第四节 觉醒-睡眠的生理调节与失眠的发病机制

一、关系觉醒与睡眠的神经递质

觉醒与睡眠的发生，根基于中枢神经系统管理觉醒与睡眠的解剖结构与生理基础，但具体发挥信息调控则主要依赖有关结构所释放的神经递质。就目前实验研究结果，对觉醒与睡眠以及失调后引发失眠的有关神经递质有：乙酰胆碱（Ach）、多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT），但有关的调节机制还不十分清楚。仅就目前结果分别讨论。

1．乙酰胆碱（Ach）

中枢神经系统内Ach分布十分广泛，各不同部位的Ach在睡眠与觉醒的调节作用也不尽相同。脑皮质部的Ach参与觉醒状态并维持觉醒过程。动物实验证明，动物在强烈兴奋时脑皮质Ach释放增加，而睡眠时Ach释放则显著减少，但在注射阿托品阻断Ach作用后，只能见到动物脑电觉醒波被阻断而出现睡眠时同步化慢波，但此时动物仍处于觉醒状态，这说明脑电睡眠与睡眠行为并不同步，因而分析皮质Ach可能只参与脑电觉醒并维持脑电觉醒波过程。另一项实验将Ach注入猫的侧脑室或蓝斑核附近，可使猫发生REM睡眠（快速眼动睡眠），如果在脑室内或其外周注射阿托品阻断Ach作用，可使猫的REM睡眠受到阻止。这说明在脑室和蓝斑核附近的Ach是作用REM睡眠的递质。又观察到在REM睡眠时，大脑皮质和纹状体内Ach释放仍相对增多，说明中枢Ach也可能参与调节REM睡眠。又有研究资料证实脑桥中部网状结构中的胆碱能及胆碱能感受性神经元在REM睡眠的调节中起到关键作用。总之，Ach可能既参与了觉醒状态的启动，又在不同部位参与了REM睡眠的启动，不同部位的Ach对觉醒与睡眠的作用是不同的。但如果脑皮质的Ach释放增多，而脑室及蓝斑核附近Ach释放减少，则可能出现觉醒维持的延长而难以进入REM睡眠，从而发生难以入睡。

2．多巴胺（DA）

中脑黑质-纹状体的DA系统参与行为觉醒。动物实验证明，破坏黑质的DA系统，动物就不能表现出行为觉醒，但脑电图却表现出明显的觉醒脑电波。再次提示行为觉醒与脑电觉醒并不同步。这也说明DA系统仅对行为觉醒有作用。与脑皮质释放Ach相互配合，达到脑电觉醒与行为觉醒的统一。两者的释放都是遵循昼多夜少的规律，若这种规律因某些外界因素干扰出现紊乱，两者释放过多或至夜仍不减少，就会出现觉醒超长，夜不入眠的失眠状态。相当于中医从哲学原理分析“阳盛不入阴”的平衡失调而不寐。

3．去甲肾上腺素（NE）

脑内NE能神经元细胞群主要位于脑桥与延脑，脑桥背外侧部的蓝斑核是NE能神经元细胞体最密集的地方。主要与觉醒的维持和REM睡眠有双相关系。在中脑蓝斑核头部和背部有NE系统上升纤维，影响脑电觉醒快波。动物实验，破坏该部位，出现脑电睡眠样同步化慢波，而脑电快波则显著减少，但此时动物仍然可以行走，并无睡眠表现。如果外周有刺激感觉于动物，则动物可被唤醒，并出现脑电觉醒波，即刻终止刺激，脑电觉醒波立即消失；实验还表明NE神经元可抑制中缝核5-羟色胺（5-HT）神经元，以此影响NREM睡眠（非快速眼动慢波睡眠）。若破坏双侧蓝斑核尾部，NE含量显著下降，REM睡眠可完全被抑制，但如仅破坏双侧蓝斑核头部则无影响。各次实验表明，使用药物选择性降低脑内NE含量，REM睡眠有受到抑制。这充分说明，脑内NE含量与快波睡眠的发生有密切关系。NE含量正常或升高是维持觉醒的递质，但其含量的降低，却与REM睡眠产生有关，并影响NREM睡眠。若NE过度升高并持续至夜间，则造成夜间失眠。

4.5-羟色胺（5-HT）

脑内5-HT神经元核团主要位于脑桥中缝核。实验中破坏动物80%～90%的中缝核，5-HT神经元，动物出现数天的完全失眠。数天后永久不能恢复正常，此后每天只有2小时睡眠。如果用神经毒素破坏5-HT神经元末梢，使5-HT含量明显下降，则动物出现完全性失眠，NREM与REM睡眠都减少或消失，说明5-HT是启动睡眠的重要递质。进一步实验发现，中缝核头部5-HT神经元主要与NREM睡眠有关，而尾部5-HT神经元则主要触发REM睡眠。

综上所述，中缝核头部的5-HT能神经元激发并维持NREM睡眠；蓝斑核尾部NE神经元及低位脑干被盖部Ach神经元，须在中缝核尾部5-HT能神经元触发下产生REM睡眠，这三种神经递质交互作用，并在生物钟调控下，同步于白天释放减少，含量减低，而于晚间开始先后释放增多，相关部位含量有节奏的升高，就可以完成NREM与REM睡眠有规律的整夜轮换。如果受精神压力、心理因素、躯体疾病痛苦或不适信息、环境干扰因素、兴奋性药物或饮料、内分泌变化等某种干扰或衰减其中的一两个环节，都会造成各种形式和不同程度的失眠。

