患儿，女，4岁8个月。间断呕吐、意识不清40余天。

入院前40余天，患儿高蛋白饮食后出现腹部胀痛，纳食减少，精神反应减弱，伴恶心，喷射样呕吐，为胃内容物，每天1～3次不等，逐渐出现嗜睡及烦躁交替，伴多种不自主活动，包括双臂上举、蹬腿，反复咀嚼样动作。入院前30余天，就诊于当地县医院，查肝功能异常，予患儿口服中成药保肝治疗，患儿精神反应逐渐减弱，入院前26天，患儿出现昏迷，予甘草酸苷注射保肝，头孢哌酮抗感染，更昔洛韦抗病毒，甘露醇静脉滴注降颅压等治疗。入院前25天，患儿意识渐清，可回答简单问题，追光追物可。此后患儿仍有夜间烦躁、伴多种不自主活动。入院前16天，患儿再次出现明显夜间烦躁，重复词语，不自主活动增多，表现形式大致同前，伴间断胡言乱语，呼之不应。此后上述症状反复出现，患儿意识模糊，可纳食，二便基本正常。入院当天，患儿意识障碍逐渐加重，出现昏迷，我院急诊以“意识障碍原因待查”收入神经内科病房。

患儿自发病以来，纳食差，二便少，夜间不能安睡。

既往史：母孕1产1，足月顺产，患儿出生后无窒息，出生体重3900g，新生儿期体健。出生后母乳喂养，8个月开始添加辅食，3岁断奶，曾服用鱼肝油及钙剂。3个月会抬头，6个月可独坐，1岁可独走，能叫“爸爸”“妈妈”。现上幼儿园，学习可。

重要提示（采集临床资料时需注意）

体温36.4℃，呼吸17次/分，脉搏86次/分，血压90/60mmHg。神志不清，Glasgow评分3分，压眶无反应。双瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，面纹对称，咽反射减弱。颈无抵抗，四肢肌张力增高，腹壁反射未引出，双肱二、肱三头肌、膝腱、跟腱反射亢进，踝阵挛阳性，布氏征、克氏征阴性，双巴宾斯基征阳性。内科查体：心肺查体未见明显异常，腹软，肝肋下及边，脾未及。余查体未见明显异常。

（1）血氨：278μmol/L，明显升高。

（2）血气分析：pH 7.485，PCO ₂ 26.4mmHg，PO ₂ 58.7mmHg，HCO ₃ ^- 22.7mmol/L。

（3）凝血五项：各项正常。

（4）生化：钾4.14mmol/L，钠133.2mmol/L，氯102.6mmol/L，白蛋白40.7g/L，

球蛋白17.5g/L；尿素氮4.04mmol/L，肌酐30.70μmol/L；天冬氨酸氨基转移酶92.0IU/L，丙氨酸氨基转移酶201.0IU/L，总胆红素19.10μmol/L，结合胆红素3.90μmol/L，非结合胆红素15.20μmol/L；肌酸激酶70.0IU/L，肌酸激酶同工酶MB 25.0IU/L。

（5） ¹³C尿素呼气试验：阳性（测定值6.4）。

（6）TORCH-IgM：各项均为阴性，不支持近期TORCH相关病原体感染。

（7）铜蓝蛋白：172.0mg/L低于正常值。

（8）毒物筛查：阴性。

（9）尿筛查：尿素循环异常，发现尿嘧啶及乳清酸的尿中排泄超出正常范围外，酮体也有轻度增高。

（10）血筛查：His、Pip、Gln：Cit、Glu：Cit、Met：Phe、C3/C0增高；Hcy、Thr、C0降低，但未发现其他异常。结合尿筛查结果回报，提示尿素循环异常，鉴于本次尿素循环成员氨基酸均正常，鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷可能性大，确认需要酶学和基因学检查。

（11）脑脊液生化：氯化物113mmol/L，略低于正常，糖3.11mmol/L，蛋白131.0mg/L，糖、蛋白均在正常范围内。

（12）脑脊液常规：无色透明，潘氏实验阴性，未见红细胞、白细胞。

（13）脑脊液TORCH-IgM，TORCH-IgG：均为阴性，不支持中枢神经系统相关病原体感染；

（14）脑脊液IgG 0.006g/L略降低，未见寡克隆区带。

（15）脑脊液髓鞘碱性蛋白：0.67nmol/L略高于正常。

（16）裂隙灯检查双侧角膜K-F环：阴性；眼底检查：双视盘边、色正常，C/D=0.2，视网膜血管比例正常，黄斑中心凹反光（-），视网膜未见出血及渗出。

（17）头颅MRI：双额顶岛叶沿皮层可见线样稍长T ₂信号，部分区域并弥散受限，以左侧中央前沟周围及胼胝体压部为著；脑沟弥漫增深增宽，脑室轻度扩张；弥散相：脑桥背盖对称分布点状高信号。

（18）视频脑电图：异常小儿脑电图，睡眠期双侧前头部可见阵发慢波发放。

（19）腹部B超：目前腹部实质脏器未见异常，未见明显肿大淋巴结。

（20）心电图：窦性心率，P-R间期延长，左室高电压。

（21）心脏彩超：心内结构未见明显异常。

（22）OTC基因检查：发现1个异常位点，c.698C＞T（p.Ala233Val）（彩图1-1-27）。文献报道该突变会导致鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症，提示先证者与鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症密切相关，支持患儿鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症诊断。

