四

十八、家族性眼裂狭小综合征 familial blepharophimosis syndrome

【同义名】

眼裂狭小-上睑下垂-倒转型内眦赘皮综合征。

【溯源与发展】

1889年首次由Vignes报道，嗣后，报道渐多，截至2007年已有200余个家族患有本征。

【遗传学特点】

本征分两型，Ⅰ型和Ⅱ型的遗传方式均属AD。67%以上的病例是FOXL2基因突变，定位于3q22.3-q23。

Ⅰ型由FOXL2基因截短突变引起，从而导致单倍剂量不足；而Ⅱ型的FOXL2基因突变可见产生延长的蛋白产物。

【发病机制】

现已明确是由上述致病基因引起的。

【临床表现】

智力障碍，眼裂狭小，上睑下垂，上下眼睑之间倒转的赘皮内眦，有的还有小眼、小角膜、远视、倒睫等眼部异常；耳部发育不全，呈杯状凹隐；低鼻梁；婴儿和幼年期有不同程度的肌张力低下（图1-1-18）。

分型：Ⅰ型女性患者月经周期不规律或无月经，不育和促性腺激素水平升高。无论男性还是女性患者，临床表现在家族中只有男性成员向下一代传递；Ⅱ型则上述症状在家族成员中向下代传递，无性别差异。

心血管损害：低度，以房间隔缺损、室间隔缺损多见。

【诊断】

依据典型的临床表现，即可诊断，进行FOXL2检测可确定诊断。

【治疗】

对症治疗为主。可施行整形外科手术，即可以改善面貌，也可以改善眼功能。

参考文献

1.姜海鸥，黄雪霜，向彩华.先天性睑裂狭小综合征一家系11例.中华医学遗传学杂志，2011，28（6）：657

2.薛敏，高次子，汪渊，等.一先天性睑裂狭小-倒转型内眦赘皮-上睑下垂综合征家系FOXL2基因的突变检测.安徽医科大学学报，2012，47（5）：527-530

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十九、成骨不全综合征 osteogenesis imperfecta syndrome（MIM：166200、166210、120150、259420）

【同义名】

成骨不全、先天性成骨不全病、迟缓性成骨不全症、Vrolik型成骨不全、脆骨综合征、Lobsteir脆症、青色巩膜症、蓝巩膜-脆骨-耳聋综合征、Lobstein综合征、Van der Hoeve综合征、Eddowes病、Durante病、Porak-Durante综合征、Spurway综合征、Hoeve-Dekleyn综合征、Adair-Dighton综合征。

【溯源与发展】

1913年首次由Henachell发现，1933年首次由Bierring报道成骨不全Ⅰ型，1983年Lobsten、Adar-Dighton发现本征有蓝巩膜、耳硬化及多发性骨折。1975年Penttinet和Heller等报道成骨不全Ⅱ型；其后Vrolik发现胎儿型成骨不全症。

我国于1926年首次由梁铎报道1例，1940年刘士豪又报道2例，1943年宗浩报道1例青色巩膜，1964年李梦鹤首次报道胎儿型成骨不全症。本征是一组因Ⅰ型胶原异常而引起遗传异质性疾病，其特点为蓝巩膜、脆骨、耳聋三大主征的一种结缔组织综合征，即胶原蛋白病之一。

【遗传学特点】

多数学者认为遗传方式属AD，隔代遗传亦有报道，但各种临床表现在家系内有表现度与外显率差异，先天性重型成骨不全常不重现于家族内，但可有迟发型本病的同胞。

Ⅰ型致病基因定位于17q21.31-q22.05（MIM：166200），病因为胶原基因各种点突变导致胶原成熟缺陷。例如α1键胶原基因COL1 A1即胶原蛋白第178位氨基酸残基第1个碱基发生了C-T的单碱基替换，导致甘氨酸被半胱氨酸替换。第二个致病基因定位于7q22.1。

Ⅱ型致病基因定位于17q21.31-q22.1（MIM：120150）。这可能是一种致死性基因。胶原基因突变比Ⅰ型更复杂，主要涉及α1链胶原基因COL1A1和α2链胶原基因COL1A2上的甘氨酸密码子点突变或重排。例如COL1A1即α1链94位上的甘氨酸被半胱氨酸替代，导致了Ⅱ型成骨不全表型。

成骨不全综合征分为四型，其中以Ⅰ、Ⅱ型常见（表1-1-19）。

【发病机制】

一种全身性结缔组织病。病因是胶原组织形成障碍，成骨细胞的活性受损，而导致骨骼、肌腱、韧带、筋膜、牙本质、巩膜、内耳等出现病理损害并引起相关症状。Ⅰ型为最常见类型，但症状相对较轻；Ⅱ型预后极差，多数死于宫内或生后不久死亡。

【病理】

全身结缔组织病变，对心血管系统具有选择性，累及主动脉瓣叶和二尖瓣叶，主动脉有囊性中层坏死改变，瓣叶呈黏液瘤样变性及囊性缺陷。可造成主动脉瓣、二尖瓣的瓣叶有洞孔，断裂的腱索及气球样膨胀、裂缝和冗长的瓣叶。主动脉及瓣环可能扩张，可能出现Valsalva窦动脉瘤。

【临床表现】

成骨不全综合征患病率约为1/5000，是最常见AD遗传病，主要表现如下：

骨骼病变：骨骼发育不良，骨皮质变薄疏松。易发生反复的自发性骨折，儿童常为柳枝骨折，部位好发于长骨与肋骨。随年龄增长，骨折发生率减少。骨折愈合较一般为快，骨痂可多可少。胎儿型产前即发生多次骨折。尚可有脊柱侧弯，椎体呈双凹变型，耻骨突出或凹陷，头颅增大呈蘑菇状。其他尚有耳骨化致中耳或迷路型传导性耳聋，但不累及双侧，呈进行性。发病年龄在20岁左右，另外尚有身材矮小，发育迟钝，皮肤菲薄并萎缩，毛发变细，韧带松弛，关节脱臼，肌无力，牙齿缺损，钙化不全，指甲发育差。

