肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）占85%，其中一部分患者携带可靶向治疗的驱动基因突变。针对表皮生长因子受体EGFR（epidermal growth factor receptor）的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）现已开发至第三代，并通过一系列关键临床研究改写了EGFR阳性NSCLC的诊疗指南。随着耐药性的出现和EGFR-TKI种类的增多，如何通过调整药物使用顺序和使用联合方案延长患者总生存期（overallsurvival，OS），成为临床医生亟需回答的问题。2018年肺癌免疫检查点抑制剂治疗首次在我国获批，EGFRm+（mutant positive）NSCLC患者能否使用PD-1/PD-L1抑制剂变成了热点话题。EGFR-TKI联合化疗、EGFR-TKI辅助治疗等研究，从各个角度探索EGFRm+NSCLC治疗更优方案的可能性。同时EGFR靶向治疗也面临挑战，如三代TKI耐药后患者是否只能回归化疗？第四代TKI研发方向是什么？本文对近几年尤其是近一年来EGFR靶向治疗的进展，从现状、机遇和挑战三个方面进行综述。

阿法替尼（Afatinib）由德国勃林格殷格翰公司研发，属于第二代EGFR-TKI，是首个获批的不可逆ERBB家族受体阻断剂。相比一代TKI，阿法替尼的作用靶点更广泛，临床应用范围更广。相比一代TKI和三代TKI，阿法替尼对18号外显子G719X点突变、21号外显子L861Q突变以及20号外显子的S768I突变等非经典突变效果显著。

随着阿法替尼在临床实践中越来越广泛的应用，国内外开展了一系列真实世界研究，以评估阿法替尼在现实世界中的应用效果。Halmos等报告阿法替尼剂量调整可降低治疗相关不良事件（adverse event，AE）的频率和强度而不影响疗效，其结果突出了基于个体患者特征和AE来定制阿法替尼剂量，以优化患者整体获益。Tanaka等发现一线使用和一代TKI失败后使用阿法替尼，中位PFS分别为17.8个月和8.0个月，剂量减少或年龄因素不影响阿法替尼的疗效。

我国学者报道的一项阿法替尼的真实世界研究在2019年ASCO年会上公布。该研究显示：在88名携带EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，EGFR的常见突变发生率为79.5%，少见突变发生率为20.5%。使用阿法替尼（初始剂量40mg/日）后，客观缓解率（ORR）为54.5%，疾病控制率（DCR）为92.0%，中位无进展生存期（PFS）为14.2个月，并且疗效不受脑转移、药物剂量和治疗次序的影响。

达克替尼（Dacomitinib）是一种泛HER抑制剂，与EGFR激酶区发生不可逆结合。Ⅲ期、随机、开放性ARCHER 1050研究结果显示，达克替尼用于一线治疗EGFR突变、晚期NSCLC患者，能够改善PFS和OS。全体人群中，达克替尼对比吉非替尼PFS显著延长（14.7个月对比9.2个月），疾病进展或死亡风险降低38%；中国患者中，达克替尼一线中位PFS达到18.4个月，较一代TKI显著延长7.3个月。全体人群中，达克替尼一线中位总生存期（OS）达到34.1个月（吉非替尼组为26.8个月），这也是目前唯一证实较标准TKI显著延长OS的二代TKI。在安全性方面，达可替尼显著的毒性反应（主要是腹泻和甲沟炎）使得患者常常需要减量使用，临床应用时需要酌情进行必要的剂量调整。

相比一代EGFR-TKI，达克替尼有两大特点。第一，达克替尼对EGFR蛋白的两大突变类型：19号外显子缺失和21号外显子突变，疗效非常接近；而第一代药物通常对19号外显子缺失患者的疗效要更好，因此21号外显子突变患者可能更推荐使用达克替尼。第二，在出现耐药的患者中，达克替尼组只有1例发生了脑转移，而吉非替尼组有十几例。这提示达克替尼或许可以延缓脑转移的发生。

奥希替尼（Osimertinib）于2018年被FDA批准用于治疗初治的具有EGFR 19号外显子缺失突变或L858R突变（del19/L858R）的NSCLC患者。在2019版《CSCO原发性肺癌诊疗指南》中，对于EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线治疗，仍以吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼作为Ⅰ级推荐。而NCCN指南2019V1、V2、V3版的更新中，已将奥希替尼列为EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的首选（preferred）推荐，打破了过去以吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）为主的一线治疗模式。这个推荐更新主要依据奥希替尼在FLAURA研究中表现出的更好疗效（PFS）、安全性和对于脑转移的控制效果等优势。

