

临床诊断的确立依赖于综合的判断。经典的诊断标准为肝组织活检有肝内小叶间胆管数量减少或缺如，并具有至少包括慢性胆汁淤积、心脏杂音、蝴蝶椎骨、角膜后胚胎环和特殊面容五个主要临床表现的其中三个，并排除其他可能原因。现在有些作者将肾脏异常也列为主要异常之一。如果肝活检不表现为肝内小叶间胆管数量减少或缺如，或由于某些成年轻症患者并未进行肝活检，修订的本征诊断标准认为符合4个或以上主要标准也可诊断。如果已知有1agged1基因突变或家族阳性史时，2个主要标准通常即可确诊。

本征患者血GGT升高明显，因此需要和伴有GGT升高的各种婴儿期胆汁淤积症相鉴别。要将本征从其他原因引起的高结合胆红素血症中鉴别出来有一定的困难。这是因为虽然本征是多系统受累，但脊柱、眼和肾脏异常的改变多无显著的临床表现，特征性的面容在婴儿早期也不显著等。

早期诊断面临的最大挑战是如何与胆道闭锁相鉴别。因此，如何有效区分两者显得尤为重要。肝穿刺组织活检对鉴别诊断有很大帮助。胆道闭锁的特征是小胆管显著增生，而本征虽然在早期可不存在肝内胆管消失或减少，但也少见显著小胆管增生。然而，病理医师通常很少注意和描写小叶间胆管情况，易造成漏诊，因此对临床怀疑本征的患者，要提示病理医师注意小叶间胆管的观察，同时要注意小胆管和小叶间胆管的区分，更好识别是否有小叶间胆管的缺失。

【治疗与预后】

考来烯胺（cholestyramine）配合低脂饮食，多种脂溶性维生素可减轻黄疸并有助于黄色瘤吸收和患儿生长发育。周围性肺动脉狭窄无需特殊治疗，其他心血管畸形根据病情必要时手术治疗。

本病预后较好，黄疸可在数月或数年后消失，但有的要到成年后方能消失。一般不发生肝细胞功能衰竭，也有人报道有25.8%患者因心血管或肝胆并发症致死。

（张开滋　田野　刘权章　王福军）

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