眼病变：因巩膜变薄，大多数呈两侧对称性浅蓝色，当情绪激动、兴奋而出现面红耳赤时，巩膜的蓝色可同时加深。可见大角膜或圆锥状角膜与小眼球等。

成骨不全综合征Ⅰ、Ⅱ型临床特点：

Ⅰ型成骨不全又称为蓝色巩膜综合征。病变累及骨骼、肌腱、韧带、筋膜、牙本质及巩膜等。主要临床症状为骨质疏松致脆性增加而易反复骨折，巩膜呈蓝色，关节可过度活动而易于受伤并导致肢体畸形，牙齿生长不齐、畸形、伴传导性耳聋，多在青春期后发病。本征重症者矮小，X线显示多发生骨痂。

Ⅱ型成骨不全又称先天性致死性成骨不全。其临床症状比Ⅰ型成骨不全严重得多，表现为长骨短宽，宫内即可因骨质疏松、发脆而引起四肢、肋骨多发性骨折；蓝色巩膜；耳硬化性聋；身材矮小，患者一般为死胎或生后早期死亡。存活者伴有进行性脑积水，长骨囊性变。

心血管损害：发生率5%～10%，主动脉和二尖瓣呈环形扩张，形成主动脉关闭不全，二尖瓣功能障碍，周围动脉硬化。

【辅助检查】

AKP增高，但也可正常。血磷正常，血钙1/3病例增高。X线示骨质普遍疏松，尤以四肢长管状骨与颅骨明显。椎体可见有双凹形改变。在骨折时，四肢长管状骨、肋骨与锁骨可有多处于不同时期骨折或骨痂，骨痂丰实处可呈球形（图1-1-19）。

【诊断】

本征诊断根据发病年龄及病变特征并结合X线特点，血钙升高，AKP升高，诊断不难。

按Sillenee分为四型：

Ⅰ型 轻型：最多见，发病率1/3000，特征为蓝巩膜、易骨折但无骨畸形和进行性耳聋。遗传方式AD。

Ⅱ型 围生致死型：多为低体重出生儿，往往死胎或在新生儿期死亡。特征为严重骨折畸形、黑巩膜。发生率为1/6000，较Ⅰ型为低，遗传方式AD。

Ⅲ型 进行性畸变：新生儿、婴儿期多发生骨折畸形，常常在出生后和儿童期发病，长骨和脊柱逐渐弯曲变形，蓝巩膜，听觉丧失。遗传方式AD。

Ⅳ型 正常巩膜性畸变：各年龄均可发病，病儿多矮小，仅有遗传性胎性骨折和畸形表现，听觉丧失，而无蓝巩膜。遗传方式AD。

虽分为四型，但以Ⅰ型和Ⅱ型为较常见，各型分子变化及遗传缺陷（表1-1-19）。

【治疗及预后】

应作产前诊断，进行优生干预，防止患病胎儿娩出。对病患儿无良好病因治疗。曾有用甲状腺提取物治疗，移植唾液腺、脑垂体，给予钙、镁、磷、大量维生素C、蛋白同化激素、氧化物。骨折愈合常无延迟。髓内针可促进其愈合及良好固定，但必须注意反复骨折引起的畸形。骨折畸形在青春期后自然减轻。颅骨及胸部骨折畸形可危及生命，但存活者渡过青春期后，一般生活及寿命正常，有些可活至高龄。

（张开滋　刘权章　田野　王江　王福军）

参考文献

1.刘权章.遗传咨询.台北：全记图书出版社，1999，116-185

2.刘权章.临床遗传学彩色图谱.第2版.北京：人民卫生出版社，2006，380-382

3.张开滋，肖传实，邢福泰，等.临床心血管遗传病学.长沙：湖南科学技术出版社，2011，134-136

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二十、无耳硬化的成骨不全综合征 osteogenesis imperfecta syndrome without ear sclerosis

【同义名】

Spurway综合征、无耳硬化的成骨不全、先天性成骨不全症亚型。

【溯源与发展】

1948年首次由Spurway报道，之后报道病例和家系渐多。

【遗传学特点】

经系谱分析，其遗传方式属AD。

【临床表现】

同成骨不全综合征外，唯一没有耳硬化症表现。

【治疗与预后】

同成骨不全综合征。

（田野　张开滋）

参考文献

张开滋，肖传实，邢福泰，等.临床心血管遗传病学.北京：科学技术文献出版社，2011，134

二十一、眼-耳-脊椎发育不良综合征 oculo-auriculo-vertebral dysplasia syndrome

【同义名】

Goldenhar 综合征（MIM：164210）、眼-耳-脊柱综合征、面-眼-听-脊柱异常、耳-脊柱综合征、下颌颜面发育不全—眼球上皮样囊肿第一、二腮弓发育异常综合征。

【溯源与发展】

1845年首次由Van Arlt报道；1952年Goldcnhnr又报道3例。并将其确立为一独立疾病。1963年Corin把其命名为眼-耳-脊柱发育不良综合征。1982年Rollnick对97例患者进行家族调查，认为有不同的表现度和明显的遗传异质性，国外文献到1986年已报道260例，1997年达391例；我国于1987年王天木、裴言明、王伟等分别报道9例。其特征是眼球的皮样囊肿或脂肪瘤，耳前皮赘和脊柱畸形为三大主征，其遗传方式属AD的一组临床综合征。

【遗传学特点】

经系谱分析，其遗传方式属AD，表现度有差异，群体发病率1/5000～1/3000，男多于女（3︰2）。致病基因定位于14q32。

【发病机制】

病因未明。家族性发病由致病基因决定，而散发性发病则可能是胚胎早期由于排卵或受精延迟，卵老化，减数分裂异常而致眼、支气管弓和脊索始基发育的间断，是“高危妊娠中生殖力弱化的特例”。

