第一节　女性性早熟

女性性早熟（precocious puberty）指女孩在8岁前出现第二性征发育或10岁前月经初潮。发生率约为1/5 000，是儿科常见内分泌疾病。

一、女性性早熟概述

人体生殖系统的发育和功能维持受下丘脑-垂体-卵巢轴（hypothalamus-pituitary-ovary axis，HPG）控制。出生时，母体胎盘激素对胎儿下丘脑促性腺激素释放激素（gonadotrophin-releasing hormone，GnRH）影响的解除，使黄体生成素和卵泡刺激素分泌短暂地上升。出生后，由于受到中枢神经系统的控制及下丘脑对类固醇激素敏感性增高，整个儿童期，血清LH及FSH值均低下，FSH水平稍高于LH。到青春期前期，下丘脑GnRH脉冲分泌才激活，首先是睡眠时激活，以后慢慢扩展到全天，下丘脑-垂体-卵巢轴功能开始走向成熟。下丘脑以脉冲形式分泌GnRH，刺激垂体分泌促性腺激素（gonadotrophin，Gn），即LH与FSH，促进卵巢发育并分泌雌激素，青春期开始。

（一）正常青春期发育特点

青春期开始的年龄取决于下丘脑-垂体-卵巢轴功能的启动迟早，女孩通常在10～12岁开始。女孩青春期发育顺序：先乳房出现，随后阴毛、外生殖器发育，乳房发育2年后初潮呈现，月经来潮。第二性征出现时，儿童身高、体重增长加速，性发育过程分期见表2-1。一般性发育过程可持续3～4年，性发育的速度存在明显个体差异，每个Tanner分期进程历时约1年。

（二）性早熟的分类

根据是否有下丘脑-垂体-卵巢轴发动，分为中枢性性早熟、外周性性早熟和不完全性性早熟，不完全性性早熟为性早熟的变异。

1.中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP）（真性性早熟）

因下丘脑-垂体-卵巢轴提前激活所致，下丘脑提前分泌和释放GnRH，激活垂体分泌Gn，使性腺发育并分泌性激素，内、外生殖器发育和第二性征呈现。中枢性性早熟患儿体内发生的激素变化过程实际上是一个过早发生的完整的正常青春期发育过程。

2.外周性性早熟（peripheral precocious puberty，PPP）（假性性早熟）

因各种原因引起的体内性甾体激素升高至青春期水平，第二性征早现。由于下丘脑-垂体-卵巢轴并未激活，无性腺发育，故不具有完整的性发育过程。根据发育性征与本身性别是否一致分为同性性早熟和异性性早熟。

3.不完全性性早熟（incomplete isosexual precocity）（部分性性早熟）

是中枢性性早熟的特殊类型。患儿有第二性征的早现，其控制机制也是下丘脑-垂体-卵巢轴的发动，但它的性征发育呈自限性。包括单纯性乳房早发育、单纯性阴毛早现、单纯性早初潮、肾上腺功能早现。其中最常见的类型为单纯性乳房早发育，表现为只有乳房早发育而不呈现其他第二性征，乳晕无着色，呈非进行性自限性病程，乳房多在数月后自然消退。

（三）性早熟的病因

1.中枢性性早熟

中枢性性早熟分为：特发性中枢性性早熟和继发性中枢性性早熟（表2-2）。根据病情行头颅MRI检查、肾上腺功能、甲状腺功能等检测，对中枢性性早熟的做病因诊断。

2.外周性性早熟

（1）同性性早熟：

具有女性第二性征。见分泌雌激素的卵巢肿瘤，如：颗粒细胞-泡膜细胞瘤、性母细胞瘤等；分泌雌激素的肾上腺肿瘤；外源性雌激素摄入以及McCune-Albright综合征。

（2）异性性早熟：

为男性第二性征。见于先天性肾上腺皮质增生症、分泌雄激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤，以及外源性雄激素摄入等。

（四）性早熟的临床表现

提前出现性征发育，临床表现差异较大，症状发育快慢不一，有些可在性发育至一定程度后停顿一段时间再发育，也可表现为有的症状消退后再发育。在性发育过程中，身高和体重生长加速，骨成熟加速，早期患儿身高高于同龄儿童，但由于骨骼过快增长致骨骺过早融合，成年后最终身高低于一般群体。如伴有颅内肿瘤等中枢神经系统病变时，可有头痛、呕吐、视力改变或其他神经系统症状、体征。

（五）性早熟的诊断与鉴别诊断

1.诊断

根据患儿出现第二性征的时间、症状、体征及实验室检查，以确定性早熟是中枢性性早熟还是外周性性早熟；性早熟是特发性还是病理性；性早熟是一过性还是永久性，只有经过详细了解病史、体格检查及相关检查才可做出诊断。