FLAURA研究对比了奥希替尼和第一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼）在初治晚期EGFRm+ NSCLC中的有效性和安全性。该试验发现使用奥希替尼与标准治疗相比，患者中位无进展生存期（PFS）显著延长（18.9 vs 10.2个月）。在安全性方面，与标准治疗组相比，在药物暴露时间更长的情况下，奥希替尼组出现3级及以上不良反应的发生率反而更低。此外，由于奥希替尼对野生型EGFR的亲和力低，使其皮疹与腹泻不良反应发生率均较低。同时中枢神经系统进展更小，且患者疾病进展后的预后也有所改善。最终的中位OS分析结果成熟度约60%，预计将在2019年9月份的ESMO大会上公布。

目前对于EGFR突变的晚期NSCLC，一线治疗有多种TKI可选，包括一代的吉非替尼和厄洛替尼；二代的阿法替尼和三代的奥希替尼。可选的治疗策略为一线一代或二代TKI，进展后序贯三代TKI，再次进展后可选择化疗或免疫治疗；亦可以选择一线三代TKI治疗，进展后序贯化疗或免疫治疗，而进展之后应用一代或二代TKI的OS数据尚不完善。在制定治疗选择和决定TKI的最佳使用顺序时，需要考量的因素包括：是否合并脑转移、毒性、合并症、T790M突变、获得性耐药机制、药物可及性、医生的选择、患者的倾向、治疗费用等。

从前期研究角度，二代TKI比一代TKI在EGFR、T790M突变具有更好的治疗潜能；从药理学角度，二代TKI的作用靶点在一代的基础上增加更广泛的pan-ERBB家族抑制；从临床实验角度，Ⅱb LUX-Lung 7显示，相比吉非替尼，阿法替尼DFS显著延长，却无OS获益。Ⅲ期ARCHER 1050显示，相比吉非替尼，达克替尼DFS显著延长；却无OS数据报道。在不良反应方面，与一代TKI相比，二代TKI表现出更明显的皮肤、胃肠道方面的副作用，这可能与其对pan-ERBB家族抑制有关。三代TKI与一代相比数据如前所述，总体而言，奥希替尼在颅内浓度较高，其颅内转移治疗效果相对较好；从安全性角度，二代EGFR-TKI的毒副反应较一代及三代都更严重。

Ross等主导的GioTag研究，是第一项全球性、观察性研究，旨在评估患者接受一线阿法替尼序贯奥希替尼治疗的疗效。结果显示，患者一线接受阿法替尼后，约50%～60%的患者出现T790M突变，序贯二线奥希替尼，中位治疗时间达到27.6个月（90%CI 25.9～31.3）。亚组分析中，亚裔患者从这一序贯治疗模式中获益更多，中位治疗时间为46.7个月。对比del19和L858R突变患者，中位治疗时间分别为30.3个月和19.1个月。分析总体人群的OS，2年和2.5年生存率分别达到79%和69%。目前需更多前瞻性的数据来进一步确定最佳的治疗模式，但这一研究结果显示在EGFR突变且一线治疗后获得T790M突变的患者，阿法替尼序贯奥希替尼的治疗模式是可行的。

相比GioTag研究，在FLAURA研究中，同时评估了一线一代TKI或一线直接三代TKI的模式，两组患者一线治疗的中位时间分别为11.5个月和16.2个月。其中一线奥希替尼耐药的患者，29%接受了后续治疗；一线标准TKI治疗的患者，47%接受了后续治疗，其中43%的患者为接受后续奥希替尼治疗（占总体人群的20%）。对比分析Lux-Lung7研究，吉非替尼组有76.8%的患者接受了后续治疗，阿法替尼组有72.6%的患者接受了后续治疗。总体的生存率分析，FLARUA研究中，奥希替尼组和标准EGFR TKI组18个月的OS率分别为83%和71%。ARCHER1050研究中，一线接受达克替尼，二线接受奥希替尼治疗的患者，mOS分别为36.7个月和尚未达到。我们需要更完善的数据来比较各方案在不同人群中的更优安排。

