第三节　乳腺外科的发展趋势与展望

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，从世界范围来看，其发病率均呈逐年上升的趋势。我国虽为乳腺癌低发国家，其发病率也存在明显的城乡差异，高发地区主要集中在经济发达的大城市，尤其是京、津、沪，近20年来的发病率有了显著的增长，严重威胁着我国妇女的健康。欣喜的是，近年来乳腺外科发展迅速，乳腺癌的诊疗取得了巨大进展，早期诊断的普及、诊疗技术的进步、综合治疗的完善、新的高效药物的面世、预后及预测模型的确立，乳腺癌死亡率有了明显的下降。乳腺癌曾被作为一个单一的疾病，采用单一的手术方式治疗，现在随着分子生物学的发展，我们认识到乳腺癌是一个综合性的疾病，对乳腺癌的治疗已逐渐转变为“个体化”的治疗模式，有的放矢、量体裁衣的根据每一个乳腺癌患者不同的特性，制订最佳最有效的治疗方案，显著改善乳腺癌患者预后的同时，也注重生活质量的提高。

乳腺外科力求发展的“个体化”治疗模式，包括两层含义。从小的范畴而言，乳腺外科作为肿瘤外科学的一个分支，其治疗方式和理念发生了极大的转变，影像技术的飞速发展奠定了保留乳房手术的成功、前哨淋巴结活检等新技术的引入颠覆了传统腋窝清扫的概念、整复手术技巧的融入进一步改善了患者的生活质量，乳腺外科正从曾经“最大可耐受治疗模式”逐步发展为目前的“最小最有效治疗模式”。从大的范畴而言，乳腺外科手术不再是乳腺癌治疗中的唯一方法，“依赖外科单一治疗模式”也已转变为“以外科为主的多学科综合治疗模式”，只有通过多学科间充分的协作交流，有机结合手术治疗、化疗、放疗、内分泌治疗和靶向治疗等综合治疗，才能对乳腺癌有更全面的认识，从而制订出最为合理有效的个体化治疗方案。本章节将乳腺外科就以上两个范畴的发展予以深入讨论。

一、最小有效治疗模式的发展

（一）乳腺外科治疗理论的发展

1894年William Halsted报道了肿瘤外科治疗史上里程碑意义的乳腺癌根治术，将乳腺癌的外科治疗推进入了新纪元。该手术以乳腺癌的局部播散，特别是淋巴道的播散为理论依据的，由此只要进行乳腺癌所在区域的广泛切除术+引流淋巴结区域清扫术，就能达到根治的效果。因此乳腺癌根治术要求将患侧乳腺、表面皮肤、胸肌及整个腋窝组织作整块切除。为了获得更好的疗效，随后还相继出现了清扫内乳淋巴结的乳腺癌扩大根治术、超根治术，甚至前四分之一截肢术。1948年，Patey提出切除胸大肌并不提高根治性全乳切除的手术疗效，他描述了一种改良的根治性全乳切除术，即切除乳腺、胸小肌和腋窝内容物，保留胸大肌；Auchincloss和Madden进一步改良了该术式，同时保留胸大肌和胸小肌。接着，许多大样本回顾性分析和前瞻性临床试验证实，无论局部控制还是生存率，根治术与扩大根治术相比，以及根治术与较小范围的手术（保留胸肌）相比，患者的无复发生存率和总生存率不存在明显的差别。20世纪70年代，Fisher提出了新的理论：乳腺癌从发病开始就是全身性的疾病，乳腺癌手术治疗的失败往往是因为癌细胞早期的全身播散。基于这一理论进行的NSABPB-04试验证实，腋淋巴结临床阴性的乳腺癌病例随机接受根治术、单纯乳房切除加腋窝放疗、单纯乳房切除及腋窝随访（腋淋巴结转移时再行手术），三种治疗方式的长期生存完全相似。这一结果有力地证实了Fisher理论，同时成为乳腺癌局部治疗发展史上的另一个里程碑，为当今乳腺外科的发展奠定了基础。人们认识到盲目扩大范围的手术并不能治愈乳腺癌，只会降低患者的生存质量。保留乳房手术以及前哨淋巴结活检手术随之出现，在不降低疗效的基础上，免除患者接受全乳切除抑或腋窝清扫之苦。近年来乳腺重建手术也孕育而生，帮助乳腺癌患者重塑体形，更自信地恢复正常的社会和生活角色。这些新的手术技术的全面开展，正是乳腺外科发展的最直接证据。