【临床表现】

患者几乎100%可见眼球或结膜下有皮样囊肿、脂肪瘤或脂肪皮瘤。皮样囊肿多位于眼球颞侧下1/4象限的角膜与巩膜连接处；脂肪瘤和脂肪皮瘤则多见于颞侧上1/4象限的结膜下；两者可以同时发生。患者可同时伴上眼睑残缺，多为单侧，累及上睑的颞侧，此外，可伴有外眼肌缺损、小眼畸形、小角膜、虹膜缺损、角膜溃疡等。

几乎全部病例可见单个或多个耳前皮赘（附耳）、先天性耳前瘘管。约80%的病例尚可有外耳形态、位置或大小的异常，甚至外耳缺失。此外，可伴有外耳道闭锁、听力丧失、无鼓膜、中耳缺失、前庭三角硬化等。

50%以上的病例有脊椎畸形，表现为两节或数节颈椎和（或）胸椎融合成一个大的畸形椎节；脊椎一侧发育不良形成半脊椎；脊椎裂；楔状脊椎或脊柱侧弯、后弯畸形。

80%左右的病例有上颌或单侧面部发育不良，小颌、巨口、高腭弓、唇裂、腭裂、齿咬合不正等。肋骨发育不良、先天性肩胛上抬、骶骨发育不良、杵状足、腹股沟疝、肛门闭锁、肾畸形等亦有报道。10%～15%的患者智力迟钝，多认为由听力丧失引起，但亦有颅骨畸形、脑病变的报道。

心血管损害：发生率约50%。常见的心血管畸形，如房或室间隔缺损、法洛四联症、动脉导管未闭、大动脉转位等（图1-1-21A、图1-1-21B）。

【诊断】

1978年Feingold提出的诊断标准为：

1.眼异常（眼球皮样囊肿、脂肪瘤、脂肪皮瘤或上眼睑缺损）。

2.耳畸形（耳前皮赘或耳形态异常）。

3.下颌发育不良或不发育。

4.脊椎畸形。

以上四项中第一项加后三项中的任二项即可诊断本病。

【治疗与预后】

颜面部缺损较常见，相应的整形手术常可得到满意的疗效。由耳畸形致先天性耳聋者，应在婴儿期作外耳道成形术。心血管畸形和脊椎缺损常为患者病残和死亡的主要原因，应及早手术矫治。

（张开滋　刘权章　孟庆华　徐丽英）

参考文献

1.张开滋，肖传实，邢福泰，等.临床心血管遗传病学.北京：科学技术文献出版社，2011，155-157

2.De Catte L，Laubach M，Legein J，et al.Early prenatal diagnosis of oculoauriculovertebral dysplasia or the Goldenhar syndrome.Ultrasound Obstet Gynecol，1996，8（6）：422-424

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二十二、先天性颈胸椎融合综合征 congenital cervical-vertebral syndrome（MIM：149000）

【同义名】

克利佩尔-费尔综合征、Klippel-Feil syndrome、先天性蹼状颈综合征、先天性骨性斜颈综合征、颈胸椎先天性骨融合综合征、短颈-耳聋综合征、短颈综合征、Qsttum-Furst综合征。

【溯源与发展】

1843年Haller曾描述颈胸椎融合畸形病例。1912年Klippel和Feil两人详加描述，并作为一种独立疾病加以报道。以后陆续屡有报道，并以Klippel-Fell综合征命名。其特征为两个或两个以上颈椎融合畸形，表现为颈椎数目减少，颈项缩短，头颈部运动受限并伴有其他部位异常。

【遗传学特点】

家族性发病的经系谱分析呈AD方式遗传。致病基因定位于5q11.2。

【发病机制】

病因未明。一般认为是致病基因所致；有学者认为本病是胚胎发育第3～8周中胚层分化障碍所致。

【临床表现】

按颈椎畸形可分为三型。Ⅰ型：2个以上颈椎和上段胸椎融合成一个大骨块。Ⅱ型：仅2个颈椎融合，椎间不能分离。以第2、第3颈椎融合为最常见，第5、第6颈椎融合次之。Ⅲ型：颈椎、下段胸椎或腰椎融合。其中以第Ⅱ型最常见，亦最常伴有其他系统畸形。由于颈椎融合，致使颈椎缩短、头颈活动受限，尤以向外弯曲或转动时为明显。患者多同时伴有颈斜方肌过度向外侧突起而形成的宽大皮蹼（颈蹼），后发际低，斜颈和颈肋。半数以上病例伴脊柱裂、半脊椎、脊髓空洞、脊柱后侧弯、先天性肩胛抬高。扁平颅、颅颈连接部畸形亦有报道。

由于脊椎异常，压迫神经，患者常有躯干和四肢麻痹、疼痛、烧灼感、感觉迟钝、无力、震颤、抽搐，甚至偏瘫等神经压迫症状。20%～25%的病例有肢体镜像运动，即一侧肢体的随意运动可连带引起另一侧肢体不随意的类似运动。患者尚可伴有其他多系统损害，如面部不对称、眼球震颤、眼肌麻痹、内耳畸形引起的神经性耳聋、外耳道闭锁、肾缺失、肾积水、腭裂等。

心血管损害：发生率各家报道不一，从4.2%～50%。以室间隔缺损为最常见，此外，可见动脉导管未闭、法洛四联症、肺动脉狭窄、大动脉转位、肺静脉畸形引流等。患者多有肺动脉高压，从而限制了手术矫治的成功率（图1-1-22）。

【诊断】

主要病损为颈椎畸形。典型病例有短颈、头颈活动受限和低发际三联征。如同时伴有其他系统畸形，诊断不难。X线检查不仅可以明确颈椎融合的存在，估计其畸形的程度，亦可为鉴别其他可致颈部挛缩、颈活动受限的疾病提供依据。

【治疗与预后】

颈椎融合本身可无症状，故本征轻者常被忽略，直到10～30岁时才发现。如有明显压迫神经症状，宜早期手术松解以解除压迫。无症状者不需治疗。其他系统，包括心血管畸形亦可相应手术矫治。

（张开滋　邢福泰）

参考文献

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二十三、宽拇指-巨趾综合征 broad thumb great toe syndrome