EGFR突变似乎是免疫疗法的“禁地”，具体表现在这三个方面：第一，有效率偏低，EGFR突变的晚期肺癌患者，使用PD1/PDL1抑制剂的有效率普遍低于5%，而靶向治疗的有效率高达70%以上。第二，可能出现爆发进展。第三，副作用的发生率增加。来自多项研究的数据显示，EGFRm+患者使用PD1/PDL1抑制剂的有效率只有3.6%，而野生型患者有效率达到23.3%，差异为6.5倍。另一项研究中，10位EGFRm+患者使用PD-1抑制剂治疗后，2位出现了爆发性进展，2个月之内肿瘤分别增大了53.6%和125%，增速超过治疗前的2倍以上。日本的一项2万多例EGFRm+晚期肺癌患者的回顾性研究结果表明，同时使用靶向药和PD-1抑制剂，间质性肺炎或免疫性肺炎的发生率高达25.7%，而单用靶向药或PD-1抑制剂发生率分别为4.6%和6.4%。

目前认为，PD1/PDL1抑制剂主要通过激活体内T细胞，恢复其杀伤肿瘤细胞的能力。由于肿瘤细胞不断发生内部基因突变，出现大量肿瘤特异性抗原，T细胞通过这些抗原来区分肿瘤细胞与正常细胞。患者突变负荷越大，T细胞识别效率越高，免疫治疗疗效越好。而EGFR突变的癌细胞主要由驱动基因推动其癌变发生，携带该突变的患者整体突变负荷低于全体肺癌患者，可能这是PD1/PDL1抑制剂在EGFR突变患者疗效欠佳的原因之一。

并非所有EGFRm+的NSCLC患者都不适合使用免疫治疗。适合PD1/PDL1抑制剂治疗的潜在人群可能为：①对靶向治疗原发耐药且PD-L1高表达；②有吸烟史；③多线治疗后仍有PD-L1高表达的。

一项意大利的研究，其结果有三个关键点：第一，EGFR突变型与野生型使用PD-1抑制剂治疗，前者有效率为8.8%，后者为19.6%，再次印证了上文的结果，总体上EGFR突变患者使用PD-1的效果差。第二，EGFR突变阳性患者，有或无吸烟史，使用PD-1抑制剂治疗后，前者有效率为20.6%，后者仅有1.9%。第三，只要抽烟，不管EGFR突变是否阳性，使用PD-1抑制剂治疗的有效率都超过了20%，且有效率接近。

另一项发表在《柳叶刀肿瘤》杂志上的研究发现，EGFR突变且PD-L1高表达（大于25%）的晚期NSCLC患者，三线使用Durvalumab仍可以达到12.2%（95%CI 5.7～21.8）的治疗应答率。值得注意的是，该研究图2中两条曲线在9个月后就区分得很明显了，EGFR或ALK突变且PD-L1高表达的患者，在使用Durvalumab第21个月后，生存率还有58%（45/77），而PD-L1低表达者仅剩23%（7/30），差距明显。与EGFR获得性耐药的患者相比，EGFR原发耐药多存在PD-L1高表达（30.2%/66.7%），且EGFR原发耐药的患者中PD-L1/CD8双阳性患者比例接近一半。

Noronha等报道了对比吉非替尼单药与吉非替尼联合培美曲塞和卡铂一线治疗EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期临床试验NEJ009的结果。研究纳入未经治疗、具有EGFR敏感突变（19、21或18外显子）的晚期NSCLC患者，中位随访时间17个月（7～30个月）。结果显示，吉非替尼+化疗治疗组的中位PFS显著延长，达16个月（95%CI 13.5～18.5个月），而吉非替尼单药治疗组为8个月（95%CI 7.0～9.0个月），吉非替尼+化疗治疗组中位OS未达到。治疗毒性方面，≥3级AEs发生率：吉非替尼+化疗治疗组与标准治疗组相比为50.6%/25.3%，联合治疗组有30例（16.7%）患者因培美曲塞的毒性而中止试验，吉非替尼组只有2例（1.1%）患者因药物毒性退出。总体而言，在吉非替尼单药治疗的基础上加用培美曲塞和卡铂作为一线治疗可显著延长EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的无进展生存期和总生存期，但同时联合治疗的毒性也会增加。