（二）保留乳房手术的发展

乳房是女性重要的第二性征，全乳切除带来的身心创伤难以弥补。随着钼靶技术的发展，越来越多肿块较小的乳腺癌被早期发现，而且乳腺癌术后中等剂量的放射治疗能够杀灭亚临床的肿瘤——这一切不仅适用于乳腺癌改良根治术，也为保乳治疗提供了理论依据。从20世纪70年代开始，很多大规模前瞻性临床试验比较了传统的乳腺癌根治术与保乳治疗的疗效差别（见表1-3-1）。这些临床试验结果显示，与全乳根治术相比，保乳治疗并不影响大多数乳腺癌患者的生存率。

病理和影像技术的发展，保障着保乳手术的安全进行。目前保乳治疗的指征已基本达成了共识。值得注意的是在选择保乳治疗前应对以下因素予以仔细评估：

患者的实际年龄并非是决定保乳可否的主要因素，生理年龄及机体并存的一些疾病可能更为重要。年轻患者可以选择保乳，但需要告知其可能存在较高的局部复发风险；老年患者同样可选择保乳，只要其可耐受手术及放射治疗。相对而言影响保乳治疗更为重要的因素，则是患者自身对于治疗的看法。只有主观上存在保乳的意愿，在客观条件满足时才能顺利地进行保乳手术。由此术前乳腺钼靶X线片是决定客观上是否适合作保乳治疗的重要条件。当然目前随着乳腺MRI的普及和成熟，在术前应用乳腺MRI对乳腺进行全面的评价，其临床意义也越来越重要。在保乳的实施过程中，病理学检查也同样重要。乳腺癌的组织EIC（广泛的导管内癌成分）的出现预示着乳腺内病变范围超出了临床的预计（见图1-3-1），在这些患者中仔细检查手术切缘非常重要。目前多数意见认为，如果手术切缘为阴性，可以实施保乳手术和放疗；如果再次切除的手术切缘仍然为阳性，则应放弃保乳手术而改行根治性手术。

20世纪八九十年代随着保乳手术技术的成熟，该手术在欧美国家广泛开展，有些中心的保乳手术率甚至占到了全部手术的80%。然而由于保留了乳房，其局部复发率较全乳切除难免较高，多项大型临床试验数据显示保乳手术联合放疗后其10年局部复发率约为8%~12%。局部复发风险的存在，加之全乳切除后乳腺重建技术的成型，目前全球保乳手术比例有所下降。相信通过进一步规范保乳手术的绝对和相当禁忌证、深入研究阐明局部复发的高危因素、采用更先进影像技术予以术前评价等，今后将更“个体化”的理性选择合适的患者予以保乳手术。

（三）腋窝前哨淋巴结活检的发展

前哨淋巴结（Sentinel Lymph Node，SLN）活检是近10年来发展起来的用于评估恶性肿瘤区域淋巴结转移状态的一种微创外科技术，其理论依据是肿瘤细胞转移至区域淋巴结，首先必须经过SLN，SLN的状态可提示该淋巴池中的其他淋巴结肿瘤转移情况。与经典的淋巴结清扫相比，移除特定的SLN可减少外科手术的创伤和并发症。SLN活检作为肿瘤患者诊断分期中的一个重要步骤已得到广泛应用。

SLN的定义是从原发肿瘤向淋巴池引流的第一个或数个淋巴结（见图1-3-2）。从技术层面而言，SLN包括蓝染淋巴结、蓝染淋巴管直接指向的淋巴结、具有放射性热点的淋巴结以及SLN活检中发现的任何病理可疑淋巴结。热点（hot spot）的定义为注射点以外的腋窝放射性计数最高的点，以及最高计数10%以上的淋巴结。术中未发现蓝染淋巴结或蓝染淋巴管指向淋巴结，腋窝淋巴结清扫标本中仍未发现放射性热点者定义为活检失败。SLN阴性时，其他淋巴结受侵的机会很小；SLN有肿瘤累及，腋窝其他淋巴结受累的机会是40%。临床研究证实SLN活检已能达到很高的成功率和很低的假阴性率，这项技术已不再停留在研究阶段，而是成为乳腺癌的手术规范之一。NSABP B32共入组5611例临床腋窝淋巴结阴性、可手术的浸润性乳腺癌患者，2011年最新随访数据显示SLN阴性的患者采用单纯随访和常规腋窝淋巴结清扫在局控率、无病生存率以及总生存率无显著差异。ACOSOG Z0011试验入组891例T1/2N0M0接受保乳手术，前哨活检1~2枚阳性的患者，随机分为观察组和腋窝清扫组。第34届SABCS会议上公布的最新结果显示，在接受完整的术后放疗及辅助治疗后，两组在局控率、无病生存率以及总生存率上均无显著差异。IBCSG23-01试验结果显示出前哨微转移患者如不进行腋窝清扫，5年腋窝复发率仅约1%，其无病生存等同于补充腋窝清扫组。随着临床数据的充实，前哨淋巴结活检术已经成为乳腺癌规范外科治疗的重要组成部分。