【同义名】

Rubinslein-Taybi 综合征（MIM：180849）、拇指粗大-大脚趾综合征、阔拇指（趾）综合征、Rubinslein综合征。

【溯源与发展】

1963年首次由Rubinslein和Taybi两人以宽拇指、趾和颜面异常为题报道了7例。1966年Johnson报道了同胞病例。1969年Rubinslein复习文献114例并指出本征的诊断特征。国内1984年刘义等报道1例，之后有少数报道。其特征为特殊面容、拇指和大拇趾宽大和智力障碍。

【遗传学特点】

经系谱分析，其遗传方式属AD。致病基因定位于16p13.3。

皮纹学改变：弓形纹增多，尺箕纹减少，桡箕纹虽不增多，但分布异常，除第2指外，可出现在其他指端上，尤其在第3指上。拇指（拇趾）出现顶端副三叉，此为本征最特异皮纹特征。TFRC低，以女性显著降低为突出，三叉点t高位，atd角增大，大鱼际/第一指间区出现大而复杂花纹。完全型或过渡型通贯手较常见。足拇球区远箕纹出现率增加，且发生形态变异一变长变歪，含有双箕纹（远箕/腓箕），其后者最具诊断价值。足底常出现深沟纹。

【发病机制】

病因未明，一般认为是由基因突变导致发病，但单基因突变、染色体病和致畸原作用均有报道。1979年Schinzel认为是在妊娠早期，器官形成过程中的缺陷所致。最有说服力的假说是1993年Breuning等认为存在16p13.3染色体有微小缺失，导致胚胎早期缺陷、器官形成障碍。

【临床表现】

拇指和拇趾增宽是诊断本征的基本特征。拇指增宽不成比例，以末端指节为明显，呈三角形刮铲样，宽度可为正常的2倍。拇趾大而宽，其他指（趾）的末端指节亦可增宽。约一半病例同时伴有多指、并指、脊柱后侧弯、漏斗胸、肋骨缺损、扁平足、小髋等骨骼异常。

患者有特殊面容、外眼角下斜、内眦赘皮、长睫毛、弓形上睑下垂、近视或外斜视、鼻梁宽平、鼻尖钩状呈喙样、高腭弓、耳低位和畸形。患者普遍有智力低下和发育延迟。IQ在20～80之间，随意运动迟缓，可行走但步态迟钝笨拙。身材和头围均低于正常。隐睾、阴茎异常，皮纹改变亦有报道（图1-1-23）。

心血管损害：约25%的患者伴动脉导管未闭、房或室间隔缺损等心血管畸形。

【诊断】

依据宽拇指、智力障碍和特殊面容可做出诊断。

【鉴别诊断】

与其他伴拇指异常的疾病，如短拇指、遗传性杵状指、遗传性早期骨化等的鉴别在于这些疾病的拇指增宽常不以末端指节为明显，且不伴特殊面容。

【治疗与预后】

约16%的病例在儿童期死亡，死因多为反复呼吸道感染和心血管畸形，亦有报道存活至50岁以上者。除对症处理和修补心血管缺损，无特殊治疗方法。

（张开滋　刘权章）

参考文献

1.刘权章.临床遗传学彩色图谱.北京：人民卫生出版社，2006，561-562

2.张开滋，肖传实，邢福泰，等.临床心血管遗传病学.长沙：湖南科学技术出版社，2011，159-160

3.Johannesen EJ，Williams T，Miller DC，et al.Synchronous ovarian and endometrial carcinomas in a patient with rubinstein-taybi syndrome：a case report and literature review.Int J Gynecol Pathol，2015，34（2）：132-135

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二十四、多关节弯曲综合征 multiple arthrogryposis syndrome

【同义名】

Guerin-Sterm 综合征、Pena-Shokeir综合征、先天性关节弯曲、关节肌肉发育不良综合征、先天性多发性关节挛缩、先天性多发性关节强直、先天性四肢挛缩症、先天性关节肌肉发育不良、先天性肌营养不良、先天性多发性挛缩合并肌缺损、胎儿畸形肌营养不良、神经-关节-肌肉发育不良综合征。

【溯源与发展】

1923年首由Stem报道，提出本征是关节弯曲。从1960年之后有少数报道，1974年Pena和Shokei，报道关节挛屈伴肺发育不良，称之为Pena-Shokeir综合征。我国于1965年首次由上海第二医院报道1例，1990年龚敏报道1例。其后国内有少数报道，其特征为出生后即有多关节弯曲、强直、挛缩、僵硬，伴有关节带附近的肌肉发育障碍及多系统畸形。

【遗传学特点】

本病多呈散发性，但亦有不少家族发病的报道。1960年Frisckenecht报道3例同胞受累，尸解发现病变累及脊索和前角细胞，称之为神经关节肌肉发育不良。1970年Lebenthal等报道一个阿拉伯家族中23例患病，其中6例有心血管畸形。1971年Stewart则报道一家族5代人中12例有多关节弯曲，7例伴有耳聋。他们认为本征可在某些家族中呈家族性发病。1974年Pena和Shokeir报道两姐妹有多关节挛缩、面部畸形和肺发育不良，认为本征遗传方式属AR。同年，Hall等报道三兄弟同患本病，其中一对双胎有心脏和肺发育不良，认为不能排除本征呈性连锁遗传。

但目前，许多学者认为本征遗传方式属AD。致病基因定位于14q32。

【发病机制】

病因未明。由于部分患儿病理解剖发现有脊索、脑干和小脑的神经元消失；局灶性前角细胞缺损：动物试验中发现给动物胚胎注入神经松弛剂可引发本病，故有些学者认为本征可能与胚胎期运动神经受损有关，称为神经源性关节弯曲。

目前本征病因究竟为原发性肌肉疾患抑或为神经病变尚无定论。目前认为不论是肌肉还是神经病变，都可使胎儿在子宫内关节活动减少，发育不正常，导致关节固定，肌肉萎缩；胚胎呼吸活动减少，则可引致肺发育不良。

