鼻咽癌是在我国南方高发、诊治颇具特色的一种头颈部恶性肿瘤。由于鼻咽肿瘤位置隐蔽，早期临床症状不典型，多数患者初诊时疾病已属晚期。局部晚期鼻咽癌（Ⅲ、Ⅳa期）约占全部鼻咽癌70%以上。随着精准放疗技术的广泛应用、影像水平的迅猛发展和综合化疗的出现，局部晚期鼻咽癌的治疗疗效得到明显的提高。综合化疗的形式主要有诱导化疗、同期化疗和辅助化疗三类，其中诱导化疗是出现最晚，争议最多、进展最新的一种模式。

诱导化疗（induction chemotherapy）或称为新辅助化疗（neoadjuvant or primary chemotherapy），是指手术或放疗前使用的化疗。理论上，一些体积大的肿瘤通过手术或单纯放疗难以完全根除，可以先用化疗2～3个疗程使肿瘤缩小、血供改善，就有利于后继的手术和放疗的实施。另一方面，诱导化疗可以及早对可能存在的亚临床转移灶进行杀灭，达到降低远处转移发生的几率。

20世纪70年代，化学治疗在实体瘤治疗中刚刚起步，早期的观点认为化疗用于肿瘤负荷最小时可以提高治疗结果，临床上大多在手术或放疗后进行，所以也称为辅助化疗。其后，有肿瘤内科学者认为在大体积肿瘤治疗前采用化学治疗具有一定的优势，是基于以下的理论：①由于没有放疗及手术造成的纤维化和瘫痕形成，肿瘤血供良好，有利于药物在肿瘤局部的分布及发挥疗效；②放疗或手术前病人的营养和免疫功能状态良好，从而增加了病人对化疗的敏感性和耐受性；③诱导化疗是一种全身性治疗，放疗前使用能有效地杀灭亚临床转移灶，减少远处转移的可能性。诱导化疗出现初期在乳腺癌和骨、软组织肿瘤中应用获得了一定的临床实践经验。有关鼻咽癌诱导化疗的报道在20世纪80年代后期才出现，并且是归并到头颈鳞癌的研究中。

早在1987年，Dana-Farber Cancer Institute的Clark等报道24例Ⅳ期鼻咽癌使用2～4程以DDP为主的诱导化疗，反应率高达75%，其中CR29%，PR46%，2年无失败生存率达57%，提示诱导化疗可能具有潜在的提高鼻咽癌治疗结果的作用。

1987年Zidan等在 Cancer上发表头颈癌诱导化疗的研究结果，其中有15/29例为鼻咽癌，博来霉素+甲氨蝶呤+顺铂化疗（CMB）3周期后行根治性放疗，随访30个月，准确生存率为61%，其中鼻咽癌为80%，结果认为诱导化疗后CR患者可获得更好的治疗获益，而且鼻咽癌最为有效。

1987年，Tannock等在JCO上发表有关诱导化疗的一项回顾性研究。49例鼻咽癌行2个疗程CMB方案化疗后，再行单纯放疗。36例有可测量病灶者，化疗结束时疗效评价，8例CR，19例PR，有效率高达75%。全组准确生存率和无病生存率和另一组140例的历史对照均类似。因此，尽管化疗在鼻咽癌中有较高的反应率，但仍缺乏长期生存获益的证据。

1989年管忠震教授提及颈部巨大转移淋巴结的鼻咽癌可以考虑先诱导化疗使肿瘤缩小，为放疗准备条件。中山医科大学肿瘤医院回顾性比较氮芥单药诱导化疗和单纯放疗，诱导化疗没有改善生存率，反而看似疗效更差。

1992年，张力报道的一组Ⅱ～Ⅳ期鼻咽癌行单药卡铂或CMF（卡铂+博来霉素+氟尿嘧啶）联合方案诱导化疗的数据，经过与同期单纯放疗配对比较，每组67例。结果治疗结束3个月时，两组鼻咽全消率没有差异，但颈淋巴结全消率诱导化疗组要优于单纯放疗组（94.03% vs 74.63%， P<0.01），其中N1患者无差异，N2、N3亚组差异明显。放疗后3个月诱导化疗组有2例远处转移，单纯放疗组有4例。诱导化疗在鼻咽癌长期疗效中的作用未有定论。