前哨活检技术上还存在一些问题有待进一步发展，示踪剂的选择、示踪剂注射部位和时间、术中病理检测技术等在后续章节中将进一步讨论。目前前哨淋巴结活检已成为一项成熟的手术技术，今后的发展将定位于研究更精确的参数或评价手段来选择腋窝阴性患者接受前哨活检评估、明确前哨孤立肿瘤细胞及微转移的临床价值、制订操作规范以明确前哨阳性后的临床路径等等。

值得注意的是，任何一项好的技术都必须规范化的运用。任何医疗单位在开展SLN活检工作时，必须重视质量控制。目前研究显示，外科医生在常规开展SLN活检前，必须完成至少30例SLN活检和相应的淋巴结清扫，活检的敏感度、特异度均应达到90%至95%，才能实施SLN活检替代淋巴结清扫的手术。

（四）乳腺重建手术的发展

对于非单一病灶，钙化较为弥散，肿块较大，离乳头较近的这部分不适合保乳患者而言，全乳切除手术会给患者带来形体及心理上的双重打击。由此在当今的乳腺癌手术治疗中，整复手术技巧得到越来越多的关注，乳房重建的作用和地位逐渐提高。

按照重建的时机来分，一种为即刻乳房重建，一种为后期乳房重建。即刻乳房重建就是在乳房切除的同时，对于部分或者全乳的修复和再造。手术与修复再造同时完成，减少入院手术的机会，减轻患者的心理创伤。后期乳房重建就是先行乳房切除，再完成辅助治疗后进行的乳房重建与修复。如按照使用的材料来分，一种是使用假体（使用永久性的或扩张器），另一种是自体组织重建。应用乳房假体重建，开始于20世纪70年代的初期，此方法手术简单，不增加新的手术瘢痕，充分利用局部皮肤，不破坏供区。自体组织重建即利用患者自身的组织进行乳房形态的重塑。20世纪70年代就陆续开始有报道应用背阔肌肌皮瓣联合乳房假体进行重建的报道，1979年Robbius首先应用腹直肌肌皮瓣进行乳房重建，Scheflan应用垂直腹直肌肌皮瓣进行乳房重建，进入了20世纪90年代应用显微外科技术游离皮瓣移植受到重视。自体组织重建具有效果持久，外形逼真，同时对于术后放射治疗耐受性好，避免了假体重建的并发症。为进一步完善外观，可在局部麻醉下，使用局部的皮瓣再造乳头，并配合用文身的方法再造乳晕。乳腺癌整复手术的概念引入已40余年，目前在欧美发达国家一些乳腺癌研究中心乳腺癌重建的比例高达40%，在我国这项技术还刚刚起步，进一步开展这项手术、完善手术技巧仍是现阶段我们的发展重点。随着生物工程学的进步，将来在供体的选择上将会更为多样化，自体创伤将减少、外形更为逼真、感觉更为真实。

二、以外科为主的多学科综合治疗模式的发展

近几年，乳腺癌的诊疗模式发生了巨大的变化，从以前单一的手术治疗模式发展为多学科综合治疗的新模式，通过多学科间有机的协作交流，使我们对乳腺癌有了更全面的认识和更先进的治疗理念。影像诊断学技术的不断完善提高了乳腺癌早期诊断率，综合治疗模式的完善，对不同类型、分期的乳腺癌予以更为合理有效的个体化治疗方案，使乳腺癌死亡率明显下降。目前乳腺癌的多学科综合治疗模式已经进入历史舞台，我们需要认识到合理结合外科、肿瘤内科、放疗科、病理科、影像诊断科是完善乳腺癌诊断治疗的关键所在，当务之急便是切实落实“以外科为主的多学科综合治疗模式”，以进一步改善乳腺癌的预后。

（一）与影像学相结合，提高乳腺癌的检出率

近年来随着高发地区乳腺癌普查和早期诊断措施的推广，许多亚临床早期乳腺癌的检出率明显上升。美国卫生统计部门资料显示，由于20世纪80年代初乳腺X线普查的兴起，年检出率一度上升了20%，主要增长的是局部和早期（肿块﹤2cm，区域淋巴结阴性）的病例数，而晚期乳腺癌发生率有所下降。目前虽然还没有针对乳腺癌的一级预防手段，但影像学技术发展日新月异，借助现有的影像学检测技术，合理的结合临床体检提高乳腺癌的早期诊断率，是乳腺癌防治重要的发展方向。