【临床表现】

患者除下颌及脊椎关节较少受累外，躯干、四肢各关节均可受累而呈屈曲挛缩状。其中双侧上下肢同时受累者占46%～50%；单纯下肢受累占40%～43%；单纯上肢受累占12%。受累关节呈固定弯曲位、僵硬，活动受限，可同时伴有腓骨、指骨和脊椎骨缺损畸形。受累关节附近肌肉萎缩、发育不良，皮肤萎缩或变厚呈纸板样。由于肌肉萎缩，常有姿势性畸形，如髋关节脱位、马蹄形内翻足等。30%～50%的患者有跨受累关节的蹼状组织。

大部分病例有妊娠期子宫内发育迟缓、羊水过多，胎盘小或胎盘异常及出生时低体重。约10%的患者伴智力低下。少数病例有小头、小颌、宽眼距、内眦赘皮、高腭弓、腭裂、耳低位畸形等特殊面容脑积水、腹股沟疝、隐睾、后鼻孔闭锁、肛门闭锁等亦有报道。此外，部分病例伴有原发性肺发育不良，称为Pena-Shokeir综合征。此类患者出生时即有发绀，啼哭时尤其明显，检查可见低氧血症、肺内动静脉分流、肺内节段性灌注不足等。Pena-Shokeir综合征者面部畸形的发生率可高达80%以上，伴先天性耳聋者亦不少见。

心血管损害：发生率10%～25%。常见的先天性心血管畸形，以动脉导管未闭、主动脉缩窄、房或室间隔缺损为最常见。右心室心肌肥厚或右心发育不良、肺动脉狭窄和法洛四联症亦有报道（图1-1-24）。

【诊断】

主要依据患儿出生时即有多个关节屈曲挛缩伴肌肉萎缩。X线骨关节片可见受累关节肿大畸形、骨质异常。肌肉活检示多灶性肌肉萎缩及纤维化。如患者同时合并有异常面容和肺血管发育不良，可诊断为Pena-Shokeir综合征。

【治疗与预后】

治疗主要是用手术矫正严重的关节畸形，以期改善生活质量和工作能力。

（张开滋　刘权章　孟庆华　赵晓月）

参考文献

1.张开滋，肖传实，邢福泰，等.临床心血管遗传病学.长沙：湖南科学技术出版社，2011，158-159

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二十五、VATER综合征 VATER syndrome(MIM：192350）

【同义名】

VACTERL联合症，VACTERL联合畸形（VACTERL association）。

【溯源与发展】

指一种同时发生多系统畸形的病变，以发生畸形的器官的英文字头表示。其中V=脊柱（vertebral）；A=肛门（anal）；C=心脏（cardiac）；TE=气管和食管（tracheoesoph-aqeal）；R=肾脏（renal）；L=肢体（limb）。1972年由Quan和Smith等人曾发现脊柱、肛门、食管、桡骨和肾有同时发生畸形的倾向，并将之称为VATER联合畸形。20世纪70年代Nora等发现上述畸形，加上心脏和其余肢体，有联合发生畸形的倾向，其同时出现的频率为按随机组合预期的发生率的11～95倍。如Khoury（1983年）调查11 366例先天畸形儿，400例患儿有上述6种畸形中的2种或2种以上；76例有3种或3种以上。认为本征可能不是一个单独的病种和解剖实体，而是胚胎期各种原因中胚层发育缺损而引起的各种畸形的重叠与组合，建议命名为VACTERL联合畸形（VACTERL association）。

【发病机制】

一组非随机的联合畸形，未发现可识别的致畸诱发物或染色体异常。

【遗传学特点】

家族性发病的，经系谱分析其遗传方式属AD。多数为散发。

【临床表现】

临床主征为脊椎缺陷（V）、肛门闭锁（A）、气管-食道瘘（T）、食管闭锁（E）和桡骨发育不良（R）的各症状词首缩写组成的VATER联合症。进一步扩展成的VACTERL联合症的症状包括脊椎异常（与脊椎、肋骨发育不良相似）、肛门闭锁，心脏畸形，气管-食管瘘，肾脏异常（尿道闭锁伴肾积水）和肢体畸形（六指畸形，肱骨、桡骨发育不良，拇指近位）（图1-1-25）。

心血管损害：先天性心脏畸形，常为室间隔缺损，单脐动脉。

【诊断与鉴别诊断】

依据临床特征的3种以上畸形，一般可作出诊断。但因其主要症状与18三体综合征相似，故应注意鉴别。

【治疗与预后】

无特效疗法，对主要畸形进行手术治疗，可延长生命。

预后差，应加强对婚育的优生指导。

（刘权章　张开滋）

参考文献

1.刘权章.临床遗传学彩色图谱.北京：人民卫生出版社，2006，573

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二十六、内脏多囊肿综合征 splanthnic policystic syndrome（OMIM：173900）

【同义名】

成人型内脏多囊病（adult polycystis kidney disease，APKD）、内脏多囊肿病、成年多囊肾脏病（autosomal dominant policystic kidney disease adult）、常染色体显性多囊肾病（ADPKD）。

【溯源与发展】

1954年首次由Poinso等报道，1960年Ditlefsen和Tongum报道了一家系，其后报道渐多，并确认其遗传方式属AD。临床特征为肾内大量液性囊肿，晚期出现尿毒症，并常伴有其他系统的疾病，如高血压、肝、脾和胰腺囊肿等。1979年我国崔广根等在国内首次报道家族性二尖瓣脱垂与多囊肾；1989年张思仲等进行了基因诊断；翌年张开滋等对其临床进行研究，并将两个或两个以上脏器同患囊肿命名为内脏多囊肿综合征。其编码蛋白产物为多囊蛋白-1（polycystin-1，PC-1），和多囊蛋白-2（polycytin-2，PC-2）。其中PKD1基因突变引起AD型多囊肾病占85%，其余15%多为PKD2基因突变所致，PKD2所致多囊肾病比PKD1起病晚，发生终末期肾衰竭迟，但两者病理改变相似，因此有学者提出PC-1和PC-2之间存在相互作用。极少数患者也存在PKD3基因但相关报道极少，目前确切的位点也未定位。此外，约40%患者无明确的家族遗传史，提示本征基因突变可能与环境因素有关。