二、腺体激素对睡眠调节的影响

诸多实验证明，身体内某些腺体如松果体、丘脑-垂体-肾上腺皮质轴、甲状腺等分泌的激素，对睡眠有着相当的影响。其中最明显的是褪黑素和生长激素。

1．褪黑素（MT）

是由脑内松果体分泌和释放的激素，为一种脂性化合物，极易透过血脑屏障。以色氨酸作为合成原料，经多种酶作用转换成N-乙酸-5-甲氧色胺，亦即褪黑素。松果体腺体分泌有明显的节律性，呈昼少夜多的周期节律、月节律、季节律。昼夜按24小时呈现节律性波动变化，分泌量的多少按明暗性周期的调控。白天视网膜感受强光，通过下丘脑投射，抑制视交叉上核，使交感神经活动减弱，释放去甲肾上腺素减少，导致褪黑素合成减少。反之，夜晚无强光刺激，褪黑素合成增多，午夜达到分泌高峰。夏季夜短昼长，褪黑素合成与分泌总体减少，冬季夜长昼短，褪黑素总体合成与分泌增多。因而表现为昼夜与季节性睡眠与觉醒节律性调控变化。褪黑素有着广泛的生物学作用，并具有直接的催眠效应。

2．甲状腺素（TH）

临床观察到由甲状腺素分泌减低造成的甲状腺功能减退患者，其症状常表现出睡眠增加和智力下降；反之，由甲状腺素分泌增多而导致甲状腺功能亢进的患者，会发生失眠或睡眠减少。这说明甲状腺素也影响睡眠中枢结构或神经递质，直接或间接参与睡眠的调节过程。

3．生长激素（GH）和生长激素释放激素（GHRH），促肾上腺皮质激释放因子（CRF）和生长激素释放抑制激素（SRIF）

实验发现，睡眠早期NREM睡眠占优势阶段，下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴分泌显著低下，而此时生长激素（GH）分泌达到最旺盛；到睡眠后期，相当于REM睡眠占优势阶段，下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴分泌活动显著活跃，GH分泌下降。生长激素释放激素（GHRH）能增加NREM睡眠，促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）能减少NREM睡眠，两者之间的动态平衡，在睡眠调节过程中也起着重要作用。实验也观察到，减少GH的分泌和释放，可使NREM睡眠减少。在人和动物中都发现，GH释放与NREM睡眠的启动与保持有关，特别是上半夜NREM睡眠3,4期有密切关系，对维持深度睡眠不可缺少。因此GH分泌充足，对儿童、青少年，甚至成年人的健康十分重要。老年人的生长激素随年龄逐渐衰老而逐步减少，以至睡眠时间逐渐缩短，深睡眠也渐少，甚至容易发生失眠症。实验证实，睡眠紊乱时，GH分泌减少或释放规律出现紊乱。GH和GH-RH可增加生长激素释放抑制激素（SRIF）的分泌，而GH和SRIF可增加REM睡眠。

4．前列腺素

通过实验发现前列腺素D2（PGD2）可介导IL-1促进NREM睡眠3、4期，相反前列腺素E2（PGE2）却促进觉醒过程。

5．其他激素

（1）泌乳素。观察发现垂体移植引起高泌乳素（PRL）可使睡眠增加，中枢注射泌乳素给大鼠、兔、猫，增加外周PRL，都可增加REM睡眠，外周注射PRL也会增加REM睡眠。

（2）胰岛素。人们进餐后出现困倦和思睡，可促成午睡，提示餐后胰岛素分泌增加有关，进一步的实验从体循环或脑室内注入胰岛素，可增强NREM睡眠而不增加甚至减弱REM睡眠。糖尿病人在未获得有效治疗前，常有失眠、浅睡、早醒、多梦，可能与胰岛素不足或功能减退有关。

三、睡眠肽和睡眠促进因子

人类在劳累或疲劳到一定程度就困倦想睡觉，如果躺下或靠卧，很快就能入睡，因此早就有人提出，活动所累积的代谢产物，在脑内蓄积达到一定程度，就会引发睡眠。但究竟是何种物质促成睡眠并没有搞清楚，暂且笼统的命名为催眠素，后来采用液相层析（HPLC）技术和放射免疫测定法，发现在静脉血、脑脊液、脑干组织中有几种肽类，具有促进睡眠的作用，故称为睡眠肽或睡眠促进因子。以后发现这些因子在人的乳汁和尿液中也存在，因此分别命名为：δ睡眠诱导肽、睡眠促进因子、血管活性肠肽、尿性睡眠促进因子等。长期闲逸，无所事事的人，反而好发失眠，与缺乏这些睡眠促进因子不无关系。

四、免疫因子对睡眠调节的影响

近十多年来有不少实验研究发现白细胞介素1（IL-1）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（IFN）、转移因子等，都有不同程度且通过不同途径直接或间接影响睡眠，大多数使NREM睡眠加强。这方面的研究仍在进行中。