乳腺癌是威胁女性生命健康的主要原因之一，在我国，根据2015年中国恶性肿瘤流行情况分析，乳腺癌为女性恶性肿瘤发病首位，每年发病约30.4万，每年死亡例数约为7.0万，为女性主要恶性肿瘤死因的第5位。乳腺癌的综合治疗包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗等。随着免疫学和分子生物学的发展，免疫治疗为肿瘤治疗提供了一种新的治疗选择。乳腺癌免疫治疗的发展相比其他瘤种（如黑色素瘤和非小细胞肺癌）较为缓慢，既往将乳腺癌视为“弱免疫原性”。然而，近年来多项研究显示部分乳腺癌可以从免疫治疗中获益，免疫治疗在乳腺癌领域的研究也越来越多。2019年3月，美国FDA批准PD-L1抑制剂Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇用于转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗，这进一步激发了研究者们探讨乳腺癌免疫治疗的热情。有数据显示，免疫检查点抑制剂（ICB）是乳腺癌中研究最多的免疫治疗。以下对乳腺癌免疫治疗的进展进行综述。

尽管不同的PD-1和PD-L1抗体在分子结构上略有不同，总体来说，目前的数据提示PD-1/PD-L1单抗的疗效和毒性大致相似。如下1期和2期临床试验报道了PD-1/PD-L1单药治疗乳腺癌的初步结果。客观缓解率在5%～24%，缓解持续时间长。

在Ⅰb期KEYNOTE-012研究中，32例PD-L1阳性（定义为PD-L1在基质或≥1%的肿瘤细胞中表达）转移性TNBC患者接受了Pembrolizumab单药治疗。在27例可评估的患者中，5例患者缓解（1例完全缓解，4例部分缓解），ORR为18.5%，中位缓解持续时间尚未达到（范围15.0～>47.3周）。

在Ⅱ期KEYNOTE-086研究中，进一步评估Pembrolizumab单药在转移性TNBC患者中的安全性和疗效，队列A为经治的患者，无论肿瘤PD-L1状态如何，结果ORR为5.3%（9/170），中位PFS为2.0个月，中位OS为9.0个月；队列B为接受一线治疗的患者，PD-L1阳性，结果ORR为21.4%（18/84），中位PFS为2.1个月，中位OS为18.0个月。表明越早开展免疫治疗，患者获益的几率越高，并且持久缓解。

Ib期KEYNOTE-028研究结果显示Pembrolizumab在PD-L1阳性、HR阳性的转移性乳腺癌中ORR为12%（3/25），中位缓解持续时间为12.0个月。

另外，一项大型随机Ⅲ期试验KEYNOTE-119（NCT02555657）正在进行中，这项研究旨在比较Pembrolizumab单药对比化疗作为转移性TNBC的二线及以上治疗的疗效。

在一项Atezolizumab（PD-L1单抗）单药治疗转移性TNBC的Ⅰ期研究中，总体来说ORR为10%（11/115），中位缓解持续时间为21个月，中位PFS为1.9个月。其中接受Atezolizumab一线治疗的患者ORR为24%（5/21），而接受Atezolizumab作为2线及以上治疗的患者ORR为6%（6/94）。至少1%肿瘤浸润免疫细胞中有PD-L1表达的患者ORR更高（12%，11/91），OS更长（中位OS：10.1个月）；而PD-L1阴性的患者ORR为0（0/21），中位OS为6个月。这项研究提示肿瘤中更多的免疫细胞是与更高ORR和更长OS是独立相关的。

一项评价Avelumab治疗乳腺癌的JAVELIN研究包括了所有乳腺癌亚型患者，并未考虑患者的PD-L1状态。研究共纳入168例局部进展或晚期乳腺癌患者，其中TNBC58例。结果TNBC亚组的ORR为5.2%（3/58），在激素受体阳性患者中，HER2阴性（N=72）队列中2例患者缓解（3%），HER2阳性（N=26）队列中患者对治疗均无缓解。PD-L1阳性相比PD-L1阴性的患者ORR更高：总人群中分别为16.7%和1.6%，TNBC亚组中分别为22.2%和2.6%。

总体来说，以上数据显示PD-1/PD-L1单药治疗转移性乳腺癌疗效尚可。其中在TNBC、PD-L1阳性以及一线治疗中，疗效较好。为进一步提高乳腺癌免疫治疗的疗效，寻求患者生存获益的最大化，有较多的临床研究探索多种治疗方式的联合应用。

