第二节　制剂中药物的化学降解途径

药物由于化学结构的差异，其降解反应也不一样，水解和氧化是药物降解的两种主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应，如毒扁豆碱在溶液中先发生酯键的水解，再发生酚羟基的氧化。

一、水解

通过水解途径降解的药物主要包括酯类、内酯类、酰胺类、内酰胺类药物。

1.酯类药物的水解

含有酯键的药物在水溶液中或吸收水分后容易水解，生成相应的酸和醇。主要包括盐酸普鲁卡因、阿司匹林、盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁苯辛、阿托品、氢溴酸后马托品、硝酸毛果芸香碱、华法林钠等。其中，盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用；其次，阿司匹林不仅在水溶液中水解，在固体状态下由于吸收空气中的水分也能发生水解。

酯类药物在水溶液中易水解，在H+、OH-或广义酸碱的催化下，水解反应会加快。特别在碱性溶液中，反应比较完全。

2.酰胺类药物

酰胺类药物与酯类药物相似，但一般情况下较酯类稳定。水解以后生成相应的酸与胺，有内酰胺结构的药物，水解后易开环失效。该类药物主要包括青霉素类、氯霉素、头孢菌素类、巴比妥类利多卡因、对乙酰氨基酚等。酰胺类药物一般比酯类药物更难水解，但在一定条件下，也可水解生成相应的酸和氨基化合物。

青霉素、氯霉素类药物的分子中存在着不稳定的内酰胺环，在H+、OH-影响下，很容易开环失效。如氯霉素的干燥粉末很稳定，可密闭保持二年而不失效，但其水溶液易水解，在pH6时最稳定，pH值小于2或大于8水解反应均加速。

3.其他药物的水解

阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加速。另外，如维生素B、安定、碘苷等药物的降解，也主要是水解作用。

二、氧化

药物的氧化过程比水解过程更复杂，反应的难易与结构有密切关系，如酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类等药物易氧化。药物氧化后，不仅含量降低，而且可能发生颜色变化或析出沉淀，使澄明度不合格，甚至产生有毒物质。

1.酚类药物

酚类药物分子中均有酚羟基，极易被氧化。主要包括肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠等，这类药物分子中均具有酚羟基。如肾上腺素氧化后先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素；左旋多巴氧化后形成有色物质。因此，在拟定此类药物片剂和注射剂的处方时，应采取防止氧化的措施。

2.烯醇类药物

维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，在有氧和无氧条件下均易氧化。另外，金属离子对维生素C的氧化有明显的催化作用，特别是铜离子。所以维生素C注射剂在制备过程中，应加入抗氧剂、金属离子络合剂，并充入惰性气体，防止维生素C氧化变黄。

3.其他类药物

芳胺类（如磺胺嘧啶钠）、吡唑酮类（如氨基比林、安乃近）、噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）、含不饱和键的药物如油脂、维生素A等在水分、光线、金属离子、氧等的影响下，极易氧化变色，对于这些药物，在制备、贮存时应特别注意光线、氧气和金属离子对它们的影响。

三、其他反应

1.异构化

异构化一般分光学异构化和几何异构化两种类型。药物因分子中原子或原子团在空间排列不同，产生立体化学构型不同的异构现象，生成生理活性较小甚至无生理活性的异构体。在制备和贮存过程中应注意防止。光学异构化药物如左旋肾上腺素、四环素等；几何异构化如维生素A，其生理活性以全反式最高，若发生几何异构，转化为2，6-顺式异构体，则生理活性降低。

2.聚合

聚合是指两个或多个分子结合在一起形成复杂分子而产生沉淀或变色的现象。如甲醛溶液在长期贮存时会产生聚甲醛沉淀；葡萄糖溶液受热分解后，分解产物5-羟甲基糠醛发生聚合，使溶液颜色变深；氨苄青霉素水溶液中若发生聚合反应，会生成双聚合物，继续反应形成高聚物，这种高聚物能诱发过敏反应。

3.脱羧

如对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下容易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。