长期不明原因发热（FUO）是指发热持续3周以上，体温≥38.5℃，经完整的病史询问、体格检查及常规实验室检查后仍不能明确诊断者。这类患者的临床表现不典型或病情不呈典型临床经过；或临床医生对某些少见疾病或病变认识不足；某些疾病的病灶隐蔽，不易为常规检查手段所发现等因素所致难以明确发热的病因。

国外对特殊人群的FUO有着特别的定义：

体温≥38.3℃超过4周，其中住院患者热程超过3日仍不能明确病因即可诊断。

外周粒细胞计数＜0.5×10 ⁹/L，体温≥38.3℃超过3日，培养阴性2日以上。

除病者为老年人外，其他标准同经典的FUO。

因非感染性疾病而入院的患者，发热超过3天病因不能明确者。

长期发热的热型可以多种多样；但以弛张热及不规则热等热型为多见。热程长短对FUO诊断具较大的参考价值。一般来讲，热程短，有乏力、寒战等中毒症状者，有利于感染性疾病的诊断；如热程中等，但呈渐进性消耗、衰竭者，以肿瘤多见；热程长，无毒血症症状，但发作与缓解交替出现，则有利于结缔组织病的诊断。

可引起FUO的病因超过200种，长期发热的原因是复杂的，除中枢性原因外，可概括为以下四大类（表2-14）：

感染是长期发热最常见的原因。在各种感染中，结核病是主要原因之一，特别是某些肺外结核，如深部淋巴结结核、肝、脾结核尤难于诊断；早期的急性粟粒型结核和脊椎结核也难于诊断。

其他感染还有伤寒与副伤寒、亚急性感染性心内膜炎、布鲁菌病、败血症、阿米巴肝病、CMV病毒、HIV、真菌等。

不明原因发热中以淋巴瘤所占比例最高，常成为诊断难题。

发热、出血、进行性贫血，肝、脾、淋巴结肿大，可提示血液病诊断的线索。

风湿性疾病的临床表现多种多样，其中，发热可以为首发症状，亦可在病程中出现。有报道各种风湿性疾病出现发热的几率排列为：Still病100%，SLE 70%～80%，干燥综合征20%，肌炎及（或）皮肌炎10%，系统性硬皮症约5%。其中Still病约占结缔组织病发热的50%。临床上两个以上互不相关的器官损害表现可提供结缔组织病的诊断线索，其中以多发性关节炎与皮疹是最常见的共同表现，且往往早期出现，还可出现心、血管、肝、肾、肺、肌肉等器官和组织的损害。其实验室检查的特点是自身抗体及高免疫蛋白血症。

恶性肿瘤生长迅速，当肿瘤组织崩溃或合并感染时则可引起长期发热。如肝癌、结肠癌，早期易漏诊。血清乳酸脱氢酶活性、癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）等测定有助于诊断。

李龙芸回顾了1953-1997年《中华内科杂志》刊出的124例病例的临床病理（例）讨论见表2-15及表2-16，确诊方法：尸检85例，开胸探查5例，开腹探查11例，组织活检15例及实验室检查8例。疑难发热病病因以感染性、血液系统及肿瘤疾病为主，分别为36.4%、30.2%及20.9%。感染性疾病中以细菌性及结核性感染为主，其次为病毒性、寄生虫性及霉菌性感染。血液性疾病中以淋巴瘤、恶性组织细胞病为主。结核性疾病及寄生虫感染无减少趋向，病毒及霉菌性感染报道增多，尤其艾滋病、卡氏肺孢子菌肺炎及巨细胞病毒。对疑难发热病例应警惕结核、细菌性感染及寄生虫、淋巴瘤、恶性组织细胞病、恶性肿瘤等。这组患者结核病以中青年为主，热程1～18个月，平均（6.1±5.7）个月。淋巴瘤大多数热程超过1年。恶性组织细胞病10天～3年，平均（6.2±5.7）个月。成人Still病热程1个月～1年，平均5.3个月。

1998-2013年《中华内科杂志》刊出长期不明发热的临床病例讨论29例的病因见表2-17，29例中淋巴瘤占45%。

另有报道一组未明原因长期发热449例（表2-18）。病因包括：感染性疾病（56.8%），其中结核病占43.6%；且以肺外结核居多，肺外结核临床表现复杂多样，但大多数患者除长期发热外，常伴乏力、纳差、盗汗、消瘦等结核中毒症状，随着病情进展，有些可出现结核感染部位的症状，也可有血沉增快、γ-球蛋白比值升高、结核菌纯蛋白衍生物（PPD）阳性。一般抗生素治疗无效，需特异性抗结核治疗才有效。PPD强阳性有助于结核病的诊断，但其阴性也不能除外结核诊断。本组有1例腰椎结核患者在院外误诊达15个月之久，故需提高对肺外结核的认识。

此组疾病中结缔组织病19.6%，其中成人Still病34.6%，是结缔组织病中引起长期不明原因发热的主要病因。

肿瘤性疾病16.5%，其中淋巴瘤39.1%；诊断最困难，因此如怀疑本病建议多次行淋巴结活检，局限于上消化道的淋巴瘤可做胃镜及活检，腹腔内淋巴瘤必要时手术探查，尽早明确诊断，及时治疗。

其他疾病7.1%，其中坏死性淋巴结炎占33.3%，药物热占26%；出院时仍未确诊13.8%。