乳腺癌的常用化疗药，包括蒽环类药物、环磷酰胺、微管稳定剂等，可以促进免疫原性细胞死亡，导致抗原释放，增强DC细胞的活化，抑制骨髓源性抑制细胞及Treg的活性等，从而增强细胞免疫。

一项评价Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇治疗转移性TNBC的Ib期研究中，纳入了既往接受过0～2线化疗的33例患者，结果未发现新的或额外的安全信号，ORR为39.6%（13/33；95%CI 22.9%～57.9%），中位缓解时间9.1个月（2.0～20.9个月），中位PFS和OS分别为5.5个月和14.7个月。研究中对治疗线数（1线vs ≥2线）和PD-L1状态（PD-L1阳性定义为≥1%免疫细胞中表达PD-L1，PD-L1阴性定义为<1%免疫细胞中表达PD-L1）进行了亚组分析，对于13例接受该联合治疗作为一线治疗的患者，ORR为54%（7/13），高于接受该联合治疗作为≥2线治疗患者的ORR（30%），也高于一线白蛋白紫杉醇治疗的历史缓解率（大约30%～40%）。PD-L1阳性患者ORR高于PD-L1阴性患者（41.4%vs 33.3%）。

IMpassion130是一项全球随机双盲Ⅲ期研究，比较了Atezolizumab+白蛋白紫杉醇与安慰剂+白蛋白紫杉醇治疗初治局部晚期或转移性TNBC的疗效和安全性，主要终点为PFS（ITT人群和PD-L1阳性亚组）和OS（先检测ITT人群，若结果显著，再检测PD-L1阳性亚组）。研究纳入902例患者，中位随访12.9个月，结果显示：在ITT人群中，中位PFS分别为7.2个月和5.5个月（HR=0.80；95%CI 0.69～0.92； P=0.002），在PD-L1阳性亚组中，中位PFS分别为7.5个月和5.0个月（HR=0.62；95%CI 0.49～0.78； P<0.001）。2019年ASCO报道的OS结果更新显示：在ITT人群中，中位OS分别为21.0个月和18.7个月（HR=0.86；95%CI 0.72～1.02； P=0.077 7），尽管OS差异未达到统计学意义，但是在PD-L1阳性亚组中，中位OS分别为25.0个月和18.0个月（HR=0.71；95%CI 0.54～0.93）。未发现新的不良事件，导致治疗中止的不良事件发生率分别为15.9%和8.2%。IMpassion130是第一个显示免疫治疗在mTNBC有临床意义获益的3期研究，基于这项研究数据，FDA加速批准Atezolizumab+白蛋白紫杉醇用于PD-L1阳性、转移性TNBC的一线治疗。

一项1b/2期ENHANCE-1研究评估了Pembrolizumab联合艾日布林治疗104例接受过0～2线化疗的转移性TNBC的安全性和初步疗效，在82例可评估的患者中，21例患者达到了客观缓解，ORR为25.6%，中位PFS为4.1个月。没有接受过化疗的患者ORR为25.0%（12/48），中位PFS为4.1个月；接受过1～2线化疗的患者ORR为26.5%（9/34），中位PFS为3.9个月。在PD-L1阳性患者中，ORR为25.7%（9/35），PD-L1阴性患者的ORR为25.0%（9/36），PD-L1阳性和阴性患者的中位PFS均为4.1个月。

一项Pembrolizumab联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗局部复发不可手术的或转移性TNBC的Ⅲ期研究KEYNOTE-355（NCT02819518）正在进行中，预计2019年12月完成。

化疗联合PD-1/PD-L1单抗在早期乳腺癌的新辅助治疗中也有相应的研究在开展。一项多中心2期I-SPY 2研究评估了紫杉醇±Pembrolizumab随后多柔比星和环磷酰胺新辅助治疗HER2阴性转移性乳腺癌的疗效和安全性。分别有69例（其中40例HR+/HER2-，29例三阴性）和180例患者接受了含或不含Pembrolizumab的治疗，在TNBC患者中，Pembrolizumab组与对照组的估算pCR分别为62.4%和22.3%；在HR+/HER2-患者中，两组的估算pCR分别为34.2%和13.6%。研究显示：Pembrolizumab联合标准新辅助化疗可明显提高所有HER-乳腺癌患者的pCR率，尤其是TNBC患者的pCR率。肾上腺功能不全在Pembrolizumab组发生率较高，且常在多柔比星和环磷酰胺治疗结束后延迟出现。然而其他免疫治疗联合标准新辅助细胞毒治疗方案的研究未报道毒性作用的增加。

