肺癌是世界范围内发病率、致死率最高的恶性肿瘤。近年来，肿瘤免疫治疗因其有效性和安全性在NSCLC治疗中的地位日渐突出。晚期NSCLC中多个PD-1和PD-L1抑制药在一线、二线治疗中已获得全球乃至中国适应证，局晚期NSCLC同步放化疗后辅以PD-L1抑制剂Durvalumab也于2018年FDA获批。Ⅰ-ⅢA期可手术患者预后相对较好，对于NSCLC患者IB期5年生存率为68%，ⅡA期和ⅡB期分别为60%和53%，ⅢA期只有36%。尽管NSCLC患者接受了完全性切除手术治疗，但是仍有部分患者会出现疾病复发并死亡。围术期治疗是改善早期NSCLC手术患者预后的最佳选择，但围术期使用化疗生存率只比单纯手术提高5.4%。但3级及以上不良反应60%。围术期靶向治疗似乎只能改善靶基因突变人群的治疗结局，长期生存获益还有待进一步观察。近年来，围术期免疫治疗在早期可切除NSCLC患者中的研究越来越成为焦点。2019年ASCO年会上肺癌免疫新辅助治疗的研究CA209-159，NEOSTAR，NADIM，以及LCMC3的结果均有数据更新。这些研究结果让临床对于新辅助免疫治疗充满了期待。本文主要对以上四个研究进行解读，同时对早期NSCLC患者新辅助免疫治疗方案、疗效检测指标biomarker筛选、MPR（MajorPathologicalResponse主要病理学缓解）作为免疫新辅助治疗疗效评估指标的可行性、影像学及病理应答相关性等核心问题进行深入探讨。

CA209-159研究是一项单臂、多中心Ⅰb/Ⅱ期研究的，共纳入来自约翰霍普金斯医院和纪念斯隆-凯特琳癌症中心的20例可切除I～Ⅲ期NSCLC患者。是免疫检查点抑制剂在NSCLC新辅助治疗领域开展最早的研究，入组标准为组织学确诊的Ⅰ～ⅢA期可切除的NSCLC患者。排除标准为既往发生过恶性肿瘤，既往接受过I-O治疗，伴有活动性自身免疫病以及需要皮质类固醇治疗的患者。入组患者术前接受纳武利尤单抗3mg/kg IV治疗，每2周一次，治疗2个疗程。首次纳武利尤单抗开始治疗前，进行肿瘤组织活检。每次纳武利尤单抗治疗前、术前、术后2～4周及长期随访过程中抽血进行相关性研究。主要研究终点为可行性和安全性。其中，可行性定义为实际手术日期比预设的手术日期推迟不超过37天，安全性主要观察纳武利尤单抗治疗后90天或术后30天的不良事件。

早在2017年ASCO会议上，CA209-159研究表明，这一治疗方案是安全可行的。在2019年ASCO年会上，研究者又报告了该研究的长期随访数据。其结果显示，中位随访34.6个月，中位无复发生存期（RFS）和总生存期均未达到。20例患者中，15例未发生疾病复发且仍存活，2例死亡（1例死于疾病复发）。发生1例长期免疫相关不良事件（皮肤，3级）。其长期随访安全性数据再次证实了纳武利尤单抗用于可切除NSCLC新辅助治疗的可行性与安全性。

ⅢA期（N2或T4N0）NSCLC患者属于潜在可治愈人群，但接受传统化疗的中位总生存期（OS）仅为15个月左右，病理学完全缓解率（CPR）不超过9%。NADIM研究是一项Ⅱ期、单臂、开放标签、多中心研究。同时它也是第一个化疗加免疫治疗用于ⅢA期NSCLC新辅助治疗的研究。纳入可切除的ⅢA期NSCLC成人患者，接受CT+纳武利尤单抗新辅助治疗，术后接受1年免疫辅助治疗。主要入组标准为患者年龄≥18岁；ⅢA期NSCLC（第7版分期标准）；可切除的肿瘤；ECOG PS 0-1；一秒用力呼气量（FEV1）≥1.2升；合适的肝、血液和肾功能；排除EGFR或ALK突变患者。该研究共纳入46例患者，术前接受纳武利尤单抗360mg加紫杉醇200mg/m ²加卡铂，静脉注射，每三周一次，三个周期。新辅助治疗3周或者4周以后患者可以进行手术。手术之后进行免疫辅助治疗，纳武利尤单抗240mg，静脉注射，每两周一次，共持续4个月，后改为纳武利尤单抗480mg，静脉注射，每四周一次，共持续8个月，前后相加，辅助治疗共持续1年。主要研究终点是24个月PFS率。次要研究终点为降期率，完全切除率，缓解率等。

