可切除食管癌的综合治疗

李印 秦建军
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院

1.可切除和不可切除的定义

可切除食管癌包括:①T1a肿瘤(累及黏膜,但未侵入黏膜下层),可以考虑ER(内镜下切除)+消融或在有经验的中心进行食管切除术;②累及黏膜下层(T1b)或更深的肿瘤可通过食管切除术进行治疗;③T2-T3 N0或T2-T3 N+;虽然多个或多站淋巴结转移是相对的手术禁忌证,但也应结合年龄和身体状态(PS评分)加以综合考虑;④T4a累及心包、胸膜或横隔膜的肿瘤是可切除的。
不可切除食管癌:①cT4b肿瘤累及心脏、大血管、气管或邻近器官(包括肝脏、胰腺和脾脏);②多站或多个淋巴结转移患者应被认为是不可切除的;尽管淋巴结的情况应该同时与其他因素一起考虑,包括年龄、PS评分和对治疗的反应;③食管胃交界部癌患者锁骨上淋巴结受累时应被视为不可切除;④远处转移(包括非区域淋巴结)的患者是不可切除的。

2.早期食管癌和表浅型食管癌

局限于黏膜层的食管浸润性癌(T1a)无淋巴结转移时,被称为早期食管癌。局限于黏膜层(T1a)或黏膜下层(T1b)的食管浸润性癌,无论有无淋巴结转移,均被称为表浅食管癌。内镜下切除术主要适用于重度异型增生或早期癌。病变长度超过3cm或者累及>3/4周径者,内镜切除术后易并发狭窄,从而影响生活质量。由于病变一旦侵至黏膜下层,淋巴结转移概率大大增加,故通常对于T1b的病变更推荐外科手术切除。施行内镜治疗前,充分的内镜分期和影像学检查分期必不可少,对于有可疑淋巴结转移的患者,同样应避免选择内镜切除。浸润深度在黏膜上皮层(EP)至黏膜固有层(LPM)的食管鳞状细胞癌为T1a期,发生淋巴结转移的几率几乎为0,故内镜治疗是首选,而浸润深度到达黏膜肌层(MM)和黏膜下层(SM)或更深时,淋巴结发生转移的几率会逐渐增大。有研究显示,早期食管癌仅浸润黏膜上皮层(EP)和黏膜固有层(LPM)时淋巴结转移风险为1.4%,在侵及黏膜肌层(MM)和黏膜下层浅层(SM1)时淋巴结转移风险为19.2%,而侵及黏膜下层中层(SM2)和深层(SM3)时淋巴结转移风险为41.9%。
ESD(内镜下黏膜剥离术)术后病理提示脉管癌栓的患者,发生淋巴结转移的概率大大增加,目前也主张补充食管切除手术或放化疗。

