病例1 以意识障碍为主要表现的安定剂量过量

【病史摘要】

患者：男性，65岁。

主诉：被发现意识不清8h。

现病史：患者于入院前8h被家属发现倒于家中地上，呼之不应，面部淤青，无口吐白沫、口角歪斜、二便失禁、四肢抽搐、大汗淋漓等症状，在患者床头柜发现3个阿普唑仑（商品名佳静安定）的空药盒。家属遂送患者入我院急诊抢救室，急查血气指标：pH值7.41，PaCO25.43kPa，PaO213.8kPa，碳氧血红蛋白（COHb）3.0%，K+3.58mmol/L，Na+134.2mmol/L，血糖4.9mmol/L；血常规及CRP：CPR＜8mg/L，WBC 12.9×109/L，NE%92%，Hb137g/L，Plt121×109/L；TnI 0.045ng/ml，NT-proBNP 38.8pg/ml；出凝血、肾功能、肝功能指标均未见明显异常。头颅CT扫描：腔隙灶。胸部CT扫描：两侧肺门影大，右肺及左肺下叶大片状模糊影，考虑炎症可能。急诊予以洗胃、氟马西尼解毒、抗感染等治疗后，患者仍神志不清。为进一步治疗，拟诊“意识障碍待查”收治入院。

既往史：患者有失眠史，平时服用阿普唑仑；近期患者悲观厌世，情绪低落。

入院查体：体温37.1℃，脉搏78次/min，呼吸22次/min，血压103 mmHg/53mmHg。昏迷，面部皮肤淤青，余皮肤未见瘀点、瘀斑及出血点，皮肤干，浅表淋巴结未及肿大；针尖样瞳孔，压眶有痛苦表情；颈软；心率78次/min，律齐，未闻及杂音。两肺呼吸音粗，可闻及湿啰音。腹软，压之无痛苦表情，肝脾肋下未及，肠鸣音正常。病理征阴性。

【初步诊断】

（1）意识障碍待查，GCS评分6分（E1V1M4）。

（2）肺部感染（CURB-65评分2分）。

（3）睡眠障碍。

【诊疗经过与临床转归】

患者的特点是意识障碍伴针尖样瞳孔，入院后经完善病史、详细体检、完善相关辅助检查后排除脑血管意外、脑膜炎、酒精及有机磷中毒，并可排除低血糖和一氧化碳中毒。由于在患者床头柜发现大量阿普唑仑空药盒，考虑患者地西泮（安定）中毒可能，予氟马西尼拮抗阿普唑仑中毒，并予纳洛酮、醒脑静开窍醒脑等对症支持治疗。入院后患者有发热和咳嗽、咳痰症状，胸部CT扫描可见炎症（见图1-1），考虑吸入性肺炎可能，予以美罗培南积极抗感染。经治疗后第2天患者神志转清，患者诉当时自服阿普唑仑约60粒。治疗第4天起体温恢复正常，咳嗽、咳痰较前好转，予抗感染降阶梯治疗，后患者感染指标恢复正常，无发热，复查胸部CT较前明显好转（见图1-2），予以出院随访。

【最终诊断】

（1）苯二氮䓬类药物中毒。

（2）肺部感染。

（3）睡眠障碍。

【诊断思路与心得】

意识改变是对各种急慢性意识障碍的非特异性统称。这种障碍可以包括认知功能、注意力、思维活动及意识清醒程度的损害。这种障碍可能是短暂，或是持久的，呈波动性或进行性加重。急性意识状态改变是急诊科的一个普遍主诉，同时也是夹杂在其他诸多主诉中的一种常见病证。各年龄段均可能发生，而老年人尤其易发。

常见的意识改变有：①嗜睡，患者能唤醒，唤醒后能勉强配合检查及回答问题，停止刺激后又入睡。②昏睡：昏睡时给予较重的痛觉或较响的言语刺激方可唤醒，能做简单、模糊的答话，刺激停止后又进入昏睡。③意识模糊：除意识清醒水平下降外，对外界感受迟缓，对周围环境的时间、地点、人物的定向有障碍，因而反应不正确、答非所问，可有错觉。④谵妄：除意识清醒水平下降外，精神状态更不正常，不能与周围环境建立正确的接触关系，定向力丧失，有错觉幻觉，常躁动不安。昏迷是由于大脑皮质及皮质下网状结构发生高度抑制而造成的最严重的意识障碍，即意识持续中断或完全丧失，临床上将昏迷分为浅昏迷和深昏迷两种。浅昏迷指随意运动丧失，仅有较少的无意识自发动作，对疼痛刺激（如压迫眶上缘）有躲避反应和痛苦表情，但不能回答问题或执行简单的命令。吞咽反射、咳嗽反射、角膜反射及瞳孔对光反射、腱反射仍然存在，生命体征无明显改变。可同时伴有谵妄与躁动。深昏迷指患者的自发性动作完全消失、肌肉松弛、对外界刺激均无任何反应，角膜反射、瞳孔反射、咳嗽反射、吞咽反射及腱反射均消失，呼吸不规则，血压下降，即各种反应和反射都消失。病理征继续存在或消失，可有生命体征的改变。

昏迷是病情危重的标志，应积极寻找病因，并积极处理。昏迷的鉴别诊断，首先应解决是不是昏迷。如是昏迷，昏迷的病因是什么，这就是需要进一步解决的问题。所以，昏迷的鉴别诊断包括昏迷状态的鉴别和昏迷病因的鉴别。

