工作任务三 机体对药物的作用——药动学

学习目标

1．了解药物的体内过程及其主要影响因素。

2．熟悉量效关系、药酶、首过作用、肝肠循环、半衰期的概念和意义。

3．掌握药物剂量与效应之间的关系。

4．能为病人选择适当的给药方案。

药物代谢动力学，简称药动学，是研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化规律的一门科学。药物体内过程，是指机体对药物的吸收、分布、生物转化和排泄的过程。了解药物的体内过程及血药浓度随时间变化的规律，对制定合理的给药方案，确保用药安全具有重要的实际意义。

工作项目一 药物的跨膜转运

药物的跨膜转运是指药物通过生物膜的过程。药物在体内转运的吸收、分布、转化和排泄四个步骤均需要通过组织细胞的生物膜，通常将其分为被动转运和主动转运两种形式。

一、被动转运

是药物依赖浓度差从高浓度一侧向低浓度一侧转运。特点是不消耗能量，只能顺浓度差转运；无竞争抑制现象及无饱和现象，不需载体（易化扩散需要除外）；脂溶性高、分子小、极性小及非解离型药物容易通过，是大多数药物主要转运方式。又将其分为简单扩散、膜孔滤过和易化扩散三种类型。

常用的药物多数属于弱酸性或弱碱性化合物。药物在机体内部分解离，于是，存在着解离型与非解离型两种形式。解离型极性高，脂溶性低，难通过生物膜，而非解离型药物则相反，易通过生物膜。

药物的解离度的高低与药物所处体液的酸碱度值有关。弱酸性药物在碱性体液中易解离，弱碱性药物在酸性体液中易解离。当细胞膜两侧酸碱度不同时，弱酸性药在酸性环境解离少，以非解离型为主，这样就容易通过细胞膜转到碱性环境的一侧。在碱性环境中，弱酸性药物主要呈解离型，不易通过细胞膜。因此，在弱酸性药物中毒时，碱化尿液可加速酸性药物的排泄而解毒，相反，在弱碱性药物中毒时，酸化尿液可加速弱碱性药物排泄而解毒。

二、主动转运

是药物依赖细胞膜上的特殊载体，从低浓度一侧向高浓度一侧的跨膜转运。其特点有：逆浓度转运、需要消耗能量、需要载体，有饱和现象及竞争抑制，只有少数药物通过这种方式转运。竞争性抑制，在临床用药中具有实用意义。例如，丙磺舒与青霉素合用能竞争抑制肾小管的分泌，可延长青霉素的作用时间。尿液酸碱度对药物跨膜转运见表1-4。

工作项目二 药物的体内过程

一、药物吸收

是药物从给药部位进入血液循环的过程。大多数药物以被动转运的方式由肠道吸收，经过门静脉系统进入肝脏，然后由下腔静脉到达大循环分布全身（图1-2）。吸收速度的快慢与量的多少，直接影响到药物作用的快慢和强弱。吸收快的药物，显效快，作用强，维持时间短；相反，吸收慢的药物，显效慢，作用弱，维持时间久。影响药物吸收的因素有很多，归纳起来有如下几方面。

1．药物的理化性质 一般情况，分子量越小、脂溶性越高、极性越弱、解离度越低的药物越易吸收。否则，难以吸收。绝大多数药物，口服以肠道吸收为主。因为，肠黏膜表面积大，且肠壁附近呈中性，对弱酸性和弱碱性药均易吸收。

2．药物的剂型 制剂的类型、溶剂的性质、颗粒大小、片剂的崩解度等均可影响吸收。不同制剂吸收快慢依次排序为：水溶液制剂＞油溶液制剂＞胶状制剂或混悬液制剂＞半固体制剂＞固体制剂。例如，口服液体制剂较片剂或胶囊剂等固体制剂吸收快；皮下或肌肉注射，水溶液吸收快，混悬剂和油制剂在注射部位吸收较慢，显效较慢，作用时间较久。例如长效普鲁卡青霉素等。

