第3章 深层秘密

格里·赖特在加拿大安大略省长大，该地区以广袤的野生自然环境和稀少的人口著称。他热爱环绕自己身边的自然美景。具体来讲，赖特痴迷于土壤和埋藏于其中的宝藏。他一路追随着自己的爱好，一直到成为麦克马斯特大学的微生物学教授。

赖特知道土壤是一种丰富的资源。一些20世纪最重大的抗生素——从万古霉素到链霉素，皆来自土壤样本。土壤科学家几十年前（从20世纪30年代早期开始）就知道，土壤中的细菌和其他细菌物种之间存在永恒的战争状态。¹1000多年来，细菌一直在制造复杂的抗生素以消灭自己的竞争对手。赖特很好奇，作为许多抗生素的来源，土壤中的细菌是如何存活下来的？如果只有一小群细菌制造这些责任重大的抗菌药物，那么应该只有它们存活下来。其他那些没有能力制造抗生素的细菌物种，又是如何活下来的呢？

2006年，安大略省赖特实验室的一项研究展示了一些令人相当震惊的成果。²赖特一直在安大略省各处采集土壤样本，以研究不同类型的细菌和它们天然存在的防御机制。他的团队发现，他们实验室附近土壤中的大部分细菌都对大部分一线抗生素有耐药性。这些细菌能存活下来，是因为其他细菌的抗菌武器对它们无效。就像撞上了高不可攀、密不可透的墙壁，抗生素直接被弹了出去。此外，这些耐药性细菌并不致病。它们出于各种意图和目的，只埋头关心自己在土壤中的营生。赖特和他团队的研究还清楚地表明，一些不会制造抗生素的细菌也有一套机制来保护自己，免受它们的同胞（会制造抗生素的细菌）的打击。换言之，那些不制造抗生素的细菌演化出了复杂的抵抗机制。这就好比一个国家拥有强大的军事实力，但没有什么兴趣或者能力去进攻它的邻国。

这篇论文激起了人们对于这一新发现的极大热情，同时也招致严厉的批评。许多科学家质疑赖特及其团队的结论，即细菌自身演化出抵抗机制。细菌拥有耐药性可能是因为过多的人为干预，也许就是因为人类往环境中倾倒了大量抗生素。毕竟，抗生素被广泛用于农业中，这在安大略省尤为突出。通过下水道的抗生素难道不会污染土壤吗？赖特对安大略省的情况了如指掌。他知道当地并没有被污染，而他研究中的细菌是因为其他原因才有了耐药性。没有理由认为他采集土壤样本的那片区域受到了大量抗生素的污染，但问题是他没有证据。

这样的情况一直持续到2008年。赖特在圣迭戈参加一场微生物学会议。他对这场会议记忆犹新。南加州的蓝天万里无云，艳阳高照，还有海滩和滨海区，宽广的太平洋自码头和防洪堤向远方无限延伸。圣迭戈的美景无与伦比，但是这场会议让赖特难以忘怀是出于另一个原因。一位名叫海泽尔·巴尔顿的科学家展示了自己的论文，内容是关于在远离人类活动的古老洞穴内发现的细菌的行为和特性。该论文题为“小题大做：洞穴品种收藏”。³这就是格里·赖特与美国俄亥俄州阿克伦大学巴尔顿教授的认识过程。赖特被她的演讲迷住了，他立刻意识到自己找到了完美的研究搭档，来回答他脑中一直思考的重大问题：土壤中的细菌具有多久耐药性了？

巴尔顿同意与赖特一起合作，研究没有接触过抗生素的细菌是否能自己发展出耐药性。她还知道一个展开实验的绝妙地方。

1984年，在阵亡将士纪念日前的周末，正当其他人忙于享用美味烧烤，准备迎接夏季到来的时候，科罗拉多州的工程师戴夫·艾罗尔德正在追逐他的伟大梦想。⁴他希望能发现新的洞穴。艾罗尔德和他的4个朋友最近获得批准，进入新墨西哥州瓜达卢佩山脉考察一处洞穴遗址。为了抵达该洞穴，他们从科罗拉多州启程，一路向南行驶。驱车抵达瓜达卢佩山脉后，他们又从通向山区的最近路口徒步进入。他们很疲惫，但也很兴奋。