目前常用的影像学检查包括乳腺X线（钼靶）、乳腺超声、乳腺磁共振以及乳管镜检查等，影像科医师需要根据所对应的检查手段，描述疾病的形态、大小、部位、分布等特征，临床医师通过参考这些数据后与临床体检相结合，予以进一步的诊断和治疗。对年龄﹥40岁的妇女，若临床体检没有发现异常，可采用乳腺X线摄片进行机会性筛查，从而大大提高乳腺原位癌和早期浸润性癌的诊断率，这对于提高乳腺癌的治疗效果有重要意义。超声能精确的区别囊性和实质性肿块，在鉴别乳房的良恶性肿块中有重要的价值，对于致密型乳腺还可提供比乳腺X线摄片检查更多有价值的信息。乳腺磁共振能更好地显示肿瘤的形态和血流动力学特征，通过抑脂技术和增强技术的应用，在乳腺癌的诊断中可获得极高的敏感性，文献报道其发现乳腺癌的敏感性高达94%~100%。乳腺导管内镜可以深入病变导管内部，获得直观清晰的导管内病变的影像，对于确定引起乳头溢液的乳腺导管内微小病变的性质，明确血性分泌物的来源，指导病变导管的手术治疗具有重要作用（见图1-3-3）。

近年来发展起来的在影像技术辅佐下进行的穿刺活检技术，更改变了乳腺癌的诊疗流程。十余年前，开放性手术活检是绝大多数乳腺疾病病理诊断的主要方式，通过手术活检明确乳腺癌后再进行后续的手术治疗。现在新技术的革新，为临床提供了在钼靶X线、超声及磁共振等引导下的定位、穿刺、切取等新技术，对于部分良性疾病予以诊断后可避免开放手术所引起的创伤，恶性疾病更可以在治疗前获得完整的肿瘤学信息（病理学特征、组织学分级以及受体报告等），对综合治疗方案的选择起着决定性的作用。

（二）多学科综合治疗，提高乳腺癌的预后

乳腺外科手术治疗仍是乳腺癌治疗中不可或缺的最重要的环节，但不可否认外科手术并不适用于任何阶段的乳腺癌患者。对于Ⅰ期，Ⅱ期和部分Ⅲ期的早期乳腺癌患者，推荐采用以手术治疗为主，同时个体化的结合化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗等综合治疗手段的治疗模式。对于局部晚期乳腺癌，则提倡在全身治疗的基础上联合外科手术治疗，新辅助治疗是其标准的治疗方案。而对于晚期转移性乳腺癌患者，任何一种单一的治疗模式都无法获得根治性的治疗效果，更需要多学科之间的协作，有效合理的结合全身治疗和局部治疗，包括全身化疗、内分泌治疗以及靶向治疗结合姑息性放疗，必要时的姑息性手术等，开展多学科综合治疗才能达到其治疗目的，即延长生存期、有效缓解症状、提高生活质量。

1.早期乳腺癌治疗的发展趋势

乳腺癌是一个全身的疾病，会发生血道及淋巴道转移，局部治疗失败的主要原因便是癌细胞的远处转移。因此辅助的全身治疗在早期乳腺癌综合治疗中不可或缺，其可以杀灭局部区域淋巴结及远处脏器的亚临床微小转移灶，从而降低或推迟局部复发及减少远处转移，达到提高患者生存率、延长生存期的目的。乳腺癌的辅助治疗发展至今大致分为三个阶段。在治疗伊始，曾将各种能得到的、可能有效的治疗药物盲目运用于患者，制订出不同的配伍方案及疗程。随后总结第一阶段的经验，逐渐归纳出对乳腺癌获益的药物和方案，根据患者的复发危险因素有序的使用化疗、放疗及内分泌治疗。目前辅助治疗已经发展到了新的阶段。根据不同乳腺癌的分子特征，评估其对不同治疗可能的敏感性、预测其治疗的有效性，给予相适宜的治疗方案。例如对于激素治疗敏感的患者采用内分泌治疗；对于激素治疗不敏感或伴有中高复发风险的患者加用化疗；对于HER2基因扩增的患者联合抗HER2靶向治疗等等。