2019年ASCO会议上NADIM研究数据继2018WCLC后再次更新。46例患者中，41例患者最终接受了手术治疗，术后有37例患者接受了辅助治疗。41例患者中有35例患者达到主要病理学缓解，25例患者达到了完全病理学缓解，MPR率达85.36%（95%CI 71%～95%），PCR达71.4%（95%CI 54%～87%），显著高于新辅助化疗的9%。根据RECIST评估结果，33例患者（72%，95%CI 56%～85%）达到PR，3例患者（6.5%，95%CI 0～16%）达到CR。41例进行了手术的患者90%采取的是肺叶切除术，10%为肺切除术，所有肿瘤均被切除（100%定义为R ₀切除），93%（95%CI 81%～100%）的患者出现降期。

安全性方面，手术期间未观察到并发症，术后仅7例患者出现并发症，但未出现术后死亡。化疗加免疫治疗相关的毒性事件（N=46）发生率排名前三的分别为疲劳（42.2%），脱发（31.1%），恶心（26.7%）。

NEOSTAR研究是一项Ⅱ期研究，共纳入44例既往未接受过治疗、可手术的Ⅰ～ⅢA期NSCLC患者。入组标准为Ⅰ～ⅢA期（N2单站）NSCLC患者（AJCC7th）；对侧2和（或）4淋巴结评估来排除N3待手术患者；ECOG PS 0-1。入组患者随机分为两组，分别接受纳武利尤单抗3mg/kg，静脉注射，D1，D15，D29治疗（N组，N=23）或纳武利尤单抗3mg/kg，静脉注射，D1，D15，D29+Ipilimumab1mg/kg，静脉注射，D1治疗（NI组，N=21）。末次给药3～6周内进行手术。主要研究终点为两组患者的MPR率。次要研究终点为安全性、围术期并发症和死亡率、ORR、RFS、OS。

早在2018年AACR年会上，NEOSTAR就公布了NSCLC-OVA+小鼠模型中，联合不同种类ICB药物的新辅助治疗优于辅助治疗。此次更新的数据分析截止时间为2019年5月8日。44例患者中总共有39例患者进行了手术治疗，其中N组中22例，NI组17例。N组中有1例患者未进行手术治疗，原因为SAE（3级缺氧）以及手术风险高。NI组中有4例患者未进行手术治疗，原因分别为疾病进展，不可切除性，手术风险高以及拒绝手术。在总体44例患者中，N组（N=23）PCR2例（9%），MPR2例（9%），NI组（N=21）PCR6例（29%），MPR1例（5%）。根据RECIST评估标准，N组（N=23）患者ORR率为22%（5/23），NI组（N=21）患者ORR率为29%（4/21）。同时NEOSTAR研究也发现RECIST评估的疾病缓解与MPR呈正相关。同时，NEOSTAR研究还发现新辅助免疫治疗后患者可能出现明显的影像学淋巴结进展，但病理检查为肉芽肿但无肿瘤。因此，我们应该区分肉芽肿与疾病进展，避免使患者失去潜在根治性手术机会。

安全性方面，关于1-2级治疗相关不良反应（TRAE）中，N组发生率排名前三位的是疲劳（35%），皮疹痤疮（26%），贫血（13%）；NI组发生率排名前三位的是皮疹痤疮（52%），疲劳（33%），恶心（33%）。N组中只有1例患者发生5级间质性肺炎，NI组中无5级TRAE。

LCMC3是一项评估Atezolizumab用于IB/II/IIIA期或经筛选的ⅢB期、可切除且未接受过治疗的NSCLC患者新辅助治疗的Ⅱ期研究（计划纳入180例患者）。主要研究终点为手术切除时的病理缓解率（MPR），定义为可见肿瘤细胞数≤10%。次要研究终点为无病生存期（DFS），RECIST v1.1标准评估的疾病缓解率以及OS等。

既往该研究的中期安全性分析结果已经证实了Atezolizumab的初步疗效和安全性。2019年ASCO会议上报告了该研究的中期疗效分析结果（N=101）。在101例患者中，计划进行手术的有90例，其中84例患者进行了MPR评估，主要疗效评价人群为77例可评估MPR且EGFR和ALK基因突变阴性或未知的患者，Ⅰ、Ⅱ期患者全部进行了手术切除。在77例主要疗效评价人群中，MPR：15/77例（19%；95%CI 11%～30%），PCR：4/77例（5%）患者，38/77例（49%）患者的病理学缓解率≥50%。按照RECIST的评估标准PR为6（7%），SD为80（89%）。

安全性方面，任意级别TRAE发生率为57%（58/101），3级或3级以上TRAE发生率为6%（6/101），导致治疗停止的AE有5例。TRAE发生率排名前三位的分别为疲劳（20%），注射反应（11%），发热（10%）。该研究将继续招募患者，预计2019年5月6日可招募到151例患者。一项用来评估Atezolizumab联合含铂化疗的安慰剂对照、Ⅲ期研究正在进行中（IMpower130）。

