病例5 以黑便为主要表现的溴敌隆中毒
【病史摘要】
患者：男性，74岁。
主诉：1周内黑便5次。
现病史：入院前1周内无明显诱因出现阵发性中上腹隐痛，伴有黑便5次，成形，每次量100～300g不等，便后出现出冷汗不适，便后腹痛好转。病程无乏力、食欲缺乏、反酸，无发热、呕血、腹泻，无咳嗽、咳痰，无胸闷、胸痛、心悸、气促等不适症状。昨日患者呕吐1次，呕出物为咖啡色胃内容物，量约100g，呕吐后腹痛稍缓解，遂至我院急诊科就诊，查粪常规示：色黑，隐血试验阳性（++）；血常规和炎症指标示：CRP 16mg/L，WBC 12.7×109/L，NE%88.4%，RBC 3.19×1012/L，Hb90g/L；凝血功能检查：PT＞60.0s，APTT 114.0s，D-二聚体0.55mg/L；腹部CT扫描：右下腹局部肠壁增厚，周围脂肪间隙模糊，肝周及脾周积液。腹部超声：肝脏回声增粗，腹腔积液，脾、双肾未见明显异常；胆囊内未见结石，肠腔充气明显，胰腺显示不清。予以兰索拉唑抑酸护胃，维生素K1、酚磺乙胺（止血敏）、蛇毒血凝酶止血，盐酸左氧氟沙星抗感染等对症治疗，患者仍有反复黑便。今日大便隐血试验阳性（++），血常规和炎症指标示：CRP 37mg/L，WBC 7.2×109/L，NE%86.3%，RBC 2.68×1012/L，Hb75g/L。为求进一步诊治，急诊拟“上消化道出血”收治入院。追问病史，近期无服用阿司匹林史，无特殊饮食史，无外出史，家中未饲养宠物。
既往史：否认肝炎、结核、伤寒等传染病史。对青霉素及磺胺类过敏，否认其他药物过敏史，否认食物过敏史。否认手术史、外伤史，否认输血史。2个月前曾有血尿史（具体不详）。
入院查体：体温37℃，脉搏70次/min，呼吸18次/min，血压180 mmHg/116mmHg，SpO298%；神志清，呼吸平稳，查体合作，应答切题。贫血貌，全身皮肤黏膜无黄染、皮疹、出血点。浅表淋巴结未及肿大。双瞳孔等大、等圆，对光反射存在。唇无绀。颈软，气管居中，颈静脉无怒张，甲状腺无肿大。两肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心前区无异常隆起，心率70次/min，律齐，心音可，未闻及额外心音，各瓣膜区未闻及病理性杂音，未闻及心包摩擦音。腹平软，无压痛、反跳痛及肌卫，肝脾肋下未及，未闻及移动性浊音，肠鸣音正常。双下肢无浮肿。神经系统检查未见明显异常。
【初步诊断】
上消化道出血原因待查。
【诊疗经过与临床转归】
患者入院后密切监测肝功能和凝血功能指标，并予以维生素K1促进肝脏合成凝血酶原、凝血因子Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ，兰索拉唑制酸护胃，酚磺乙胺（止血敏）及口服凝血酶止血等支持对症处理，并积极完善胃肠镜检查。胃镜检查提示为反流性食管炎（LA-A级），隆起糜烂性胃窦炎，胃体多发性小息肉，幽门螺杆菌阴性（见图5-1）；肠镜检查可见多发散在点状溃疡及片状糜烂（见图5-2）。华法林浓度检测低于检测限。使用维生素K1后患者凝血功能指标明显好转，PT 13.5s，INR 1.23，APTT 30.50s，TT 14.9s，纤维蛋白（原）降解产物18.73mg/L，FIB 2.53g/L。
图5-1 胃镜检查显示：食管通畅，齿状线黏膜破损＜0.5cm，齿状线上移，蠕动扩张度好。贲门黏膜光滑完整，开闭自然。胃底黏膜光滑、完整。胃体黏膜皱襞呈脑回状，可见多发小息肉胃角呈桥拱状，黏膜光滑完整。胃窦黏膜充血水肿，散在隆起糜烂，蠕动规则。幽门呈圆形，开闭良好。十二指肠球部黏膜光滑完整。球后及降段未见异常。考虑反流性食管炎（LA-A级），隆起糜烂性胃窦炎，胃体多发小息肉，建议治疗后定期复查（彩图见第175页）
图5-2 肠镜检查显示：直肠黏膜充血、水肿，血管纹理模糊。可见多发散在点状溃疡及片状糜烂。乙状结肠黏膜充血、水肿，血管纹理模糊。可见多发散在点状溃疡及片状糜烂。降结肠黏膜无殊。横结肠黏膜无殊。肝曲处见0.8cm大小息肉，亚蒂，表面光滑，局部予以肾上腺素注射后行内镜下黏膜切除术，创面予以止血夹封闭，残端未见出血。升结肠黏膜充血，水肿，血管纹理模糊。回盲区黏膜无殊，回盲瓣开口正常，唇状。考虑肝曲息肉（行内镜下黏膜切除术），直肠乙状结肠炎，直肠乙状结肠点状溃疡，内痔。建议流质1d，半流质3d，内镜专科门诊随访及定期复查肠镜（彩图见第176页）