激素受体（雌激素受体ER、孕激素受体PR）是乳腺癌的预后因子，同时又是预测因子。对于激素受体阳性患者需给予合适的内分泌治疗。近30年来激素受体的测定以及新内分泌药物发展迅速。他莫昔芬是最常用的抗雌激素药物，其作用机制是在靶器官与雌激素争夺雌激素受体，从而阻断雌激素进入肿瘤细胞，阻断了核内雌激素生成基因的转录，延缓细胞分裂，从而使肿瘤萎缩。他莫昔芬目前常规用于激素受体阳性患者的术后辅助治疗。绝经后妇女体内雌激素来自肾上腺素释放以及饮食中的胆脂醇转换成雄激素，后经外周组织中的芳香化酶转化成雌激素。而芳香化酶抑制剂能与芳香化酶结合，从而阻断雌激素的合成，因而芳香化酶抑制剂（AIs）主要应用于绝经期后的乳腺癌患者。第三代芳香化酶抑制剂应用于早期乳腺癌术后的辅助治疗，有多项临床研究已证实其疗效较他莫昔芬为佳。新的内分泌药物如戈舍瑞林、氟维司群等正逐步进入临床，增加选择的同时进一步改善疗效。今后内分泌药物的进展将聚焦于以下几个方面：①研究内分泌药物获益的预测因子；②通过研究其代谢起效途径，配以辅助用药或优化给药方案；③探究相关联的信号通路，联合靶向药物的协同作用；④研究内分泌治疗的耐药机制；⑤明确最佳的内分泌治疗策略及疗程等等。

目前术后辅助治疗方案仍主要根据病理指标来确定，已知的预后相关因素包括：患者年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、组织学分级、脉管情况、ER/PR状态、Her-2状态以及Ki67等等。临床上通常参考NCCN指南或St. Gallen指南进行需化疗患者的选择。而随着基因芯片技术的成熟，将来可能通过高通量芯片来测定患者复发风险，并借此选择真正化疗获益的患者采用特定的方案进行个体化化疗。新的化疗药物不断进入临床，如何将其整合入现有治疗方案将是发展的重要趋势，同时明确如何根据不同乳腺癌亚型制订最佳的化疗方案，如何筛选出对化疗不获益或真正获益的患者，如何预测不同化疗方案对个体的疗效及耐受性，如何选择与不同靶向药物最佳配伍的化疗方案等等，都将是今后研究的重点。

很多传统的抗肿瘤治疗已经获得了较高的肿瘤缓解率和生存率，但其细胞毒性作用通常都是没有选择性的——在杀伤恶性肿瘤细胞的同时也损伤了正常细胞，所以这些药物往往副作用比较大，耐受性差。而靶向治疗则大相径庭：通过作用于肿瘤细胞特有的靶点特异性地杀伤肿瘤细胞，提高肿瘤的治愈率并减少正常细胞的细胞毒性作用。近年来靶向治疗飞速发展，肿瘤发生发展中自我扩增的生长信号、对抗生长因子通路的不敏感、逃避凋亡、缺乏衰老机制、侵袭转移以及持续的促血管生成等等，所有的这些过程都可以作为潜在的治疗靶点。目前投入临床的靶向药物近几十种，在进行临床Ⅰ/Ⅱ期试验的靶向药物更是超过数百种，其中最为成功的就是对HER2阳性的乳腺癌采用抗HER2的靶向治疗（见图1-3-4）。

临床中对于IHC检测到的HER2蛋白3+或FISH检测到的HER2基因扩增的患者，推荐辅助使用曲妥珠单抗的治疗。至今已有六项大规模前瞻性的随机临床研究入组了近15000例患者，验证了HER2阳性乳腺癌辅助治疗中联合曲妥珠单抗疗效显著、安全性高，并提示采用曲妥珠单抗联合化疗同时治疗的方案（AC-TH、TCH等），相对化疗结束后单药序贯曲妥珠单抗方案（例如：HERA试验）可能获益更为显著。

目前靶向治疗还存在许多尚未解决的问题。曲妥珠单抗最佳的疗程为多长，短期治疗是否同样有效抑或2年治疗将获益更多?对于HER2阳性的小肿瘤（T﹤1cm），曲妥珠单抗是否同样获益仍缺乏足够的临床证据。与曲妥珠单抗联合的最佳化疗方案以及在化疗联合曲妥珠单抗基础上是否还需要联合其他抗ErbB2的靶向药物等一系列问题仍不得而知，需要后续的临床试验予以解答。曲妥珠单抗耐药机制的研究正在进行，p95ErbB2的表达、下游PI3K突变或PTEN缺失、HER2异源二聚体的形成、其他信号通路的激活等都有可能导致曲妥珠单抗不足（疗效低或/和耐药）。如何逆转或克服曲妥珠单抗的耐药、如何将新的靶向药物整合入临床增加疗效等已成为新的临床需迫切解决的问题。理论上通过不同药物在信号或通路不同水平的双重抑制可获得更好的疗效，临床上可以尝试联合两个单克隆抗体曲妥珠单抗+Pertuzumab、曲妥珠单抗联合小分子酪氨酸激酶抑制剂lapatinib（或neratinib）、曲妥珠单抗联合信号下游的PI3K/AKT/mTOR inhibitor（Everolimus）等，也可以选择HER2信号通路交互作用的其他通路予以联合抑制，譬如曲妥珠单抗联合内分泌治疗或联合血管生成抑制剂（Bevacizumab）等。