（1）病史：

仔细了解性征出现的年龄、进展速度、有无阴道分泌物或流血、身高增长速度，出生时有无产伤，有无脑外伤史，了解有无误服内分泌药物或接触含激素的物品或食品。

（2）体格检查：

身高、体重、包括眼底检查在内的神经系统检查、检查有无痤疮、腋臭、咖啡斑及阴毛腋毛的情况，甲状腺触诊，乳房大小及发育情况，检查外生殖器有无小阴唇增大、阴道黏膜增厚、分泌物增多等雌激素作用的表现。

（3）影像学检查：

选择经直肠或会阴超声，单侧卵巢容积（长×宽×厚×0.5）≥1～3ml，见多个直径≥4mm的卵泡，子宫长度＞3.4～4cm，定为卵巢与子宫已进入青春发育状态，见子宫内膜影提示雌激素呈有意义的升高。外周性性早熟儿童B超常看不到卵巢。手腕X线估计骨成熟度，骨龄超过年龄1年或1年以上，骨龄是预测成年身高的重要依据，对鉴别中枢性早熟还是外周性性早熟无特异性。年龄小于6岁的中枢性性早熟女孩、有神经系统表现或快速进展型性早熟患儿均应常规行头颅MRI检查。

（4）实验室检查：

见临床检验指标与评估。

（5）病理检查：

见病理检查指标与评估。

2.鉴别诊断

（1）McCune-Albright综合征：

又称多发性骨纤维发育不良，多见于女性，是由于Gs基因缺陷所致。本综合征以性早熟、皮肤咖啡斑、多发性骨纤维发育不良三联症为特点。多数患儿仅表现有一种或两种体征，可伴有垂体、甲状腺和肾上腺等内分泌异常，还可出现卵巢单侧囊肿。但其性发育过程与中枢性性早熟不同，常先有阴道出血发生；乳头、乳晕着色深；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH激发试验呈外周性性早熟。随病程进展，部分可转化为中枢性性早熟。

（2）原发性甲状腺功能减低症：

垂体分泌促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）的细胞与分泌催乳素（prolactin，PRL）、LH、FSH的细胞具有同源性，甲状腺功能减低时，下丘脑分泌促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TR）增加，TRH不仅促进垂体分泌TSH增多，同时也促进PRL和LH、FSH分泌。患儿临床出现性早熟的表现，但不伴有线性生长加速及骨龄增长加快，长期未经治疗的严重者可转变为中枢性性早熟。

二、临床检验指标与评估

1.性激素相关指标

（1）雌二醇（estradiol，E2）：

E2是生物活性最强的一种雌激素，主要由卵巢分泌。E2主要促进女性生殖上皮、乳腺、子宫、长骨的生长及第二性征发育等。在女性性早熟时，E2水平可升高至青春期值。

（2）LH和FSH：

在中枢型性早熟时，LH和FSH可增高至青春期水平。另外，青春早期LH/FSH比值较小，中期LH分泌增多，LH/FSH比值增大。

2.其他实验室指标

（1）当怀疑有甲状腺功能减退时，应检测甲状腺素水平，首选游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）和TSH，此时FT4下降，而TSH显著升高。

（2）当怀疑存在卵巢肿瘤时，应检测 CA125、hCG、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LD）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等与肿瘤有关的指标。

（3）雄激素水平及肾上腺功能可帮助诊断肾上腺功能提早出现或有分泌雄激素的卵巢肿瘤和肾上腺肿瘤。

3.相关实验室指标应用评估

（1）GnRH兴奋试验：GnRH兴奋试验是诊断GnRH依赖性性早熟的金标准。当性腺轴已启动而促性腺激素基础值不升高时，GnRH兴奋试验是重要的诊断手段，GnRH兴奋试验峰值显著升高是真性性早熟的重要特征。GnRH对垂体促性腺激素有兴奋作用，给受试者注射外源性GnRH后在不同时相抽取外周血，测定LH和FSH含量，以了解垂体功能。具体方法：皮下或静脉注射2.5～3.0μg/kg 的 GnRH（最大剂量 100μg），于注射的 0min、30min、60min、90min 分别测定血清 LH和FSH水平。但是不同实验室使用的检测系统存在差别，因此青春期的反应标准在不同的实验室之间是不同的，真正的切点或判断标准可能在临床实践中是不同的。一般来说，化学发光免疫学方法测定的LH峰值＞5.0U/L时，可诊断真性性早熟。FSH的激发峰值一般无规律，青春期前也可以被激发而升高，因此GnRH兴奋试验后仅FSH升高对真性性早熟的诊断意义不大。当GnRH兴奋试验呈阴性结果时，不能完全排除真性性早熟，需要结合E2水平判断。必要时可以3～6个月后复查GnRH兴奋试验。