萌芽期诱导化疗的特点：诱导化疗开始出现，主要是DDP为主的方案，可提高肿瘤的近期消退率，但长期生存没有得到明显改善。诱导化疗应用早期，主要是针对N2、N3的颈部大淋巴结患者，期望能缩小肿瘤，便于其后放疗的实施。

1995年，中国香港的Chan等发表一项前瞻性随机研究结果。77例可评估的N3鼻咽癌患者纳入分析。诱导化疗采用顺铂+5-FU方案，放疗前使用2个周期。37例患者在放疗后接受4个再接受疗程辅助化疗，40例仅接受单纯放疗。诱导化疗的总反应率达81%（CR19%、PR62%）。中位随访28.5个月，2年总生存率分别为80%和80.5%，无病生存率分别为68%和72%，局部区域复发率和远处转移率两组均无差异。作者认为诱导化疗后的肿瘤反应并不能提高生存指标。

1997年，Geara等报道一组配对资料的研究结果。诱导化疗组61例局部区域晚期鼻咽癌患者接受了PF方案3周期，通过T、N分期、病理类型、淋巴结位置进行匹配选择61例单纯放疗患者进行分析。两组共97%患者为Ⅳ期，25%患者淋巴结达下颈部。中位随访4.9年，诱导化疗组和单纯放疗组的5年累积远处转移率分别为19%和34%， P=0.019。5年无病生存率分别为64%和42%， P=0.015。5年总生存率分别为69%和48%， P=0.012。诱导化疗可以提高Ⅳ期无转移鼻咽癌的无远处转移生存率、无病生存率和总生存率。

1998年，洪明晃等报道首个大样本的随机对照研究结果。440例鼻咽癌患者分成放射治疗组（221例）和化放疗组（219例），诱导化疗方案以DDP+5-FU为主，2组的5年生存率无明显差异。诱导化疗对于鼻咽癌局部肿瘤控制的作用是比较明显的，T3和T4的局部控率提高10个百分点以上。结论是以PF方案为主的诱导化疗可以延长鼻咽癌患者无瘤生存时间，改善生存质量，主要是提高了鼻咽局部肿瘤的控制率。

2001年，Chua等将一组参加临床试验的单中心179例患者重新分析，诱导化疗方案是顺铂+表阿霉素2～3程，对照组为单纯放疗。中位随访70个月，两组5年总生存率分别为70% vs 67%（ P= 0.68），无局部区域复发率80% vs 77%（ P=0.73），无远处转移生存率为70% vs 68%（ P=0.59）。诱导化疗没有提高患者的任何生存结果。治疗失败仍是局部复发和远处转移。

发展期诱导化疗的特点：各种以DDP为主的化疗方案开始进行临床研究，对照组大多为单纯放疗。2周期的PF方案对晚期患者的各项生存指标无明显提高，3周期的PF方案对Ⅳ患者却可以提高生存获益。但大样本的PF方案研究却认为诱导化疗可以提高局部控制率，延长无瘤时间，总生存率却无法提高。诱导化疗在鼻咽癌中的作用令人沮丧，偶有的部分阳性结果激励和推动学者们继续进一步开展研究。

2009年中国香港的Hui等在JCO上发表了一项局部晚期初治鼻咽癌的Ⅱ期随机对照临床试验结果。TP方案诱导化疗（多西他赛+顺铂）+同期放化疗（顺铂）对比同期放化疗。总共65例Ⅲ、Ⅳ期患者入组，诱导化疗总缓解率为76.5%。诱导化疗组和同期放化疗组的3年总生存率分别为94.1%和67.7%（ P=0.012），3年无瘤生存率分别为88.2%和59.5%（ P=0.12）。诱导化疗+同期放化疗可明显提高患者总生存率，但却无法提高无瘤生存率，而且诱导化疗期间97%患者发生3/4级的粒细胞减少症。

2012年，希腊的Fountzilas等报道了有关初治Ⅲ、Ⅳ鼻咽癌诱导化疗+同期放化疗的随机对照临床研究。144例入组患者随机分为实验组（诱导化疗+同期放化疗）和对照组（同期放化疗）。诱导化疗方案为表阿霉素+紫杉醇+顺铂，每3周一次，共3疗程。同期使用每周顺铂单药。诱导化疗患者有效率达72%，实验组和对照组3年总生存率分别为64.5%和63.5%，3年无瘤生存率分别为66.6%和71.8%，均未显示出诱导化疗有任何获益。