放射治疗是乳腺癌局部区域治疗的一项重要手段，它和手术治疗互为补充。乳腺癌辅助放射治疗技术主要包括乳腺/胸壁的照射和区域淋巴结的照射两个方面。二维的技术和射野衔接在临床上应用广泛，但是随着三维适形放疗技术三维适形和调强照射技术的不断发展，放疗在乳腺癌综合治疗中的地位不断提高。从综合治疗整体观出发，放射治疗作用包括：①早期乳腺癌乳房保留手术以后的根治性放疗，是乳房保留治疗不可或缺的部分。放射治疗不仅将局部复发率降低了2/3，而且照射技术直接影响乳房的美观效果和患者的生存质量。②局部复发高危因素患者的术后胸壁和区域淋巴结的放疗，可有效降低局部复发率，并在一定程度上提高生存率。③局部晚期患者综合治疗的必须手段之一。④局部区域性复发患者的放射治疗，是重要的挽救性治疗措施。⑤转移性患者的姑息性放疗，可改善患者在带瘤生存期内的生存质量，并延长部分患者的生存时间。

2.局部晚期乳腺癌治疗的发展趋势

对于局部晚期乳腺癌，新辅助治疗是标准的治疗方案。1982年提出早期化疗的概念，对局部晚期的乳腺癌尽早予以化疗即术前化疗，由于其不同于术后的辅助化疗，故又称为新辅助化疗。新辅助化疗的优点为：

（1）使肿瘤远处微小转移病灶获得更早和更有效的治疗。

（2）使乳腺癌的原发病灶及区域淋巴结降期，使原先不能手术的肿瘤通过新辅助化疗后可以进行改良根治术；使原先不能保乳的患者，可以接受保留乳房手术。

（3）防止因血管生成抑制因子减少和耐药细胞数目增加所导致的术后肿瘤迅速发展和转移。

（4）可观察到化疗前后肿瘤的大小、病理及生物学指标的变化。直观地了解到化疗方案的敏感性信息。为术后辅助化疗的选择提供依据。

（5）提供了一个极佳的化疗药物疗效评估模型，通过以肿瘤病灶的缓解程度作为评估指标，可快速地评估新药疗效，加快抗肿瘤新药的开发。

新辅助治疗标准化的开展和实施，是乳腺癌多学科综合治疗发展中的典范，图1-3-5显示其标准化治疗流程。治疗开始前，在影像科医师的协助下完整的评估患者的全身状况，明确局部肿块的大小、范围、与周围组织关系等特征，了解区域淋巴结数量、侵犯程度等特征，排除肝、肺、骨等乳腺癌常见转移部位存在转移。在获取影像学信息同时，对原发灶进行空芯针活检、腋窝淋巴结细针穿刺等以取得组织学的结果以及受体状态、HER2状态、ki-67等免疫组化结果，详细了解治疗前肿瘤的生物学特性后给予个体化的新辅助治疗方案。必要时在新辅助治疗期间对患者进行血生化的检测和生命体征的记录，以了解新辅助治疗所引起的不良事件的发生并及时对症处理。每2疗程还需进行影像学评估以指导下一步方案。有效患者的新辅助疗程一般为4~6个疗程。

多组临床研究表明新辅助化疗的远期生存率与术后辅助化疗相同，但新辅助化疗提高了手术切除率，同时新辅助化疗后手术后病理检查无癌细胞残留患者的远期生存率明显提高。

新辅助治疗的发展远不局限于提高了多少病理完全缓解率，而在于其是一个非常好的临床研究点。通过对治疗前后组织标本的比对研究，可以获得大量有临床价值的数据，是当前及今后乳腺癌治疗发展的关键突破点。首先明确何种患者需要新辅助治疗，筛选出通过新辅助可以获得完全缓解从而治愈肿瘤的患者亚群；其次评测患者对不同方案的敏感性，予以个体化方案的选取，单用内分泌或靶向治疗，是否需联合化疗，并确定不同治疗方案的疗程等；再者，比较不同评估方式的优劣，影像学检测、血液检测抑或组织学检测，筛选出可最早最准确预测疗效的评估方式；还可探索组织标本治疗前后变化的意义以及其对治疗方案选择的价值；最终可以加速新药物的开发和验证，使患者获益更多。

3.转移性乳腺癌治疗的发展趋势

约24%~30%的腋淋巴结阴性和50%~60%腋淋巴结阳性患者最终出现转移，最常见的转移器官为骨、肺、肝脏等，局部复发则包括胸壁复发或区域淋巴结复发。就目前的治疗而言，转移性乳腺癌属于不可治愈性疾病，因此更需要多学科之间的协作，有效合理的结合全身治疗和局部治疗，包括全身化疗、内分泌治疗以及靶向治疗结合姑息性放疗，必要时的姑息性手术，只有开展多学科综合治疗才能达到其治疗目的，即延长生存期、有效缓解症状、提高生活质量。