一项随机Ⅱ期GeparNuevo研究探讨了Durvalumab+化疗对比安慰剂+化疗新辅助治疗TNBC的疗效和安全性，结果显示Durvalumab组的pCR为53.4%，未达到预先设定的66%，安慰剂组为44.2%。有趣的是，在接受Durvalumab runin的亚组人群中，pCR为61%。这提示了需要更好理解免疫生物学以优化联合治疗以及治疗顺序。

曲妥珠单抗是一种人源化抗HER2抗体，在HER2基因扩增或过表达的乳腺癌患者中可以抑制HER2信号。有研究显示曲妥珠单抗的部分抗肿瘤作用是免疫介导的。多项研究显示曲妥珠单抗治疗后TILs计数增加，可以诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，这些特点为曲妥珠单抗与免疫治疗联合提供了一定的支持。

Ib/Ⅱ期PANACEA研究探讨了Pembrolizumab联合曲妥珠单抗用于曲妥珠单抗耐药的HER2阳性晚期乳腺患者的疗效，结果显示，在PD-L1阳性患者中ORR为15%（6/40），PD-L1阴性患者中无患者缓解（0/12）。

在Ⅰ期研究IND.229（NCT02649686）中，Durvalumab（PDL1单抗）联合曲妥珠单抗治疗15例HER2阳性转移性乳腺癌患者，这些患者接受过广泛的前线HER2靶向治疗，结果未观察到客观缓解。最佳缓解为有29%患者（4/14）在治疗6周时疾病稳定，所有患者PD-L1表达低于1%。

基于靶向化疗可以产生新抗原导致T细胞迁移至实体瘤的理论依据，抗体药物偶联联合免疫治疗是新的治疗方法。在HER2阳性乳腺癌小鼠模型中，T-DM1与CTLA-4和PD-L1单抗显示协同作用。基于这些数据，随机KATE2研究评价了Atezolizumab联合T-DM1对比T-DM1单药在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌中的安全性和疗效。2018年San Antonio Breast Cancer Symposium上报道的安全性和疗效数据显示Atezolizumab联合T-DM1耐受良好，但是未显著提高至疾病进展的时间。然而，探索性分析显示在PD-L1阳性患者中，Atezolizumab联合T-DM1可以提高至疾病进展的时间。

PARP抑制剂Olaparib和Talazoparib被FDA批准治疗晚期BRCA突变乳腺癌，这些乳腺癌具有同源重组修复缺陷，导致DNA损伤和突变的累积，可能会导致新抗原的产生。有研究显示在乳腺癌细胞系和动物模型中，PARP抑制剂可以上调PD-L1表达。在体内，PARP抑制剂联合免疫治疗相比每一种单药治疗可以显著提高疗效。基于这些机理，探讨PARP抑制剂联合免疫治疗的一些研究正在进行中。

MEDIOLA研究（NCT02734004）是一项Ⅰ/Ⅱ期开放标签的篮子研究，探讨了Olaparib联合Durvalumab治疗实体瘤的疗效，其中HER2阴性、胚系BRCA突变转移性乳腺癌队列中，在纳入的30例患者中，前25例患者的数据显示：13例（52%）患者为HR阳性，12例（48%）患者为TNBC。另外，既往治疗线数为0、1、2、≥3的患者ORR分别为67%（6/9）、67%（6/9）、20%（1/5）和0。

多中心、开放标签的单臂Ⅱ期TOPACIO（NCT02657889）研究对Niraparib联合Pembrolizumab在未经选择的转移性TNBC中的临床疗效进行了评估，初步报道的结果显示：47例可评估的患者中，10例（21%）患者达到了完全缓解或部分缓解，中位缓解持续时间未达到。在15例可评估的BRCA突变患中，ORR为47%（7/15），中位PFS为8.3个月；在27例可评估的BRCA野生型患者中，ORR为11%（3/27），中位PFS为2.1个月。PD-L1阳性相比PD-L1阴性患者缓解率更高（32%vs 8%）；既往治疗线数≤1的患者ORR高于既往治疗线数≥2的患者。