对洞穴位置的初步调查证明，他们成功的可能性很大。迎接他们的是从洞穴口吹出来的阵阵冷风，艾罗尔德建议从那里开始挖掘。一直到11月，他们才从国家公园处获得了必要的许可，以保证挖掘的合法性。这次，正值朋友还有家人享受全套感恩节火鸡大餐之时，艾罗尔德及同事则在瑟瑟寒风中努力挖掘。到了感恩节结束的那个周末，他们已经取得了足够的进展，心里清楚下一个（阵亡将士纪念日那周）周末他们会回来继续挖掘工作。那次勘探进行得很顺利，但是一直到了1985年11月，团队当时已经扩大到13人，他们才有预感自己正在接近目标。挖掘处呼啸而出的冷风证明，他们已经非常接近那个深洞了。

1986年春季，团队再一次开始挖掘。在前一次勘探中，向内挖掘的距离大概长30多英尺（约9米），艾罗尔德和两名同事——尼尔·巴克斯特罗姆和里克·布里吉斯，决定继续向前推进。任务变得越发艰巨。巨石挡住了通道，而且崩塌的危险与日俱增，但是三人坚持了下来。随着深入的挖掘，他们发现了穴珠、看上去像铃铛一样的巨型流石结构、钟乳石和一片地下结晶湖。这一切都让人叹为观止。慢慢地，他们向前挖进，各种洞穴结构逐渐让位于一个巨坑，一个无法看到坑底的坑。

团队估计这个巨坑有150英尺（约45米）深。事实上，这个坑要比他们想象的更大、更深。从1986年5月26日戴夫·艾罗尔德和他的团队发现这个坑的一天算起，探险者们已经绘制了超过136英里（约219千米）长的洞穴通道，让列楚基耶洞穴成为世界上最大的洞穴体系。它至今仍然是世界上最深的石灰岩溶洞，也被证明是细菌宝库。

巴尔顿就是在这里展开了自己的研究，并且在会议上激发了赖特的兴趣。巴尔顿和赖特结合自己的两大兴趣爱好——微生物和洞穴探险⁵，合作了整整三年，共同完成了一个雄心勃勃的、有时甚至危及生命的项目，目的是回答下列问题：在从来没有发现任何人类活动的洞穴深处，是否存在着对抗生素具有耐药性的细菌？这要求巴尔顿走入列楚基耶洞穴的深处，采集生物膜样本，这些样本就是通常附着在岩石表面的多细胞细菌群落。在研究的过程中，她将进入被称作“深层秘密”的洞穴区域。⁶“深层秘密”距离地球表面1300英尺（约396米）左右。要抵达此处，需要穿越波谲云诡却又美得令人窒息的地带。巴尔顿身穿洞穴探险的装备，背包里携带着精简到极致的补给品，小心翼翼地从几乎无法进入的洞穴中收集到93种不同的菌株。她将它们带回了地面。巴尔顿和她的同事使用最新工具和现有技术，仔细将它们对照着最常见的抗生素进行筛选，目的是检验这些从未见过任何市场销售的抗生素或者任何人类活动的细菌，是否对药房中能买到和医院中使用的抗生素具有耐药性。正如赖特和巴尔顿发现的，来自列楚基耶洞穴的细菌保守着自己的深层秘密。

尽管巴尔顿收集的细菌来自地球远离人类活动的那部分区域，但这些细菌对一些最强效的抗生素具有耐药性，包括用来治疗MRSA的达托霉素。⁷针对那些质疑赖特最初研究发现的声音，他和巴尔顿现在有了具有说服力的证据：来自与人类文明隔绝了近400万年地区的细菌具有抗生素耐药性。