患者主要表现为PT延长，在鉴别诊断上考虑：①药物性因素：如华法林，在体内有对抗维生素K的作用，可以抑制维生素K参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏的合成；华法林过量的患者在临床上表现为出血，可发生于各种部位，如泌尿系统、消化道等。此类患者PT及INR显著延长，应用维生素K1后短时间内可以纠正患者的出血症状及PT异常。患者的临床表现与治疗效果符合华法林过量表现，但患者否认服用华法林史，故可排除华法林所致出血的可能。②肝功能不全：可表现为呕血、黑便，但患者否认肝炎、血吸虫病史，查体腹平软，肝脾肋下未及，可能性不大。患者入院后查肝功能正常：ALT 8IU/L，AST 21IU/L，线粒体-AST 2IU/L，ALP 44IU/L，γ-GGT 11.0IU/L，总胆红素6.1μmol/L，直接胆红素1.4μmol/L，总蛋白59.2g/L，白蛋白30.1g/L，腹部超声检查提示肝脏回声增粗，脾脏未见明显异常，故不予考虑。③凝血因子缺乏性疾病：遗传性凝血因子缺乏性疾病的特点是自幼发生出血症状，有遗传病史，常有近亲结婚史，患者既往无凝血异常疾病史，也无近亲结婚史，故不予考虑。获得性凝血因子缺乏性疾病特点，常见如急性传染性肝炎、中毒性肝炎、急性黄色肝萎缩、肝硬化等严重肝脏病患者可发生凝血酶原缺乏且常合并因子Ⅴ、Ⅻ、Ⅹ缺乏，弥散性血管内凝血等凝血功能异常的全身疾病也可表现为出血症状，但该患者无反复皮下瘀点、瘀斑、反复鼻出血，反复牙龈出血史，患者既往无凝血异常疾病史，故不予考虑。④抗凝血灭鼠剂中毒：大隆（D-Con）、溴敌隆、联苯杀鼠萘和氟鼠灵等为香豆素衍生物，药理作用与华法林类似，该患者否认购买灭鼠剂，但不排除患者误服被此类灭鼠剂污染食物的可能。经过患者的回忆，患者近期在小摊贩处购买过散装黑木耳，并在发病前多次食用，因此将其家中剩余的黑木耳送检，结果提示“所送血液中检出溴敌隆成分，质量浓度为3ng/ml”，最终明确诊断为溴敌隆中毒。
【最终诊断】
（1）溴敌隆中毒。
（2）反流性食管炎（LA-A级）、隆起糜烂性胃窦炎、胃体多发小息肉。
（3）肝曲息肉（行内镜下黏膜切除术）。
（4）直肠乙状结肠炎、直肠乙状结肠点状溃疡、内痔。
【诊断思路与心得】
该患者临床表现为上消化道出血，特点是PT及INR极度升高，类似华法林过量或肝功能衰竭所致的凝血功能异常，但患者否认华法林应用史，检查未发现肝功能异常，因此推测可能是由于误服抗凝血灭鼠药所致，通过进一步询问病史，最终找到其误服抗凝血灭鼠药的原因：被污染的黑木耳。通过这个病例，提示我们在临床表现中要学会抽丝剥茧，多想想为什么；也提醒急诊科医师，当常规疾病不能解释病情的时候，要想到中毒的可能性。
抗凝血灭鼠剂在全球大部分地区中都是最常用的灭鼠剂。由于不难获取，抗凝血灭鼠剂也是最常见的引起灭鼠剂中毒的原因，我国使用比较多的是溴敌隆。抗凝血灭鼠剂通过抑制维生素K1，25环氧化物还原酶影响维生素K依赖性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成和活化。当凝血因子活性降至正常值30%以下时往往会出现出血等临床表现。凝血因子Ⅶ是血浆半衰期（3～5h）最短的维生素K依赖因子，该因子大量减少会引起PT延长、INR升高以及凝血酶原水平下降。
患者常在误服或自服24～48h后发生胃肠道、泌尿生殖道和颅内出血。大量出血者可能会出现皮肤苍白、心动过速、呼吸过速、脉压差变小和失血性休克，颅内出血患者则可能会出现心动过缓、高血压、不规则呼吸、昏迷等颅内压升高的体征。
对于抗凝血灭鼠剂中毒者，如在服用灭鼠剂1h内、患者神志清楚且无误吸风险，可给予活性炭口服。目前认为洗胃在抗凝血灭鼠剂中毒的处理中作用不大。不论患者有无出血，均需要避免跌倒或头部创伤，直到凝血功能恢复正常。INR＜4的无出血患者发生自发性出血的风险较低，仅需观察和连续监测。对于INR≥4且无出血或轻度出血（少量鼻出血或瘀斑）的患者，需要口服使用维生素K1。如患者发生危及生命的出血，如颅内出血、泌尿生殖系统出血、胃肠道出血，可紧急使用凝血酶原复合物或新鲜冷冻血浆，并静脉给予维生素K1。
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