3．生物利用度 是指药物制剂能被机体吸收利用的程度。生物利用度高低反应药物吸收率的高低，不同剂型生物利用度不一样。同一药物不同制剂，吸收的速度及程度有差异；甚至同一药物剂量，不同厂家或同一厂家不同批号，因生产工艺的差异，也可能导致吸收率不同，这对临床合理用药有指导性的意义。

4．给药途径 给药途径能影响药物吸收的速度和程度。除静脉给药外，其他血管外给药途径都存在着吸收过程。药物吸收速度由快到慢的顺序是：吸入给药＞舌下给药＞直肠给药＞肌肉注射给药＞皮下注射给药＞口服给药＞皮肤给药。

5．吸收环境 口服给药时，胃的排空时间、酸碱度、肠蠕动快慢、肠内容物多少和性质，均可影响药物的吸收。若药物吸收时接触面积大，血液丰富，停留时间长或组织发炎等，均能使药物吸收增多。

6．首过消除 又称首过作用，是指口服某些药物在吸收前，经肠肝时发生代谢，使进入体循环的药量减少。也称其为首过效应，或第一关卡效应。为了避开首过消除，可采用舌下给药、直肠给药、静脉给药、吸入给药途径。例如，硝酸甘油首过消除率达90%左右，常采用舌下给药，以充分发挥其疗效。

二、药物的分布

是指药物吸收后，随血流到达机体各组织器官的过程。药物在体内的分布程度，对各组织器官的作用强度不同。影响药物分布的因素有如下几方面。

1．药物与血浆蛋白的结合 血浆中的药物以游离型和结合型两种形式存在。结合型药物是其储存形式，暂无药物活性，又不被代谢或排泄；只有游离型药物才有药物作用。多数药物与血浆蛋白有不同程度的可逆性结合，且结合型与游离型药物可以相互置换。药物与血浆蛋白的结合率是决定药物在体内分布的重要因素，结合率超高的药物，作用显现慢，持续作用长，否则，显效快，持续作用时间短。例如，常用的洋地黄毒苷和毒毛花苷K，前者与血浆蛋白结合率达97%，为慢效类；后者几乎不与血浆蛋白结合，为速效类。

2．体液的酸碱度 正常状态细胞质内液呈中性、外液偏碱性。弱酸性药在酸性环境中解离较少，易透过细胞壁，胞内的浓度略低于胞外；弱碱性药物则相反，碱化血液和尿液，可促进弱酸性药物由组织向血液转移，促进药物的排泄。例如，巴比妥中毒时，点滴碳酸氢钠能促进其排泄。

3．药物的理化性质 脂溶性药物或水溶性小分子药物，易通过毛细血管壁，分布到组织；水溶性大分子药物或离子型药物难以透过血管壁进入组织。例如，右旋糖酐分子量较大，不易透过血管壁，静脉给药后，能提高血浆胶体渗透压，提高血容量。

4．药物与组织的亲和力 有些药物对某些组织具有较高的亲和力，使药物在其组织的浓度高于其他组织，也是药物分布不均的因素之一。例如，碘在甲状腺组织中的浓度比血浆高达25倍；氯喹在肝组织中浓度高于血浆700倍。这些都有治疗学上的意义。

5．器官的血流量 机体各组织器官的血流量差别很大，以肝、肾、脑、肺、心等为高血流灌注器官，药物分布快且含量较高，而脂肪、皮肤、肌肉等为低血流灌注器官，药物分布慢且含量低。脂肪组织是脂溶性药物的储存库。例如，静脉给硫喷妥钠，药物随之进入脑组织而产生麻醉作用（快而短），随之再分布入脂肪组织。药物中毒时，肝肾等器官往往先受影响。

6．特殊屏障 药物在血浆与组织器官之间转运时所受到的阻碍称之为“屏障”。如血脑屏障和胎盘屏障。血脑屏障有利于维持中枢神经系统内环境相对稳定。大多数药物较难通过，只有脂溶性较大、分子量较小及少数水溶性药物容易通过。也有特殊情况，如脑膜炎时，应用大剂量的青霉素可以到达脑组织中，达到有效治疗浓度。胎盘屏障是母亲与胎儿之间交换营养成分与代谢物排泄的“枢纽”。值得注意，几乎所有能通过生物膜的药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环，所以，在妊娠期间要慎用或禁用对胎儿发育有影响的药物，防止造成胎儿中毒或致畸形。