临床前模型显示CDK4/6抑制剂可以刺激γ干扰素信号，从而加强抗原呈递，增加效应T细胞浸润，增加抗原加工和呈递基因的表达，抑制调节性T细胞增殖。临床前数据显示CDK4/6抑制剂和PD-1抑制剂之间具有协同作用。在一项鼠肿瘤模型中，Abemaciclib单药可以延迟肿瘤生长，增加肿瘤T细胞炎性特征，与抗PD-L1联合治疗可以使肿瘤完全消退。一项Abemaciclib联合Pembrolizumab治疗HR阳性转移性乳腺癌的Ib期研究初步结果显示，安全性可接受，具有临床获益，ORR为14.3%（4/28），在16周的疾病稳定率为60%。

一项Durvalumab联合Tremelimumab治疗转移性乳腺癌患者的研究纳入了18例患者，其中7例为TNBC，11例为激素受体阳性。3例患者达到缓解，ORR为17%（3/18），这3例患者均为TNBC，因此，对于TNBC，ORR为43%（3/7）。

放疗可以诱导抗原释放，促进肿瘤特异性免疫应答，临床前研究显示放疗与系统免疫调节治疗具有协同作用。一项Pembrolizumab联合放疗治疗转移性TNBC的Ⅱ期单臂研究初步结果显示：在纳入的17例患者中，在第13周时9例可评估疗效，3例达到了PR，ORR为33%（3/9）。评价放疗联合免疫治疗的多个研究正在进行中，包括Pembrolizumab联合放疗治疗HR阳性乳腺癌和TNBC的一些研究（NCT02303366，NCT02608385，NCT02730130和NCT03051672），Tremelimumab（anti-CTLA-4）联合脑部放疗±曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌（NCT02563925），术前放疗联合ICB治疗早期TNBC（NCT03872505）。其中，关于放疗联合ICB的时机、剂量等问题尚没有明确的答案。

除了免疫检查点抑制剂，乳腺癌的免疫治疗还包括：免疫细胞，如过继性T细胞治疗（ACT）；特异性抗原疫苗，如HER2疫苗、黏蛋白1疫苗、针对端粒酶的疫苗等；病毒载体疫苗。对于免疫治疗机制的探索有助于对乳腺癌免疫基础的了解，各种免疫治疗策略的治疗潜力有待进一步研究。

乳腺癌免疫治疗目前还面临着如下一些挑战：

1.对肿瘤的复杂性、肿瘤异质性和免疫逃逸机制的认识还存在局限性；

2.缺乏评估肿瘤免疫治疗疗效的明确生物标志物，检测生物标志物的方法有待标准化，以PD-L1为例，FDA批准了四种免疫组化（IHC）测定：Dako 22C3，28-8和Ventana SP142和SP263，这些生物测定在不同的组织类型中具有不同的阳性临界点和评分系统。因此，标准化临床决策非常具有挑战性。既往有探索性分析显示TILs可能作为预测的生物标志物，需要在未来研究中进一步确认；

3.有必要制定新的免疫治疗反应评价标准，因为免疫治疗疗效具有不同于传统疗法的表现形式，以往的RECIST测量标准是否适合免疫治疗的疗效评价体系以及评价的时间点、具体评价指标如何确定需要进一步讨论。也有研究指出传统的Kaplan-Meier曲线未能很好地刻画生存曲线的晚期分离，需要更完善的统计学方法对乳腺癌免疫治疗延迟或延长的疗效以及生存期进行评价；

4.合理的联合方案需要进一步探索，免疫治疗不同于传统的治疗模式，会持续一段免疫反应时间，因此联合哪些药物可以起到协同作用、药物治疗持续时间及耐受剂量也需探索；

5.免疫抑制剂和化疗是应该联合用药还是单药序贯也需明确，如果单药序贯的话，用药顺序是先免疫治疗还是先化疗都需要更多的临床试验加以确定。

免疫治疗作为近年来研究的热点，在乳腺癌的治疗中取得了一定的进展，为部分乳腺癌的治疗提供了新的选择，但是目前仍然存在一些问题，如预测疗效的生物标志物、疗效评价标准、联合方案等问题需要进一步明确，也为未来的研究提供了参考和方向。我们相信随着乳腺癌免疫治疗的继续发展，未来将有针对性的乳腺癌免疫治疗策略，使乳腺癌的免疫治疗也能进入个体化、精准治疗时代。