【遗传学特点】

家族性发病的经系谱分析，其遗传方式属AD，呈高度外显性，本征是人类单基因遗传病中常见的一种，发病率1/1000～1/400。B超诊断的准确性随年龄而增加。多为儿童或成年人发病，Daoddrd认为活到80岁者几乎可达100%。1985年英国的Reeders发现ADPKD与α球蛋白基因簇的3′端高变区（3′HVR）紧密连锁，而将致病基因定位于16p13.3-p13.12。研究证实16号染色体上的PKD1（polycystic kidney disease，PKD）基因或4号染色体上短臂4q21-23的PKD2基因突变均为本征的分子病因。

PKD1和PKD2编码的跨膜蛋白协同作用，共同参与细胞间的信号转异，PKD1或PKD2的突变均可造成信号通路受阻，引发本征。本病属于不同基因座位上的突变引起同一种遗传病的座位异质性（locus heterogeneity）现象，座位异质性并不罕见，这一概念对此遗传病的基因诊断、预防和确定基因治疗靶点具有重要意义。欧美学者和我国张思仲等人联合采用分别位于ADPKD两侧的探针3′HVR连锁，也与旁侧序列探针24-1连锁，其诊断的准确性超过99%。ADPKD的异质性研究取得越来越多的证据，预计在最近几年，随着ADPKD基因的分离和基因异常的性质阐明，采用直接基因诊断和更简便的检测诊断技术将成为可能。

少数为散发病例，可能由新发生的基因突变所致。基因突变率为6.5×10-5～10×10-5。

【发病机制】

ADPKD常为双侧性，因进展的非对称性，故有时印象为单侧性，其末期肾脏畸形可增至足球大小，表面布满大小不一囊肿，切片见肾脏呈蜂房状巨块，囊肿含清晰或血样甚至脓样液体。显微镜下可见囊间有岛样正常组织存在，囊肿的发生可在肾小球表面、细袢、皮髓质的集合管部位。多数囊肿与肾小球和肾小管交通。光镜可见囊肿壁为立方上皮细胞排列在衬里，ADPKD的变性病变各个时期均含有正常结构的肾单位。合并肝囊肿表现为胆管囊性扩张和增生，门脉周围纤维化及门脉高压。

【临床表现】

本征病程较长，进展相对缓慢，一般多在35岁以后出现症状，表现多种多样，主要包括肾内和肾外症状。

1.肾脏表现

（1）腹块：

肾脏肿大到一定程度时可扪及，触诊肾脏质地较紧密，表面呈结节状，合并感染时伴压痛。

（2）疼痛：

为常见表现，多为腰痛和腹痛，有时疼痛剧烈，呈间歇性或持续性，其发生率为28%～60%。这是由于肾增大扩张，肾包膜囊张力增加或压迫邻近器官及牵拉组织而引起。急性肾绞痛发生率14%～15%，因出血进入囊腔、血凝块或结石在肾盂和输尿管的移动而引起。

（3）高血压：

非常常见，并且发生早，30%儿童和60%成人患者在病程中出现高血压。大都先于肾功能减退和肾脏肿大、囊肿扩大的程度相关，并对以后肾功能损害进展起促进作用。

2.泌尿系统的其他表现

（1）血尿：

多为周期性发作，血色深浅不一，发生率33%～44%，无痛性血尿占13%，伴有肾区疼痛的血尿占10%，另外囊肿壁破裂也会发生血尿。

（2）蛋白尿：

亦较常见，菌尿、脓尿、囊肿感染，都可引起腰腹不适，伴有发热、败血症的症状。

（3）尿毒症：

为ADPKD末期表现，而肾单位功能丧失的失代偿阶段，也可因血凝决、结石或增大的囊肿阻塞输尿管和肾盂而造成恶化，表现为少尿或无尿。其他尚有失盐性低血钠症，高尿酸血症。

3.其他器官囊肿

常见为多囊肝（HC），Oppehoimer发现占28.5%，西村秀男报道占50%，Gabow研究得出HC与ADPKD严重程度有关；随增龄而增加；女患HC的报道数量、体积均大于男患HC；妊娠过的女患HC较未妊娠体积大。其次为胰脏、脾脏。少见的尚有肺、骨、睾丸、甲状腺、子宫、膀胱等囊肿。因此，成人多囊肾病是一种多系统疾病，张开滋等将两个或两个以上脏器同时罹患囊肿病，命名为内脏多囊肿综合征。

另外，可并发食管裂孔疝、肠道憩室、腹股沟疝等。

4.心血管损害

二尖瓣脱垂为ADPKD的主要肾外表现，尤其是在伴有HC多见，有报道占2%～3.8%；此外，尚可见二尖瓣反流、主动脉关闭不全、三尖瓣反流以及黏液瘤变性、左心室肥厚等。脑基底动脉瘤约占10%，现报道累计150余例；胸主动脉瘤和腹主动脉瘤亦常见。Dalgaard统计173例，尸检合并HC占43%，心脏增大增重者占50%，冠脉硬化者占40%，脑出血者占11%；其他学者报道尚有高血压、视网膜动脉硬化等（图1-1-26A）。

【诊断】

（一）诊断的主要依据

1.临床诊断

凡有血尿、肾功能不全等症状，体检发现两侧肾脏肿大，特别是肾脏表现有肿大时应首先考虑本征，如有家族史则诊断并不困难，确诊必须依据影像学检查。

（1）尿路造影：

对ADPKD的确诊率达70%。

（2）超声检查：

B超属无创性，最为实用，具有特殊价值，其诊断率可达80%。超声诊断可分为三型：Ⅰ型：双肾明显增大，表现不规则，肾内布满大小不等的液性暗区，正常肾脏结构消失；Ⅱ型：一侧肾脏大小正常，一侧肾增大，肾内散在类圆形液性暗区，可分辨出正常肾脏结构；Ⅲ型：双肾大小正常，肾内散在类圆形液性暗区，可分辨出正常结构肾内液性囊肿为APKD的特征性改变。