Furuya等进行的NEJ026Ⅲ期研究旨在确认Ⅱ期结果，但也纳入无症状中枢神经系统（CNS）转移的患者。共有228名未接受过化疗的晚期非鳞状EGFR突变NSCLC患者被随机分配到150mg厄洛替尼，或每3周用150mg厄洛替尼加15mg/kg静脉注射贝伐珠单抗的组合。进展后二线治疗的选择上，联合治疗组使用培美曲塞+铂类方案，厄洛替尼单药组使用培美曲塞+铂类+贝伐珠单抗的三联方案。中位随访12.4个月后，联合治疗组对比单药治疗组的中位PFS分别为16.6个月/12.4个月；通过EGFR突变状态评估时，19del/L858R突变患者中位PFS分别为17.4个月和13.7个月；安全性方面，≥3 AEs发生率联合治疗组56.3%，单药组37.7%。尽管联合化疗优于厄洛替尼单药，但厄洛替尼单药作为一线治疗，在疗效方面弱于二代和三代TKI，故后续方案选择有待进一步研究。

由于既往国外靶向药物辅助治疗的研究都以失败告终，还有一些研究结果尚未成熟，因而NCCN的NSCLC临床实践指南最新版（2019V3）和2017年ESMO的早期、局部晚期NSCLC指南中，均未将靶向治疗纳入辅助治疗推荐。我国的ADJUVENT研究精准选择了完全切除且病理分期为Ⅱ～ⅢA（N1～N2）期的EGFRm+NSCLC患者，而过往的国外研究并未对入组的术后患者进行精准的分期选择；在对照组的设置上，吉非替尼组与化疗组而非安慰剂组进行对照，以比较EGFR-TKI与标准化疗辅助治疗的临床获益。基于此，2019版CSCO指南中对于临床N2期单站非巨块型或多站纵隔淋巴结转移、预期可完全切除、EGFR突变阳性或术后检测为EGFR突变阳性的患者，维持了2018版指南中术后辅助EGFR-TKI靶向治疗的Ⅱ级推荐。

ADJUVANT研究筛选了2011年至2014年共483例肺癌术后病人。结果显示吉非替尼组与化疗组的中位无瘤生存期分别为28.7个月和18.0个月，吉非替尼可显著延长患者无瘤生存时间达10.7个月，复发和死亡风险降低40%，而且更多微转移的N2患者比N1患者获益更大。副作用方面，吉非替尼组中未观察到间质性肺部疾病。与对化疗的毒性反应多有抵触的化疗组患者，吉非替尼组依从性良好，约70%的患者接受辅助治疗超过1.5年。当前ADJUVENT研究的OS数据尚不成熟，但对于患者而言，无瘤生存期比总生存期更关键。EGFR-TKI辅助治疗仅用一个药物，比化疗延长了整整10个月的无复发时间，副作用低，患者依从性和生活质量明显提高。这也契合了2019年ASCO的大会主题：关爱每一位病人，向每一位病人学习！

CTONG 1103是第一项比较厄洛替尼和两药方案化疗作为新辅助治疗的Ⅱ期、随机对照研究，厄洛替尼作为辅助/新辅助治疗改善了ⅢAN2期EGFR突变NSCLC患者的ORR（与GC方案化疗无显著差异）、MPR手术率、R0切除率并降低了LN分期。相比于GC化疗方案，厄洛替尼显著延长了ⅢA-N2期EGFR突变NSCLC患者的PFS（mPFS：21.5 vs 11.9个月），厄洛替尼和GC方案的AE与过去的报道相一致，OS数据尚不成熟。该研究为ⅢA-N2期NSCLC患者的新辅助/辅助治疗提供了新的选择。

靶基因的持续突变是靶向治疗的主要耐药机制之一，如EGFR C797S突变，发生率大约20.5%。由于EGFR C797S突变细胞对一代EGFR-TKIs敏感，因此，必须考虑EGFR C797S突变与EGFR T790M突变发生在顺式还是反式。所谓顺式，通常是指一条正常的染色体上先后出现EGFR突变、EGFR T790M突以及EGFR C797S突变。而反式，通常是指一条正常的染色体上先后出现EGFR突变和EGFR T790M突变，随后在同一对的另一条染色体上出现C797S突变。如果C797S突变与T790M突变发生在顺式，那么，患者对于一代，二代和三代EGFR TKIs耐药；如果C797S突变与T790M突变发生在反式，那么一代和三代EGFR TKIs联合可能是一种治疗策略。