2015年，新加坡的TAN等发表了一项Ⅲ期随机对照临床试验结果。共172例非角化性Ⅲ、Ⅳ期鼻咽癌入组。实验组癌约诱导化疗+同期放化疗，对照组采用同期放化疗。诱导化疗方案吉西他滨+卡铂+紫杉醇，每3周一次共3程。实验组与对照组的3年总生存率分别为94.3%和92.3%（ P=0.49），3年无远处转移生存率分别为83.8%和79.9%（ P=0.55），3年无瘤生存率分别为74.9%和67.4%（ P=0.36），主要生存指标均无明显差异。

迷惘期诱导化疗的特点：紫杉醇/多西他赛类药物进入诱导化疗的视线，Ⅱ期临床试验结果认为诱导化疗可以提高总生存率，而不是无瘤生存率。Ⅲ期临床的结果各项生存指标却无明显改善，诱导化疗的作用再次引起争议。

2016年，Sun等在Lancet Oncology上发表了一项TPF方案诱导化疗的多中心随机对照Ⅲ期临床试验结果。480例Ⅲ～ⅣB（除外T3-4N0）期初治鼻咽癌患者分为诱导化疗组和同期放化疗组。诱导化疗组的方案为TPF，每3周一次，共3程。中位随访45个月，诱导化疗组和同期放化疗组的3年无失败生存率分别为80%和72%， P=0.034。总生存率分别为92%和86%， P=0.029。无远处转移生存率分别为90%和83%， P=0.031。无局部区域复发生存率分别为92%和89%， P=0.12。两组最常见的3～4级副反应发生率分别是中性粒细胞减少42% vs 17%，白细胞减少14% vs 17%。结果显示TPF诱导化疗+同期放化疗可明显提高局部晚期鼻咽癌患者的总生存率、无远处转移生存率和无失败生存率，但无局部区域复发生存率却没有获益。

2017年，Cao等的研究报道纳入476例Ⅲ、Ⅳ期初治鼻咽癌，随机分成诱导化疗组（DDP+5-FU，每3周1次，共2程。诱导化疗后行同期放化疗。）和同期放化疗组（DDP单药）。中位随访50个月，诱导化疗组和同期放化疗组的3年无局部区域复发生存率分别为94%和91%（ P=0.43），无远处转移生存率为86%和82%（ P=0.06），无瘤生存率为82%和74%（ P=0.028），总生存率分别为88%和88%（ P=0.82）。PF方案诱导2周期可提高无瘤生存率，但总生存无明显差异。

2018年，中国台湾的Hong等报道了一项入组479例的大样本临床试验。诱导化疗方案为丝裂霉素+表阿霉素+顺铂+5-FU+四氢叶酸联合方案，3周一次，共3程。中位随访72个月，诱导组和同期组的3年无局部区域复发生存率分别为80%和70%（ P=0.43），无远处转移生存率为76%和71%（ P=0.28），无瘤生存率为61%和50%（ P=0.03），总生存率分别为72%和68%（ P=0.62），结果显示，诱导化疗可以降低局部区域复发风险，提高无瘤生存率，但总生存率未能改善。

2018年，Frikha等报道一组非流行区的随机对照临床结果，83例T2b-4N1-3M0期的患者，病理类型均为非角化性癌。诱导化疗方案为TPF，每3周一次，共3程。结果显示诱导化疗可提高无瘤生存率，同样未能提高总生存。

2019年，Zhang等在NEJM上发表最新的诱导化疗研究结果。该项多中心、随机对照Ⅲ期临床研究共纳入480例初治鼻咽癌患者。诱导化疗组采用健择+顺铂方案，每3周一次，共三程。标准治疗组为顺铂同期放化疗。中位随访42.7个月，诱导化疗组和标准治疗组的3年无失败生存率分别为85.3%和76.5%（HR：0.51），无远处转移生存率为91.1%和84.4%（HR：0.43），总生存率分别为94.6%和90.3%（HR：0.43）。诱导化疗的各项生存指标均有所提高。