（3）CT、磁共振：

费用较高，难以普及，其确诊率与B超检查相近（图1-1-26B）。

2.基因诊断

由于ADPKD基因本身尚未克隆，故目前只能采用间接的分析法。用3′HVR探针可以对90%以上的病例进行基因诊断，用3′HVR与ADPKD基因之间尚有40%重组，若再采用探针顺序24-1与ADPKD基因之间重组，当两者合并使用就使基因诊断的准确性达到99.84%，可以成功地作为出产前或婚育前的诊断。

（二）分型

临床上可分为两型：

Ⅰ型（单纯型）：仅有多囊肾。

Ⅱ型（内脏多囊病）：两个或者两个以上的脏器，如肾、肝同患囊肿病。

【鉴别诊断】

1.多发性单纯性肾囊肿

见表1-1-26。

2.常染色体隐性遗传多囊肾病（ARPKD)

属AR方式遗传，发病率低（1/10 000～1/500 000），死亡率高。分为两型：①围生期型或新生儿型，一般累及肾脏和肝脏，以肾脏表现为主，但肾脏病变较重者，肝脏病变则较轻，反之亦然；②婴儿型或少儿型，则以肝脏表现为主，尤其是少儿型，通常有肝硬化，常导致门脉高压症；年长儿及成人患者少见（图1-1-26C）。

【治疗】

主要为对症治疗，以缓解症状，预防和处理并发症。

1.一般处理

避免剧烈运动，避免饮用咖啡、茶碱等，疼痛者应卧床休息，给予镇痛剂，预防感染。

2.对囊肿处置

目前尚无制止囊肿扩大和进展的有效措施，只能采取姑息疗法。对囊肿较大，可在B超引导下经皮穿刺，放液后注入硬化剂，使囊肿缩小或闭合。

3.肾切除

对难以控制的反复感染和血尿、伴发肾结石或肾肿瘤，可慎重考虑进行肾切除手术。

4.降压治疗

对高血压首选血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗（ARB），必要时加用α受体阻滞剂。

5.他汀类药物

短期使用辛伐他汀，可改善ADPKD患者的肾小球滤过率及肾皮质血流量，对肾功能有所裨益。

6.血管加压素V2受体（VPV2R)拮抗剂

近年来国外多中心研究，采用西罗莫司、托伐普坦，对肾囊肿显示出良好的应用前景，但对肝囊肿没有抑制作用。

7.生长抑素类似药

经初步研究和应用，显示出具有缩小囊肿的体积及肝肾重量的作用。

8.胰岛素增敏剂

在动物模型中，应用PPAR-γ激动剂显示出可延缓囊肿的发展、改善肾功能，延长生存期的作用。

9.c-myc反义寡核苷酸治疗

具有改善肾脏和胆道病理改变。

总之，近年来针对ADPKD发病机制的研究，提供了许多新靶点，期待着这些研究结果公布，会为对ADPKD治疗带来更多的新曙光。

【预后和预防】

预后与患病年龄、发病年龄，是否有反复尿路感染、血尿高血压控制情况有关。心血管并发症、颅内出血、尿毒症是死亡的主要死因。

本征是AD性疾病，用超声检查可检出患者；若夫妇一方患ADPKD，中期妊娠行超声检查可发现ADPKD胎儿，应严格禁止患此病的男女双方婚配。有效的手段是用监控措施，一旦监测出患病胎儿，应行流产治疗。

附【病例】内脏多囊肿综合征一家系三代8例

国内内脏多囊肿综合征虽有少数报告，但缺乏家系调查。现将笔者所见的一家3代8例（其中1例经手术证实）报道如下。

病例报道：先证者（Ⅰ11），男，49岁。左季肋部胀感20+年，腰痛1个月。体检：皮肤及巩膜无黄染，未见肝掌，心肺正常，肝于右肋下可触及边缘，脾未扪及，双肾未触及，两肾区可疑叩击痛。血、尿常规正常。CO2结合力50vol%。血尿素氮17mg/dL。肝功正常。AFP阴性。B超检查：肺肝界第5肋间，肝厚8.6cm，肝左叶长6.6cm，厚7.4cm，肝实质内可见大小不等多个近圆形液性暗区，大者直径2.5cm，小者直径0.5cm，肋下未探及。左肾14cm×7cm，右肾12cm×6cm，双肾亦可见大小不等之液性暗区。诊断：多囊肾、多囊肝。

Ⅲ15～Ⅲ18均无自觉症状，曾先后经B超检查均诊断为多囊肾和多囊肝。

家系调查：通过对先证者及其家族详细调查（图1-1-26D），先证者之母Ⅰ2 30岁时曾因肝大，表面不平，诊断为“肝癌”经用中西医治疗，其肝大无动态性改变，于82岁死亡。Ⅱ9因肝大经某医院确诊为多囊肾、多囊肝，于1982年经手术切除大小囊肿11个。Ⅱ5经某医院确诊为多囊肾、多囊肝。Ⅱ8与Ⅱ15皆发现肝大，且有腹部闷胀感，但拒绝作进一步检查，故性质尚难断定。先证者兄妹之后代②因居异地，未能追访。

讨论：报道一家3代40人，资料完整，确诊为内脏多囊病者7人（Ⅱ5、9、11，Ⅲ15～18）。Ⅰ2发现肝大40年，其子女8人中有3人确诊为本征，如Ⅰ2为本征患者，其子女Ⅱ5、9、11均发病，故可推论：其致病基因向子代遗传。Ⅱ11与Ⅲ15～18的遗传关系明确。根据系谱分析，本组病例遗传方式属AD。

先天性内脏多囊病，以多囊肾（双侧）为多见，占85%。Oppeheimer发现28.5%伴有多囊肝，其他尚有4%合并多囊脾，亦可合并肺、骨、卵巢及胰腺囊肿。西村秀男认为多囊肾合并多囊肝占囊肿病的50%。报道病例均为合并多囊肝，未发现其他脏器囊肿。