对于昏迷伴有神经系统局灶定位体征的患者，需要考虑其是否存在颅脑外伤、硬膜下血肿、硬膜外血肿、脑出血、脑梗死等的可能，应进行头颅CT或头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）检查。对于以发热为前驱症状者或伴有头痛、呕吐等颅内压增高的表现或有神经系统定位体征的患者，需要考虑是否存在脑脓肿、脑脊髓炎、散发性脑炎、病毒性脑炎等的可能，除了头颅CT扫描或头颅MRI检查外，还需要完善脑电图和脑脊液检查。对于之前有高血压病史的患者，要考虑蛛网膜下腔出血。

对于昏迷不伴神经系统局灶定位体征者，如伴高热，要考虑严重感染、中暑、甲状腺危象、脑室出血、中枢性高热、阿托品中毒等。如伴低血压或休克者，要考虑心肌梗死、肺栓塞、大出血、安眠药中毒等。如患者呼出的气味存在异常，需要考虑糖尿病酮症酸中毒（烂苹果气味）、尿毒症（尿臭味）、肝昏迷（腐臭味）、酒精中毒（酒味）、有机磷中毒（蒜味）等多见。如患者存在双侧瞳孔缩小，需要考虑有机磷中毒、吗啡中毒、巴比妥类药物中毒、苯二氮䓬类药物过量；如患者存在双侧瞳孔扩大，需要考虑严重缺氧、阿托品中毒、氰化物中毒、肉毒中毒等；如果一侧瞳孔扩大，光反应消失，另一侧瞳孔缩小，多提示患者发生脑疝。

该患者昏迷合并双侧瞳孔缩小，重点需要考虑有机磷中毒、吗啡中毒、苯二氮䓬类药物过量及巴比妥类中毒；根据患者病史，既往无滥用毒品史，无使用巴比妥类药物史，没有途径得到有机磷，故可排除相应药物、毒物所致的可能性；患者长期应用阿普唑仑，且发病现场有空的阿普唑仑（佳静安定）药盒，故在第一时间考虑苯二氮䓬类药物过量，因而进行了相应的处理。苯二氮䓬类中毒的特征为精神状态明显受抑，体格检查结果除可能存在瞳孔异常外几乎无异常，生命征基本正常，因此常被描述为“昏迷但生命征正常”。氟马西尼是苯二氮䓬受体拮抗剂，对苯二氮䓬类药物中毒有特效解毒作用，该患者使用氟马西尼效果欠佳，可能与患者应用的是阿普唑仑有关。Isbister GK等研究发现，阿普唑仑过量相比其他苯二氮䓬类药物过量，会显著增加氟马西尼的用量，延长住院时间，增加ICU收治率及应用机械通气的比例。

苯二氮䓬类药物过量患者的初始治疗与其他中毒类似：稳定生命体征、洗胃、导泻、应用拮抗剂、加强对症支持治疗。氟马西尼是苯二氮䓬受体的非特异性竞争性拮抗剂，常用于逆转全身麻醉、程序镇静或用药过量后苯二氮䓬类药物诱导性镇静状态，但对于苯二氮䓬类药物过量时应用氟马西尼尚缺乏大样本量的多中心研究。此外，值得注意的是氟马西尼仅能维持1h作用，作用时间相对较短，而长效或大剂量苯二氮䓬类药物的作用时间可能会更长，因此，对于苯二氮䓬类药物过量或中毒的患者，往往需要持续静脉输注氟马西尼，常用的输注速度是0.25～1mg/h。

【参考文献】

1．Authier N, Balayssac D, Sautereau M, et al. Benzodiazepine dependence: focus on withdrawal syndrome[J]. Ann Pharm Fr, 2009, 67(6): 408-413.

2．Blank A, Hellstern V, Schuster D, et al. Efavirenz treatment and false-positive results in benzodiazepine screening tests[J]. Clin Infect Dis, 2009, 48(12): 1787-1789.

3．Denis C, Fatséas M, Lavie E, et al. Pharmacological interventions for benzodiazepine mono-dependence management in outpatie settings[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2006, (3): CD005194.

4．Fukasawa T, Suzuki A, Otani K. Effects of genetic polymorphism of cytochrome P450 enzymes on the pharmacokinetics of benzodiazepines[J]. J Clin Pharm Ther, 2007, 32(4): 333-341.

5．Kreshak AA, Cantrell FL, Clark RF, et al. A poison center's ten-year experience with flumazenil administration to acutely poisoned adults[J]. J Emerg Med, 2012, 43(4): 677-682.

6．Lader M, Tylee A, Donoghue J. Withdrawing benzodiazepines in primary care[J]. CNS Drugs, 2009, 23(1): 19-34.

7．Lader M. Benzodiazepines revisited — will we ever learn?[J]. Addiction, 2011, 106(12): 2086-2109.

8．Liebrenz M, Boesch L, Stohler R, et al. Agonist substitution — a treatment alternative for high-dose benzodiazepine-dependent patients? [J] Addiction, 2010, 105(11): 1870-1874.

9．Parr JM, Kavanagh DJ, Cahill L, et al. Effectiveness of current treatment approaches for benzodiazepine discontinuation: a meta-analysis[J]. Addiction, 2009, 104(1): 13-24.