由于肿瘤的异质性，转移性乳腺癌其生物学特性不同预后也不同。部分患者的疾病发展呈慢性惰性过程，可以有较长的生存期，而部分患者疾病发展较快，治疗的效果也较差。对于晚期患者，有必要根据不同的疾病特征，提供个体化的治疗方案。通常认为ER阴性、HER-2过表达、术后无病生存期﹤2年者、广泛转移、内脏转移以及伴有重要脏器转移者预后相对较差。目前的治疗理念是对于预后较好、疾病较稳定的受体阳性晚期患者，首先推荐内分泌治疗；而化疗常用于内脏广泛转移、受体阴性的一线治疗，受体阳性内分泌治疗失败后也可选择化疗作为解救治疗；对Her-2过表达患者推荐联合使用抗HER2的靶向药物以进一步提高有效率，延长生存时间；对孤立性的局部-区域复发患者的治疗原则为手术切除（如果有手术可能），放射治疗和全身治疗。

转移性乳腺癌的治疗已形成一些共识，但还存在很多问题有待解决。如何界定治疗的疗程、如何根据肿瘤生物学特性制订个体化方案而非经验性尝试的治疗方案、如何平衡疗效及生活质量间的矛盾、如何优化姑息治疗及生命支持治疗等等，相信随着新的药物推陈出新、循证数据的不断总结，这些问题必将迎刃而解。

（邵志敏）

参考文献

1.Harris JR Lippman ME，Morrow M. Diseases of the breast. 43th ed. Lippincott Williams & Wilkins，2009.

2.Halsted WS. The Results of Operations for the Cure of Cancer of the Breast Performed at the Johns Hopkins Hospital from June，1889，to January，1894.Ann Surg，1894.20（5）：497-555.

3.Meyer W. An improved method of the radical operation for carcinoma of the breast. Med Rec N Y，1894.46：746-749.

4.Moore C. On the influence of inadequate operations on the theory of cancer. Medical and Chirugical Society. London. Med Chir Trans，1867.32：245-280.

5.Patey DH，Dyson WH. The prognosis of carcinoma of the breast in relation to the type of operation performed. Br J Cancer，1948.2（1）：7-13.

6.Auchincloss H. Significance of Location and Number of Axillary Metastasesin Carcinoma of the Breast. Ann Surg，1963.158：37-46.

7.Fisher B，Jeong JH，Anderson S，et al. Twenty-five-year follow-up of a randomized trial comparing radical mastectomy，total mastectomy，and total mastectomy followed by irradiation. N Engl J Med，2002.347（8）：567-575.

8.Fisher B，Anderson S，Bryant J，et al. Twenty-year followup of a randomized trial comparing total mastectomy，lumpectomy，and lumpectomy plusirradiation for the treatment ofinvasivebreastcancer. N　Engl JMed，2002.347（16）：1233-1241.

9.Veronesi U，Cascinelli N，Mariani L，et al. Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med，2002.347（16）：1227-1232.

10.Veronesi U，Marubini E，Mariani L，et al. The dissection of internal mammary nodes does not improve the survival of breast cancer patients. 330-year results of a randomised trial. Eur J Cancer，1999.35（9）：1320-1325.

11.Carey JM，Kirklin JW. Extended radical mastectomy：a review of its concepts. Proc Staff Meet Mayo Clin，1952.27（22）：436-440.

12.Urban JA. Extended Radical Mastectomy for Breast Cancer. Am J Surg，1963.106：399-404.

13.Jacobson JA，Danforth DN，Cowan KH，et al. Ten-year results of a comparison of conservation with mastectomy in the treatment of stageⅠandⅡbreast cancer. N Engl J Med，1995.332（14）：907-911.

14.El-Tamer MB，Ward BM，Schifftner T，et al. Morbidity and mortality following breast cancer surgery in women：national benchmarks for standards of care. Ann Surg，2007.245（5）：665-671.

15.Toth BA，Lappert P. Modified skin incisions for mastectomy：the need for plastic surgical input in preoperative planning. Plast Reconstr Surg，1991.87（6）：1048-1053.

16.Carlson GW，Styblo TM，Lyles RH，et al. The use of skin sparing mastectomy in the treatment of breast cancer：The Emory experience. Surg Oncol，2003.12 （4）：265-269.

17.Medina-Franco H，Vasconez LO，Fix RJ，et al. Factors associated with local recurrence after skin-sparing mastectomy and immediate breast reconstruction for invasive breast cancer. Ann Surg，2002.235（6）：814-819.