这项研究还展示了更加独特的发现：细菌携带的耐药性基因以及它们抵御抗生素的机制，和我们在对氯霉素产生耐药性的患者身上所见的情况一模一样，⁸而氯霉素这种药物在全球许多地方被用来治疗伤寒。这个消息彻底颠覆了整个微生物学界。在2012年前，人们一直假设，耐药性的出现更大程度上源于过度、贪婪、漠视和自大的人类活动。普遍的理解是由于抗生素的出现，细菌发展出了特异性遗传突变。这些突变使得细菌创造出全新的防御机制来应对抗生素的进攻。其中一些突变是天然的，即随机出现或者为了应对来自其他细菌抗生素的攻击而出现；而许多突变则是人们过度使用科学家研发并被医药公司制造的抗生素所致。那么，从来没有接触过任何人类活动，存在年代早于人类数百万年的细菌怎么会与医生在医院发现的细菌拥有同样的耐药性模式呢？

巴尔顿和赖特挖掘得更加深入。他们想要百分之百地确定自己的研究成果。他们选择将一种与人类活动隔绝的洞穴细菌和地球表面的其亲缘细菌进行比较，后者接触过各种人类和动物。

他们的研究团队选择了洞穴中一种编号为LC231的类芽孢杆菌属细菌，拿它与来自同一家族的地面细菌，编号为ATCC43898的类芽孢杆菌属细菌Paenibacillus lautus做了对比。让他们意外的是，LC231对大部分临床有效的抗生素都有耐药性。在他们测试的40种抗生素中，细菌对其中的26种有耐药性。⁹但是，他们还有更多的发现。当团队调查耐药性机制的时候，他们发现LC231表现出的机制中有几种让人很熟悉，在其他细菌中均有记录，但是至少有三种新的耐药性机制是此前从未有过报告的。

巴尔顿和赖特研究团队已表明，细菌耐药性机制非常古老，早在有人类活动之前，或者说早在现代医学奇迹之前它已存在。这和人类过度使用或者滥用抗生素几乎没有关系。洞穴中的细菌演化出了自己的防御机制来对抗抗生素的攻击，而这些细菌拥有这种防御机制已达上百万年之久。

这个故事很重要，对于那些一直申辩称人类活动没有影响自然的人来说，这就是潜在的福利。一些产业界人士和医药制造商牢牢抓住这些发现，争辩说如果细菌一直在发展其耐药机制，而且在任何抗生素被制造出来之前已经充分准备好了，那么没有必要停止使用抗生素，比如在农业和食物生产中的使用。就算在全球范围内，用在家畜身上的抗生素剂量是诊所和医院用在患者身上剂量的三倍，又有什么影响呢？显而易见，细菌做的是它们上百万年来一直在做的事，独立于人类行为。他们争论道，耐药性是真实存在的，但是和农业工业化没有关系。

赖特相信这种回应是目光短浅之见。¹⁰从安大略采集的土壤，到“深层秘密”洞穴区域的发现，赖特多年的研究揭示，一些细菌会自己演化出产生抗生素的能力，然后其他细菌为了竞争共有的资源而演化出保护自己、免受产抗生素细菌攻击的能力。这是一种达到了平衡的竞争，在制造抗生素的细菌和抵抗抗生素的细菌之间，这种竞争已经持续了数千年之久。然而，现在随着全球对抗生素的过度使用，这种平衡在土壤中、水流中、门把手上和床边，当然还有在医院中，被逐渐破坏。耐药菌现在占据了明显的优势，能在没有实质性竞争的情况下蓬勃生长。赖特深信，人类的活动要对破坏这种平衡承担责任。但是，他的研究结果也让我们看到了一线希望。细菌积极制造出来的不仅仅是新的防御机制，还有能够解除耐药菌武装的新型分子。有大量尚未被发现的抗生素分子埋藏在地球宝藏的深处，静待被发现。