3.局部进展期食管癌的治疗

目前,对于局部进展期食管癌,选择进行新辅助治疗已经成为广泛共识,但在我国一些医疗机构开展的还不够好。
曾经西方国家指南建议对这部分患者都推荐新辅助治疗。但随着分期准确率的提高,许多回顾性研究提示cT2N0M0直接手术会更好,2019年NCCN指南也相应做了修改,指出cT2N0M0患者可以选择直接手术。
cT1b-cT2N+ or cT3-cT4a,Any N患者,NCCN推荐术前同步放化疗(nCRT)联合手术,日本则更推荐新辅助化疗(新辅助放化疗也可选)。
自从采用新辅助治疗以来,食管癌生存率大大提高。CROSS研究中,入组患者为T1N+、T2-3N0和T2-3N+,新辅助放化疗后手术较单纯手术相比5年总生存率提高了14%。另外CROSS研究还显示,nCRT后有29%的患者术后病理完全缓解(pCR)(其中鳞状细胞癌的pCR率49%,腺癌的pCR率23%)。2014年发表于JCO的FFCD9901研究针对Ⅰ/Ⅱ期胸段食管癌患者,却得出了不同的结论。FFCD9901研究结果显示,对于Ⅰ/Ⅱ期食管癌,术前放化疗+手术组与单纯手术组的3年生存率无显著差异(47.5%对53.0%, P=0.94),但前者术后住院死亡率更高(11.1%对3.4%, P=0.049)。
RTOG8911研究入组433例食管癌患者,新辅助化疗组较单纯手术组生存无差异;亚组分析显示术前化疗后有效的病例,其生存较其他病例有显著提高。
OEO2研究是目前样本量最大的前瞻性随机对照研究,在对802例食管癌进行分析后发现,新辅助化疗显著提升了3年生存率和无病生存(DFS)率(20.3%对17.4%,12%对9%)。JCOG9907研究入组330例食管鳞癌,对比新辅助化疗和辅助化疗,结果显示新辅助5年OS(55%)优于术后辅助(43%)( P=0.04)。
有关术前化疗和术前同步放化疗孰优孰劣,目前仅有几项小样本的随机对照研究和部分回顾性分析,结果不尽相同。近期的前瞻性研究大都认为新辅助放化疗较新辅助化疗增加了pCR率和R0切除率,但并未改善生存。这些研究以腺癌为主,且缺乏大样本的三期研究结果。
目前已有前瞻性三期随机对照研究对比新辅助放化疗与新辅助化疗在食管鳞癌中的治疗效果。例如,日本JCOG1109研究是一个三臂试验:(第7版UICC分期)临床分期Ⅱ和Ⅲ期患者(排除T4),CF方案新辅助化疗vs DCF方案新辅助化疗vs CF为基础的新辅助同步放化疗。在6.25年内,共纳入41家日本机构的501名患者。主要终点是OS,次要终点包括PFS、R0切除、缓解率、病理完全缓解(pCR)率和不良事件。该研究目前还在进行当中。中国正在开展的多中心CMISG1701研究,计划入组cT3-4aN0-1M0(第7版UICC分期)患者,对比新辅助放化疗与新辅助化疗后行微创食管癌手术(MIE)的长期效果。

4.术后辅助治疗

目前的各种指南,对于R0切除后的食管鳞癌,都不推荐术后辅助治疗。NCCN指南对于接受过新辅助治疗的R0切除的食管腺癌或食管胃交界部腺癌:推荐定期复查,如果患者接受的是围术期化疗模式,则术后继续辅助化疗。
日本JCOG9204研究是比较手术联合或不联合术后化疗(2个周期Cisplatin + 5-FU),结果显示联合术后化疗可以显著提高无病生存率(DFS),但对整体生存率没有影响。亚组分析表明化疗预防复发的效果只限于淋巴结阳性组。因此,临床实践中,根治性切除后的术后辅助化疗应仔细参考病理报告。由于日本淋巴结清扫的精度很高,所以需要更重视日本进行的相关临床研究,对于根治性切除术后的患者,如果未接受过术前新辅助治疗,且术后淋巴结阳性,那么术后行2周期化疗(DDP+5-FU)可能是有意义的。
迄今为止很少有研究关注手术与化放疗的顺序对于预后的影响,也没有食管癌术前化放疗与术后化放疗的随机对照试验,一些回顾性研究结果也不尽相同。更多的研究支持术前诱导治疗。但中国台湾的Hsu等通过台湾癌症登记数据库,对比食管鳞癌患者术前化放疗+手术与手术+术后化放疗两种治疗措施的疗效,以明确手术与化放疗的顺序对于预后的影响。应用倾向评分匹配减少非随机设计导致的混杂因素的影响。匹配后,确定了286对平衡的患者进行结果比较。接受术前化放疗的患者在临床Ⅲ期里T分期更晚(更多的cT3/4),肿瘤长度较大,在匹配的患者中,两组患者之间生存均无显著性差异。倾向评分匹配患者的Cox回归模型,只有cT3/4是总生存的独立预后因素,而治疗模式(术前或术后CRT)对OS( P=0.258)或无病生存率( P=0.521)不是显著影响因子。
由于食管癌手术创伤大、并发症多,患者术后对辅助治疗耐受性差,术后辅助治疗完成率相对不高。再者,术后解剖变化,特别是纵隔胃,限制了食管床的受照剂量,使得局部放疗受限。故目前的研究多集中于术前新辅助治疗。

5.小结

总之,食管癌的治疗涉及多学科。更精准的分期、探索预测新辅助疗效、新的药物的参与、结合分子遗传学的进展,进一步优化治疗策略,改善患者长期生存和生活质量,是我们努力的方向。
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