CheckMate 816（NCT02998528）研究是评估Nivolumab联合化疗与含铂双药化疗作为早期NSCLC新辅助治疗的Ⅲ期临床研究，主要研究终点是无事件生存期与完全病理缓解率；关键次要研究终点是主要病理缓解率与总生存率；关键入选标准为组织学证实为ⅠB期（≥4cm）、Ⅱ期、ⅢA期（N2）NSCLC。全球计划入组410例，天津肿瘤医院为中国区总PI；截止到2019年6月末，全球随机401例，中国随机98例，天津肿瘤医院随机26例，全球排第一。

目前，免疫治疗药物单药、免疫与免疫治疗联合以及免疫与化疗联合成为了NSCLC新辅助研究的三种方案。从上述四个新辅助研究设计及更新结果对比中可以看到，单药ICB新辅助治疗的MPR率在17%～45%，ICB联合其他ICB的MPR率在33%，Nivolumab联合含铂化疗方案的MPR率高达85.3%，PCR率高达78.5%，从已有数据疗效结果来看，ICB联合化疗具有更好的疗效优势，且安全性可控易管理。

从2019ASCO更新的四个新辅助临床研究设计可以看出，LCMC3和NADIM研究是在围术期均有免疫治疗加入，即新辅助免疫+辅助免疫；而CA209-159和NEOSTAR研究只在术前新辅助阶段使用免疫治疗，从更新的研究结果及免疫抗肿瘤作用机制分析，似乎新辅助+辅助围术期免疫治疗的方式临床获益更多，机制上更有利于清除术后微转移灶，也期待更多在研的Ⅲ期临床研究数据进一步验证该假设。

免疫检查点抑制剂改变了晚期NSCLC的治疗模式，它在晚期NSCLC中取得成功之后，越来越多的研究者开始探索是否能将其用到早期NSCLC患者中。目前多项Ⅰ期和Ⅱ期临床研究都证实了免疫新辅助治疗的疗效和安全性。但是这些研究大多是小规模临床研究，入组样本量较少，我们需要大型Ⅲ期随机对照研究的数据以得到循证医学等级最高的结论。现在几个大型针对患者免疫单药或联合化疗的新辅助/辅助临床研究正在进行。全球正在开展的4项国际多中心Ⅲ期临床研究均以ICB联合化疗作为新辅助主要方案，笔者中心参与的CheckMate816研究已完成本中心入组，期待明年能够看到更多大样本量Ⅲ期研究数据丰富免疫联合化疗在新辅助研究数据，并进一步支持在该人群中的应用的疗效及安全性。

早期新辅助治疗临床研究、大多数都在用MPR，PCR作为近期疗效评估指标，EFS以及OS作为远期疗效评估指标；2012年有研究表明、病理缓解的程度和深度可能与远期OS获益相关。MPR作为疗效评估指标具有它的优势与不足，优点在于比较早且容易看到结果、能够反映新辅助治疗的实际疗效；不足在于MPR只关注原发灶，不包括淋巴结情况，诊断上目前没有明确的病理学标准。早期肺癌新辅助免疫治疗在MPR疗效指标上已经初步看到优势，尤其是免疫与化疗的联合，前期数据看到了更高的MPR及PCR率，未来是否能够转化为长期生存获益还需要更多证据、更长时间的观察结果，让我们拭目以待。

有关影像学与病理学缓解是否相关的问题，在2018WCLC大会首次报道的LCMC3研究结果中，曾经呈现出二者不相关的结果；而在2019ASCO更新的4个新辅助研究中（包含LCMC3），均呈现出二者具有相关性。众所周知，免疫治疗的作用机制有别于传统化疗或靶向治疗，其通过调动机体自身的抗肿瘤免疫反应杀伤肿瘤细胞，因此在影像学上会出现特殊的假性进展影像，在2019ASCONEOSTAR研究中报道一例Nivo+Ipi新辅助治疗后患者出现影像学淋巴结进展，但病理诊断结果为肉芽肿而非肿瘤细胞，在我们参加的CheckMate816研究，也有一例Nivo+Ip出现明显的影像学肺门及纵隔淋巴结进展，但病理诊断结果为免疫淋巴细胞及肉芽肿而非肿瘤细胞；所以在实体瘤免疫疗效评价标准版本4（iRECIST version 4.0）引入了“未确认的疾病进展”概念，对于免疫治疗疗效评价来说，可能相对于实体瘤免疫疗效评价标准版本1.1（RECIST version 1.1）更适合，当然iRECIST评价标准还需要更多临床数据及实践论证。