患儿主要表现为意识障碍。故病变定位于大脑。

尿素循环障碍（urea cycle disorder，UCD）。

（1）尿素循环障碍完全性酶缺陷患儿发病早，哺乳数次后出现爆发性高氨血症，临床表现类似“败血症、缺血缺氧性脑病”。

（2）部分性酶缺陷患儿可于婴儿至成年各个时期发病，个体差异很大。患儿多起病隐匿，发病之前智力发育正常，常因高蛋白饮食、发热、疲劳、饮酒、药物等因素诱发发作，病程呈间歇性或慢性进行性。

（3）临床表现复杂，与原发病类型及酶缺陷程度有关。可表现为惊厥、智力体力发育落后、意识障碍或间断呕吐、头痛、嗜睡、昏迷等。

（4）可有异常家族史。

（5）患者血氨多明显增高，血氨测定是发现尿素循环障碍的关键手段。当血氨高于150μmol/L，而阴离子间隙及血糖正常时高度提示UCD诊断 ^［3］。

（6）血液、尿液氨基酸和有机酸分析是病型诊断的重要方法。

（7）由于患儿临床症状的波动性，一些患儿缓解期无特殊生化改变，需要采取急性期样本反复检测。

（8）必要时需进行酶学诊断或基因分析。

尿素循环的功能是将有毒的氨合成无毒的尿素，从而避免高氨血症的发生。该循环是包括6个步骤的系列生化反应，有6种酶参与，依次为N-乙酰谷氨酸合成酶（NAGS）、氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ（CPSⅠ）、鸟氨酸氨基甲酰转移酶（OTC）、精氨酸代琥珀酸合成酶（AS）、精氨酸代琥珀酸裂解酶（AL）和精氨酸酶（ARG）。以上6种酶中任何一种出现结构或功能缺陷，都会影响尿素合成而形成高氨血症，严重者出现发作性脑病的临床表现，这就是尿素循环障碍（urea cycle disorders，UCD）。血液、尿液氨基酸和有机酸分析是病型诊断的重要方法，高氨血症可以导致血中谷氨酰胺、丙氨酸浓度升高；AS和AL缺乏患儿血浆瓜氨酸明显增高，尤以AS最为显著；AL缺乏者的血和尿液中精氨酰琥珀酸浓度显著增高，其他各型均不能测得；ARG缺乏者血和尿液精氨酸明显增高 ^［1］。必要时需进行酶学诊断或基因分析。

一些代谢性疾病常常出现高氨血症，需与UCD鉴别。如：①各种有机酸血症：如丙酸血症、甲基丙二酸血症、异戊酸血症和戊二酸血症Ⅱ型等。②脂肪酸的ß氧化障碍。③高胰岛素血症/高氨血症综合征（HI/HA syndrome）。④丙酮酸羧化酶缺乏症。通过检测血、尿液中的氨基酸和有机酸成分有助鉴别。以上疾病的鉴别要点见表1-1-1。

新生儿脓毒血症常被误诊为早发UCD；早产儿可出现一过性高氨血症，其特征是血谷氨酰胺正常。晚发型高氨血症可以被慢性肝衰竭，外源性中毒（如丙戊酸），门腔静脉分流等诱发。

患儿入院后立即停止摄食蛋白质，静脉输入含有电解质的10%葡萄糖溶液和脂肪乳［1g/（kg·d）］，以提供足够的热量、水分和电解质。以精氨酸0.2～0.8g/kg加入10%葡萄糖（20ml/kg）内，于1～2小时内静脉输入。患儿血氨下降至80μmol/L、意识状态转清后出院。出院后给予限蛋白饮食，蛋白质摄入量约1.5g/（kg·d），口服苯甲酸钠0.25g/（kg·d）促进氨排出，并给予补充精氨酸及瓜氨酸。5个月后患儿再次因高氨血症昏迷入院，经治疗好转出院，继续限制饮食等综合治疗。患儿目前智力、体力发育落后于同龄儿童。

尿素循环障碍急性期应在保证呼吸、循环功能的前提下进行排氨、补液及对症治疗，必要时进行腹腔透析或血液透析，缓解期根据病情给予个体化饮食与药物干预。国外学者认为，尿素循环障碍最佳治疗是肝移植，尤其对新生儿发病者，因为他们很少能活到成年。UCD患儿的预后取决于发现早晚与长期治疗两方面，如果高氨血症发作频繁，即使早期开始饮食治疗，智力损害仍较为明显，死亡率很高，新生儿发病者预后差；早期治疗尤其肝移植后预后好。

素循环障碍（UCD）是先天性高氨血症的一组主要病因，包括6种酶缺陷。其中鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（OTCD）约占半数，瓜氨酸血症次之。尿素循环障碍的诊断主要依靠临床表现，血液、尿液氨基酸和有机酸分析及酶学诊断或基因分析。当血氨高于150μmol/L，而阴离子间隙及血糖正常时提示UCD诊断。血液、尿液氨基酸和有机酸分析是病型诊断的重要方法，必要时需进行酶学诊断或基因分析。尿素循环障碍急性期应在保证呼吸、循环功能的前提下进行排氨、补液及对症治疗，必要时进行腹腔透析或血液透析，缓解期根据病情给予个体化饮食与药物干预，最佳治疗是肝移植，尤其对新生儿发病者，即使早期开始饮食治疗，智力损害仍较为明显，死亡率很高，新生儿发病者预后差；早期治疗尤其肝移植后预后好。

［1］左启华.小儿神经系统疾病.第2版.北京：人民卫生出版社，2002：645-652.

［2］吴希如，林庆.小儿神经系统疾病基础与临床.第2版.北京：人民卫生出版社，2009：915-919.

［3］Summar M，Tuchman M.Proceedings of a consensus conference for the management of patients with urea cycle disorders.J Pediatr.2001，138：S6-10.

［4］Häberle J，Boddaert N，Burlina A，et al.Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders.Orphanet Journal of Rare Diseases，2012，7：32.