三、药物的生物转化

也称药物的代谢，是指药物在体内发生的化学变化。是药物在体内消除的主要途径之一。大多数药物主要在肝脏，少数药物可在其他组织，被相关的酶催化进行化学变化。药物经生物转化后有的被灭活，是指由有活性药物转化为无活性的代谢物，绝大多数药物经生物转化后，作用和毒性均降低或消失。药物经生物转化后有的被活化，由无活性的药物变成有活性的药物。例如，可的松无活性，代谢后变为有活性的氢化可的松。药物经生物转化后有的变成毒性代谢产物，由无毒或毒性小的药物变成毒性代谢产物。例如，异烟肼转化为对肝脏有较大毒性的乙酰化代谢产物。

药物生物转化分两步进行，第一步为氧化、还原及水解反应；第二步为结合反应。第一步反应使大多数药物灭活，但有少数反而活化，故生物转化不能简单地称为解毒过程。第二步可与体内的葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基、甲基、甘氨酸结合，使药物活性降低或灭活，极性加大，水溶性增强，易于经肾排泄。

药物生物转化依赖于各种药物代谢酶的催化，才产生各种不同的代谢产物。体内药物代谢酶分为两类：特异性酶（专一性酶），其只能催化特定的底物。例如，胆碱酯酶只能代谢乙酰胆碱。非特异性酶（非专一性酶）：又称肝药酶或简称为药酶，一般是指肝脏微粒体混合功能酶系。存在于肝细胞内质网中，能催化数百种化合物。

1．药酶诱导剂 是指能使药酶活性增强或合成增加的药物。这样能加速其自身和另一药物转化。如苯巴比妥、水合氯醛、眠尔通、苯妥英钠、扑痫酮、保泰松、尼可刹米、螺内酯、灰黄霉素、利福平等。

2．药酶抑制剂 是指能使药酶活性降低或合成减少的药物。其结果能减慢某些药物的代谢，使其作用明显加强或延长。如氯霉素、双香豆素、异烟肼、华法林、甲苯磺丁尿、对氨基水杨酸、阿司匹林等。

四、药物的排泄

是指药物在体内以原型药或者代谢产物排出机体外的过程。排泄是大多数药物自机体内消除的重要方式。药物排泄途径主要是肾脏，其次是消化道、呼吸道、汗腺、乳腺、泪腺、精液等。

1．肾脏排泄 游离型药物及代谢产物经肾脏排泄的方式，主要是肾小球滤过，其次是肾小管的分泌。有些药物经肾小球滤过后，又有部分被肾小管重吸收。其吸收量的多少，主要与药物的脂溶性、尿量和尿液的酸碱度有关。脂溶性药物重吸收较多；水溶性药物重吸收较少，尿量增多，尿液中药物浓度降低，重吸收减少。其中影响药物排泄最主要因素的是肾功能与尿液的酸碱度。

在临床中，如果药物中毒时，常根据具体情况或酸化或碱化尿液，以增加药物的排泄速度。例如，如果巴比妥等药物中毒时，可用碳酸氢钠碱化尿液，促其排泄而解毒。

2．消化道排泄 是指口服药物后，在消化道未被吸收的、或有些药物经肝脏排入肠道后，随粪便排出体外。有的药物随胆汁排入肠道后，再次被吸收形成肝肠循环。这样，可使药物排泄减慢，作用时间延长。

3．乳汁排泄 是指脂溶性高的药物和弱碱性药物可经乳汁排出，故哺乳期妇女用药时应特别慎重。例如，吗啡、阿托品等，以免对婴儿引起不良反应。

4．其他途径排泄 有的药物还可以经唾液、汗液、泪液、呼吸道等途径排泄。

五、药物的消除与蓄积

1．消除 是指被吸收的药物经生物转化和排泄，使血药浓度逐渐降低的过程。药物消除的过程，影响药物效应强度和持续时间。大多数药物的消除是按恒比方式消除，即单位时间内，药物的消除比例是恒定的，药物浓度越高则消除量越大。也有少数药物是按恒量方式消除，即单位时间内，药物消除的数量是恒定不变的。