因此影像学是否能够预测疗效，以及新辅助免疫治疗后如何鉴别假性进展与真性进展还需要进一步大样本量数据验证以及更多经验的积累，防止患者错失根治性手术的机会。

一直以来研究者都希望找到筛选最佳获益患者的biomarker。

在2019ASCO晚期NSCLC免疫治疗进展中，Ⅰ期研究KEYNOTE0015年生存率在初治患者中达到23.2%，经治患者中达到15.5%，在PD-L1≥50%的初治及经治患者中分别高达29.6%和25%；再次印证CheckMate003经治人群5年生存率16%，在PD-L1≥50%的经治人群中高达43%。从两个晚期NSCLC免疫治疗长期生存数据可以看到PD-L1表达与晚期患者的生存获益存在明显的正相关。在2019ASCO更新的早期免疫治疗数据中，同样看到了PD-L1表达与疗效的正相关性；NEOSTAR研究结果显示，基线PD-L1表达升高与影像学及病理学缓解相关，LCMC3研究结果显示无论PD-L1表达状态如何均可观察到病理缓解及MPR，但还是表现出一定相关性。因此、PD-L1表达水平可能是目前新辅助免疫治疗相对最有价值的标志物。

在TMB与疗效的相关性分析中，CA209-159研究发现治疗前肿瘤组织的TMB与病理缓解具有相关性，而本次LCMC3研究的数据则显示，MPR与TMB无相关性，所以在TMB未来的探索上，可能还需要更大样本量数据进一步探索其与疗效是否具有相关性。

其他探索性biomarker还包括ctDNA，T细胞分析，如CA209-159研究结果显示，通过对比持续无病和复发两位患者的病理、影像缓解变化以及ctDNA变化趋势可以看出，ctDNA可作为预测治疗应答及复发的潜在生物标志物；同时，肿瘤特异性T细胞可作为预测治疗应答和长期监测的潜在生物标志物。NEOSTAR研究观察到，Nivo+Ipi组与CD3+ TILs比例增高、CD8+CD103+（TRM）和CD4+CD28+（TEM）成分增加有关，Nivo+Ipi组与手术肿瘤组织中T细胞组成的多样性及反应性增加相关。虽然上述探索中的biomarker样本例数较少，但还是非常具有引导意义，鼓励大家在这些免疫治疗相关的新型biomarker上多做探索性科研工作，期待未来能有更多有价值的biomarker帮助临床医生更好地选择合适早期免疫治疗的患者以及监测疗效、降低早期复发风险。

我们在之前的研究看到驱动基因阳性患者对于免疫抑制剂治疗的响应率低。甚至有些病例中可以看到驱动基因阳性的患者经过免疫抑制剂治疗之后肿瘤进展更快。在新辅助免疫治疗中，是否有必要排除驱动基因阳性的患者尚存在争议。在临床实践中，驱动基因突变与早期肿瘤（I～ⅢA期）预后的相关性还没有完全确定，同时早期肺癌EGFR或ALK突变检测技术目前也没有公认的标准。在2019ASCOLCMC3研究中观察到，8例EGFR/ALK突变的患者中，3例患者出现40%～50%病理学缓解，提示驱动基因阳性患者对于免疫抑制剂治疗的响应率目前还是不确定。同时在2019ASCOLCMC3研究中，40例患者筛查外显子组测序结果显示，基因突变与MPR无显著相关性。所以早期基因突变患者的疗效还需要在该人群中更多探索同时找寻更精准的生物标志物。

尽管目前新辅助免疫治疗初步数据令人惊艳、安全性结果令人欣慰，但是大家需要注意到这些研究大多为Ⅰ～Ⅱ期、单臂的可行性研究，样本量相对较少，目前还仅限于临床研究。已开展的注册三期临床研究将最终将揭晓新辅助免疫治疗是否能够预防肿瘤复发、改善总生存及适用人群的谜题；同时，关于疗效评价终点MPR是否最终能够转化为生存获益，早期免疫治疗临床可行性如何，传统影像学评价方式是否继续适用，新辅助+辅助最佳用药方式及用药时间如何，有价值的biomarker探索等问题都不甚明确、数据仅限于小样本量探索性临床研究，未来新辅助免疫治疗如何发展，等等还需要不断探索，并期待更多的临床研究能够回答这些问题。既往晚期NSCLC的5年OS率只有～5%（per SEER 2008-2014），而在KEYNOTE-001中，PD-L1 TPS≥50%的患者5年OS率至少为25%；而早期肺癌病人体能状况好、对于免疫治疗的依从性好，特别是免疫应答能力强于晚期肺癌，在原有的手术治疗的基础上再加上围术期的免疫治疗，我们充分相信、早期肺癌患者的生存时间和治愈率，还会有大幅度的提升。