（2）LH和FSH：LH基础值可作为初筛，如LH＞5.0U/L，即可确定其性腺轴已发动，不必再进行GnRH兴奋试验。女孩在真性性早熟早期，E2水平升高伴有LH水平升高，但是FSH水平升高不是必须的。如果血清E2水平是升高的，但是促性腺激素水平是低的，可能有分泌雌激素的囊肿或肿瘤或外源性雌激素发挥的作用。

（3）相关指标的影响因素：临床医生应始终保持临床观察与实验室检测相一致。国外曾有报道一个孩子因为异嗜性抗体干扰了LH的测定出现了青春期血清LH水平在基础和刺激状态下都升高而被误诊。因此，必须结合患者病史，临床表现和体征以及其他临床资料来综合评估实验室检测结果。

（4）不同女性性早熟的相关实验室指标变化比较（表2-3）。

三、病理检查指标与评估

一些能够分泌类固醇激素的卵巢肿瘤常可导致假性性早熟，最多见的是卵巢性索间质肿瘤，如粒层细胞瘤、支持细胞瘤、环状小管性索瘤等。

综上所述，女性性早熟指女孩在8岁前出现第二性征发育或10岁前月经初潮。根据发病机制不同，分为中枢性性早熟、外周性性早熟。在中枢型性早熟时，LH、FSH及E2水平可升高至青春期值，GnRH兴奋试验是诊断中枢性性早熟的金标准。还应进行FT4、TSH及肾上腺功能检测帮助诊断。GnRHa是治疗中枢性性早熟的首选药物。

四、案例2-1

【病史摘要】

患儿，女性，9岁。

主诉：双侧乳房增大1年多，阴道出血2次，要求检查。

现病史：于2017年初洗澡时家长发现患儿双侧乳房增大隆起，无局部红肿及分泌物，触碰乳房无疼痛。食欲较前增大，1年身高增长约8cm，因无其他不适，未介意，未就诊。2018年5月12日家长发现患儿内裤有少量褐色分泌物，持续约3～4d自行消失。2018年6月10日患儿阴道流血、量多，同月经量，要求检查来院就诊。

个人史：患儿足月顺产，出生过程顺利，无产伤，母乳喂养至8个月。无脑外伤史，无手术史，预防接种按时进行。无药物、食物过敏史，无服内分泌药物、无接触含激素的物品或食品。

家族史：父母健在，均体健，否认有家族遗传倾向疾病和遗传性疾病。

体格检查：体温36.2℃，脉搏86次/min，呼吸22次/min，血压110/70mmHg。身高136cm，体重36kg。发育正常，营养中等，精神好，自动体位，查体合作。全身皮肤黏膜无黄染及出血点，浅表淋巴结未及肿大。心肺听诊阴性。腹平软，无压痛、反跳痛，未触及包块，肝脾肋下未及，肝区无叩击痛，Murphy征阴性，无移动性浊音，肠鸣音正常。双下肢无水肿，病理征未引出。

专科检查：胸部皮肤完好，无异常，双侧乳房发育，双乳对称，乳房大小超过乳晕，乳头发育正常，无内陷，侧面观察乳房呈半圆形，触之乳房柔软，有弹性，无压痛，无包块，无分泌。外阴见浅黑色阴毛，卷曲，少量阴毛延伸到耻骨联合，大、小阴唇增大，阴道口少许白色分泌物。

【问题1】

根据以上病例资料及初步检查，该患者的可能诊断是什么？需要与哪些疾病进行鉴别诊断？

女性患儿9岁，双侧乳房增大1年多，阴道出血2次，1年身高增长8cm。目前身高136cm，体重36kg。乳房和乳晕增大，乳房大小超过乳晕，侧面呈半圆形。外阴见浅黑色阴毛，卷曲，少量阴毛延伸到耻骨联合，大小、阴唇增大，阴道口少许白色分泌物。可以初步诊断为：中枢性性早熟。鉴别诊断有外周性性早熟、单纯性乳房早发育等。

【问题2】

为明确诊断，还需要进行哪些检查？

主要做生殖激素、甲状腺功能、子宫附件、肾上腺、甲状腺彩超、骨龄检查。

本例生殖激素：E2 59.5pg/ml、FSH 3.8mIU/ml、LH 5.6mIU/ml、T 0.7ng/ml、PRL 17.1ng/ml。甲状腺功能测定正常。彩超：子宫大小3.0×2.6×1.8cm，内膜0.5cm，左卵巢大小2.0×1.8×1.5cm，右卵巢大小2.1×1.6×1.4cm，双侧卵巢内均见卵泡，最大卵泡直径为0.7cm，肾上腺、甲状腺未见异常。骨龄11.5岁。诊断：中枢性性早熟，给予达菲林治疗。

（任建枝 程歆琦 王 昀）