展望期诱导化疗的特点：大宗样本的结果似乎更能说明诱导化疗的作用。PF方案是可以提高无瘤生存率和无转移生存率，但仍然无法提高总生存率，即使用四联以上方案患者也无法获益。中山大学肿瘤医院的两项研究，TPF诱导化疗+DDP同期放化疗对同期放化疗、GP诱导化疗+DDP同期放化疗对同期放化疗，样本量均达480例，诱导化疗对总生存率、无远处转移生存率、无失败生存率均有明显提高。有此两项研究作为基础，相信今后诱导化疗的作用终将进一步得到证实。

诱导化疗出现之初，由于部分放疗中心等候放疗时间长，需化疗来控制肿瘤；或为了缩小肿瘤体积、减少肿瘤负荷，有利于肿瘤周围器官的放疗计划设计，达到保护正常组织的目的。鼻咽癌诱导化疗四十余年的发展历史，尚存在许多有待解决的临床实践中遇到的难题。

Liu等回顾性分析了990例采用诱导化疗+同期放化疗的一组病例。接受诱导化疗后，76.9%的患者可取得CR或PR，其余23.1%的反应不佳患者最后的治疗结果（3年无进展生存率和无局部复发生存率）明显要差。诱导化疗累积顺铂剂量（CCD）>200mg/m ²者可以获得更好的生存结果（无进展生存率和无远处转移生存率）。诱导化疗的肿瘤反应和DDP的累积剂量可能是判断晚期鼻咽癌诱导化疗的重要预后因素。

Zhao等最近的研究结果显示，局部晚期鼻咽癌经过诱导化疗，缩小了高剂量的靶区照射，很好地保护了重要器官的功能。10年的临床结果总结，最常见的晚期毒性是1/2级的皮下纤维化、听力下降和口干。诱导化疗后缩小靶区照射，可以达到保护重要器官的作用，从而改善患者长期的生活质量。

诱导化疗为临床医师所诟病的一个原因是诱导化疗延长了放疗开始的时间，可能会导致鼻咽癌疗效下降。Peng等分析了诱导化疗后放疗开始的间隔时间与预后的关系。668例诱导化疗的患者中，608例（间隔≤30天）和60例（间隔>30天）进行比较，5年的总生存率、无病生存率、无远处转移生存率和无局部区域复发生存率分别是86.6% vs 69.2%、78.2% vs 64.5%、88.0% vs 71.2%和89.8% vs 85.1%。超过30天以上的间隔时间明显导致鼻咽癌患者远处转移和死亡发生的风险增加。

各种化疗方案的临床结果存在争议，尤其是无局部区域复发生存率。He等通过Meta分析比较了PF、TP和TPF方案诱导化疗在晚期鼻咽癌中的疗效。在总生存率方面，TPF方案效果肯定，TP方案可能获益。诱导化疗采用双药/三药联合方案可能获益最大。TPF方案和GP方案可能更适合临床结果的提高。

从已发表的两项最大样本量的资料数据来看，TPF方案的入组患者为18～59岁，GP方案的为18～64岁。提示是否诱导化疗的毒性反应将会限制其临床使用。GP方案的完成率较高（96.7%），可能由于TPF诱导化疗方案。但GP方案中，诱导组有218/234例（93.2%）完成了3个疗程诱导和3个疗程同期化疗，标准治疗组177/237例（74.7%）完成了3个周期的同期化疗，结果难以被临床实践所接受。在不同的临床试验中，3级以上的血液毒性和黏膜炎症是诱导化疗中最常见的严重毒副反应。GP方案导致的毒副反应可能比其他方案更可控，但严重的骨髓抑制（主要是血小板减少症）是临床需要关注的主要问题。

2016年以后的权威杂志发表的研究看上去有不错的疗效，诱导化疗的地位似乎得到肯定。但遗憾的是这些大样本的研究结果仅有三年的生存指标分析，尚需长期疗效的数据来进一步证实。理论上诱导化疗可以缩小肿瘤体积，有利于放疗计划的设计，肿瘤靶区可以得到更充分的照射，但TPF及GP方案均没有提高晚期鼻咽癌患者的无局部区域复发生存率，具体原因还需进一步分析与观察。

诱导化疗在局部晚期鼻咽癌的治疗中的地位尚无定论，但已看到了一丝曙光。GP方案可能使患者治疗获益最大，毒副反应可以控制；TPF方案疗效肯定，但毒性反应可能会限制其临床应用。今后的研究需选择合适的患者进行诱导化疗，诱导化疗疗程的确定以及同期放化疗的作用认证，当然还需要更长期的随访结果。