成人型内脏多囊病临床症状出现较晚，多在40岁左右出现，加之当时技术限制，一些检查手段有限，因此，病程迁延，难以发现。一旦确诊，往往已有较明显脏器功能损害，而影响预后。近年来，由于B超的应用，提高了对实质性脏器内囊肿的诊断，具有特殊的价值。笔者所在医院超声检查室随机抽样1000份的检查记录，发现有肝或（和）肾囊肿病变者41例，占受检总数的4.1%，故将B超作为腹部肿块常规检查方法，尤其对有多囊肾家族史的无症状患者作追踪检查，对早期发现多囊病有着重要的临床意义。

（张开滋　田野　王江）

参考文献

1.张开滋，孙启斌.成人型内脏多囊病一家系调查报告.遗传与疾病，1987，4（2）：121

2.张开滋.内脏多囊病.优生与遗传，1992，3：98

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二十七、努南综合征 Noonan syndrome，NS（MIM：163950）

【同义名】

翼状颈皮综合征、男性Turner样综合征、女性假Turner综合征、Ullrich-Noonan综合征、心脏颜面综合征、先天性侏儒痴呆综合征（congenital dwarfism idiocy syndrome）。

【溯源与发展】

1883年首次由Kobilinsky报道，1930年Ullrich又进行报道，1938年Turner报道具有肘外翻、蹼颈的1例女孩，命名为Turner综合征，1963年Noonan和Ehmke对835例先天性心脏病报道中，有242例合并心外畸形；之后Noonan发表19例以题为“眼距增宽Turner表现型，伴有先天性心脏病的一种新的综合征”的论文，从而确立为一个独立的疾病，即先天性侏儒痴呆综合征。后由Sumitt对具有Noonan综合征症状病例发表过的临床表现，而染色体核型正常者命名为Noonan综合征，目前对男性Turner综合征表现，染色体核型为46，XY者也纳入Noonan综合征中。我国于1980年由冉家彦等报道1例女性患者，1986年吕敬仁等报道1例男性患者，以后国内陆续有报道。

【遗传学特点】

多为散发，家族性发病的经系谱分析，其遗传方式属AD。外显率高，表现度不一。虽然文献中有男传男现象记载，但多数受累男性不像受累女性那样，他们显示子代的数目缺少。这与两个因素有关：①男性比女性有严重心脏病变的发生率，因此很难存活到生育年龄；②75%男患有双侧隐睾，而女性有正常性腺功能。致病基因定位于12q24.1。

努南综合征病例中近半数存在PTPN11上的错义突变，从而激活蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型SHP-2突变。在新生儿的发病率为1/1000～1/2500。

【发病机制】

家族性发病的是致病基因导致多系统发育异常；有散发病例发病的，系致病基因突变所致。

【临床表现】

身材矮小，呈侏儒状，智力低下，眼距宽，招风耳，牙齿发育不全，上腭高拱，下颌小，发际低，颈短，有蹼颈，喉结小，发童音听力差等特殊表现。70%～90%有胸骨异常造成了复杂的胸廓畸形，如漏斗胸合并鸡胸，形成的Z形畸形。其他尚有脊柱畸形，肘外翻，手指和指甲发育不良，隐睾及肾脏畸形等（图1-1-27A）。

心血管损害：发生率为50%。最常见病变为肺动脉狭窄（62.5%），其特征属血管发育不良型，瓣环大小正常，但瓣叶增宽且固定。心电图改变与通常的肺动脉狭窄不同，出现左前分支阻滞，且胸导联常有深的S波。其他畸形有房间隔缺损（25.1%），室间隔缺损（9.2%），肺动脉分支狭窄（4.4%），法洛四联症（2.4%）等。多数为单一心脏畸形，但有些患者兼有肺动脉狭窄与房间隔缺损或二尖瓣脱垂或肥厚型心肌病。

肥厚型心肌病（20%）为本征另一特征性改变，左室肥厚可波及游离壁与心尖，呈离心性肥厚，通常室间隔与左室壁之比为1.3︰1，间隔厚度大于正常值的150%。此之除心脏畸形外，还有冠状动脉瘘、周围肺动脉狭窄、血管瘤、周围淋巴管扩张等。

【诊断和鉴别诊断】

凡是遇到肺动脉狭窄和身材矮小的患者都应想到本征，进行有关检查。根据遗传学特点及临床特点，诊断并不困难。

产后很容易诊断努南综合征，但越来越多的人进行产前诊断，因为努南综合征和颈背透明层（NT）或囊状水瘤相关，因此可以进行产前临床分子基因测序。

Coromilas A等依据全外显子测序（WES）诊断一个死亡胎儿患有努南综合征。这说明努南综合征是可以进行产前诊断。

需与Turner综合征鉴别。本病以肺动脉狭窄、眼距宽常见，女患有正常生育，表型男或女，核型为46，XY或46，XX，而Turner综合征以主动脉狭窄常见，眼距增宽少见，常无生育，表型只有女性，核型为45，XO，可有45，X/46，XX嵌合型等。

【治疗】

Sacco-Casamassima MG等介绍严重漏斗胸合并鸡胸的手术治疗方案。即使像漏斗胸合并鸡胸这样复杂的胸廓Z形畸形，也可以通过开胸手术较好地修复。手术过程主要包括局部软骨切除并于胸骨后放置支架，保证胸廓能够正常生长并长期维持良好功能。

如无或轻的心血管病变，可有正常寿命。对严重的心脏病变可考虑手术矫正，但手术难度较大，常因为心功能衰竭和继发感染而死亡。

对部分男性患者在青春期年龄后，存在睾酮分泌，应采用雄激素替代疗法。

附【病例】

19岁男性，经诊断为努南综合征，经遗传咨询，在专家指导下治疗收到明显疗效（图1-1-27B）。

（张开滋　顾菊康　刘彤　刘权章）

参考文献

1.陈国伟，顾菊康，陈灏珠.心血管病诊断治疗学.合肥：安徽科学技术出版社，2003，672-673

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