18.Meretoja TJ，Rasia S，von Smitten KA，et al. Late results ofskin-sparing　mastectomy　followed　by　immediate breast reconstruction. Br J Surg，2007.94（10）：1220-1225.

19.Clarke M，Collins R，Darby S，et al. Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival：an overview　oftherandomised　trials. Lancet，2005.366（9503）：2087-2106.

20.Recht A，Edge SB，Solin LJ，et al. Postmastectomy radiotherapy：clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol，2001.19（5）：1539-1569.

21.Chagpar AB，Scoggins CR，Martin RC，2nd，et al. Predicting patients at low probability of requiring postmastectomy radiation therapy. Ann Surg Oncol，2007.14（2）：670-677.

22.Pomahac B，Recht A，May JW，et al. New trends in breast cancer management：is the era of immediate breast reconstruction changing?Ann Surg，2006.244（2）：282-288.

23.Foster RD，Hansen SL，Esserman LJ，et al. Safety of imme diate transverse rectus abdominis myocutaneous breast reconstruction for patients with locally advanced disease. Arch Surg，2005.140（2）：196-198；discussion 199-200.

24.Alderman AK，Hawley ST，Waljee J，et al. Understanding the impact of breast reconstruction on the surgical decision-making process for breast cancer. Cancer，2008.112（3）：489-494.

25.Wood WC. More answers about prophylactic mastectomy. Ann Surg Oncol，2007.14（12）：3283-3284.

26.Tuttle TM，Habermann EB，Grund EH，et al. Increasing use of contralateral prophylactic mastectomy for breast cancer patients：a trend toward more aggressive surgical treatment. J Clin Oncol，2007.25（33）：5203-5209.

27.Osborne CK，Schiff R. Estrogen-receptor biology：continuing progress and therapeutic implications. J Clin Oncol，2005.23（8）：1616-1622.

28.Pietras RJ，Arboleda J，Reese DM，et al. HER-2 tyrosine kinase pathway targets estrogen receptor and promotes hormone-independent growth in human breast cancer cells. Oncogene，1995.10（12）：2435-2446.

29.Shou J，Massarweh S，Osborne CK，et al. Mechanisms of tamoxifen resistance：increased estrogen receptor-HER2/neu cross-talk in ER/HER2-positive breast cancer. J Natl Cancer Inst，2004.96（12）：926-935.

30.Shapiro DM，Fugmann RA. A role for chemotherapy as an adjunct to surgery. Cancer Res，1957.17（11）：1098-1101.

31.Fisher B，Ravdin RG，Ausman RK，et al. Surgical adjuvant chemotherapy in cancer of the breast：results of a decade of cooperative investigation. Ann Surg，1968.168（3）：337-356.

32.Bonadonna G，Valagussa P，Moliterni A，et al. Adjuvant cyclophosphamide，methotrexate，and　fluorouracil　in node-positive breast cancer：the results of 20 years of follow-up. N Engl J Med，1995.332（14）：901-906.

33.Fisher B，Jeong JH，Dignam J，et al. Findings from recent National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project adjuvant studies in stage I breast cancer. J Natl Cancer Inst Monogr，2001.（30）：62-66.

34.Early Breast Cancer Trialists′Collaborative G. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival：an overview of the randomised trials. Lancet，2005.365（9472）：1687-1717.

35.Early Breast Cancer Trialists′ Collaborative G，Clarke M，Coates AS，et al. Adjuvant chemotherapy in oestrogen-receptor-poor breast cancer：patient-level meta-analysisofrandomised　trials. Lancet，2008.371 （9606）：29-40.

36.Fisher B，Redmond C，Wickerham DL，et al. Doxorubicincontaining regimens for the treatment of stage II breast cancer：The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project experience. J Clin Oncol，1989.7（5）：572-582.

37.郭仁宣.乳腺癌外科学.沈阳：辽宁科学技术出版社，2003.

38.霞富士雄.段志泉主译.乳腺外科要点与盲点.沈阳：辽宁科学技术出版社，2005.

39.邵志敏.乳腺癌外科治疗发展趋势.外科理论与实践，2006，11（2）：89-91.

40.吴祥德，董守义.乳腺疾病诊治.第2版.北京：人民卫生出版社，2009.

41.左文述.现代乳腺肿瘤学.第2版.济南：山东科学技术出版社，2006.

42.余之刚.我国部分地区乳腺癌患病情况调查.肿瘤研究与临床，2010，22（3）：206-207.

43.邵志敏，余科达.乳腺外科的发展趋势.中国普外基础与临床杂志，2007，（14）3：252-254.

44.李树玲.乳腺肿瘤学.第2版.北京：科学技术文献出版社，2007.