2．蓄积 是指多次反复给药时，若药物进入机体内的速度大于消除速度，使血药浓度不断增高。一般情况下，药物进入机体速度大于排出消除的速度时都会发生蓄积。在临床上用药，有计划地使药物在体内蓄积，以产生较佳疗效，然后再改用较小维持量。若药物使用量过多，给药时间过快或过久，均可使药物在体内蓄积过多，而引起蓄积性中毒。

工作项目三 血药浓度动态变化规律

一、时-量曲线

药物体内过程，是一个连续发生的动态变化过程。用药之后，总是经历着增长、平衡、衰减和消除的过程。这实质上反映了药物体内过程随时间变化的动态规律。血药浓度随时间而变化，表现为药物效应强弱与血药浓度高低为正比关系。在一定的范围内，药物的浓度随时间推进而降低，药物作用也随时间推进而减弱直至消失。

以时间为横坐标，血药浓度为纵坐标作图的曲线，表示时间与血药浓度（量）变化的关系，即为时-量曲线。

一次非血管给药时-量曲线可分为如下几期（图1-3）。

1．潜伏期 是指用药后至开始出现药效的时间。其反映了药物的吸收并到达作用部位的过程。静脉给药，一般没有明显的潜伏期。

2．持续期 是指药物维持最小有效浓度或维持基本疗效的时间。其长短取决于药物吸收量及消除速度。

3．残留期 是指药物浓度降低至最低有效浓度以下，虽然是无效量，但尚未自体内完全排除，反映了药物在体内形成贮库。此期血药浓度虽然不高，若反复给药容易导致蓄积中毒。定期测定病人的血药浓度，一方面有利于防止蓄积中毒，另一方面有利于确定合理的剂量和给药间隔时间。

二、血浆半衰期

1．血浆半衰期 简称为半衰期，是指血浆药物浓度下降一半所需要的时间。其反映了药物在的体内消除速度的指标，按恒比消除的药物，都有其固定的半衰期。

2．半衰期的意义

（1）药物分类的依据 根据半衰期长短，可把药物分为长效药、中效药和短效药三类。

（2）确定给药间隔时间 半衰期长则给药间隔时间长；半衰期短则给药间隔时间短。

（3）预测达到稳态血药浓度时间 通常情况恒速静脉点滴或分次恒量给药，经过5个半衰期，给药速度与消除速度相等，便达到稳态血药浓度。

（4）预测药物基本消除的时间 通常停药时间达到4～5个半衰期，血药浓度降低95%即达到基本消除。见表1-5。

三、稳态血药浓度

是指给药速度等于消除速度时，血药浓度维持在一个基本稳定的水平。临床治疗通常需要连续恒速或分次恒量给药，以维持有效血药浓度，从而维持疗效。等量多次给药时，血药浓度呈锯齿状上升，随之趋于平稳，不会无限上升（图1-4）。稳态血药浓度有重要的临床意义。

1．调整给药剂量的依据 若治疗效果不佳或发生不良反应时，可经测定稳态浓度来调整剂量。

2．确定负荷剂量的依据 若临床上需要尽快达到稳态浓度，可在首次给药时采用负荷量，即静脉点滴时首次可用给药量的1.44倍静脉注射；口服药物首次加倍，即可迅速达到并维持稳态浓度，以后用维持量。

3．制定理想给药方案的依据 理想的维持剂量，应使稳态浓度维持在最小中毒浓度与最小有效浓度之间，即最高的不超过最小中毒浓度，最低的不低于最小有效浓度。

思考与练习

1．药物的体内过程各环节对药物作用有什么影响？

2．何谓药酶？药酶诱导剂与药酶抑制剂对临床用药有何意义？

3．何谓首过作用、肝肠循环、药物半衰期与稳态血药浓度？各有何临床意义？