使用EGFR变构抑制剂EAI045联合西妥昔单抗（爱必拓）在EGFR L858R、T790M和C797S突变的模型小鼠中，显示出了抗肿瘤活性。而在人体中的临床效果还有待进一步验证。Brigatinib单药或联合EGFR抗体降低EGFR19del、T790M和C797S突变模型小鼠的肿瘤体积并延长存活期。此外，西妥昔单抗在EGFR L858R，T790M和C797S突变细胞中能够部分抑制细胞的生存能力和EGFR的激活。

目前发现的奥西替尼耐药后出现的突变，还有G796D/S/R，G796S/R，L792F/Y/H，C797S/G、L781Q等，尚未找到针对性的靶向药物，因此现阶段只能选择化疗。

许多受体酪氨酸激酶（RTK）与EGFR共享相同的下游，因此其他受体酪氨酸激酶的激活可以反式激活EGFR途径，并导致对EGFR-TKIs产生耐药。奥西替尼耐药患者中大约10.2%存在ERBB2（HER2）或MET扩增。约10%的患者可转变为小细胞肺癌（SCLC），有2%～3%的患者可发生RET易位。

对于ERBB2（HER2）扩增，T-DM1联合奥西替尼可以延迟并治疗奥西替尼的耐药。T-DM1是一种抗体—药物偶联物，由HER2抗体曲妥珠单抗连接微管蛋白抑制Emtansine构成。对于MET扩增，MET抑制剂克唑替尼单独或联合奥希替尼可以迅速改善携带MET扩增的奥希替尼耐药患者的病情，另一个方案奥希替尼+沙弗替尼（Savolitinib，未上市）也已显示出疗效；在获得性RET融合患者中，奥希替尼+ BLU-667（未上市）初步取得了成功。针对其他的旁路机制，包括BRAF V600E，PI3K，SFK，FAK等，奥希替尼联合相应的抑制剂可以克服某种类型的耐药细胞以及延迟奥希替尼耐药细胞的出现。此外，还有一些抑制剂，如IRE1α抑制剂或EPHA2抑制剂，可以单独阻碍奥希替尼耐药细胞。临床上通常使用含铂两药化疗方案，来治疗小细胞肺癌转化的奥西替尼耐药患者。与对奥西替尼敏感的细胞相比，小细胞肺癌转化的耐药细胞对于紫杉醇更加敏感。这一发现表明，紫杉醇可能是携带小细胞肺癌转化的奥西替尼耐药患者的有利选择。针对奥西替尼耐药，PD-L1抑制剂Durvalumab以及国内多靶点靶向药物的临床研究也正在进行，我们需要根据患者不同的耐药机制进行合理应对。

近期 Cancer Discovery刊登了来自美国哈佛大学医学院丹娜法伯癌症研究所多位教授团队的最新合作成果，报道了在首个第四代EGFR抑制剂EAI045基础上开发的小分子变构抑制剂JBJ-04-125-02。该药物延续了过去的一些研发策略，如不可逆抑制的治疗策略；非ATP竞争性抑制，即异位抑制策略。由于EAI045联用西妥昔单抗是第一个对EGFR新一代耐药突变L858R/T790M/C797S具备明确药效的抑制剂，且其骨架类型也与一代TKI和三代TKI完全不同，所以被誉为全球第一个EGFR“第四代”抑制剂，也是全球第一个EGFR异位型抑制剂。

JBJ-04-125-02的最主要改进是抑制EGFR L858R/T790M的能力比EAI045显著增强，使得原来必须与西妥昔单抗联用的异位抑制剂，现在即使单独使用都能显示比较好的抑制效果。另外一个重要突破是JBJ-04-125-02可以与奥西替尼联合使用，增强彼此药效，弥补AZD9291对于L858R/T790M突变患者有限的作用，临床前研究还表明该联用方案使新一代耐药性突变明显更加难以发生。JBJ-04-125-02最大的不足是仍然不能很好地抑制19del、19del/T790M或19del/T790M/C797S，对大多数即将或已经对第三代TKI产生耐药性的病人来说还是没有能解决燃眉之急。另一个不足是对EGFR二聚体高表达患者疗效不敏感。故第四代药物的一个主要任务是针对第三代TKI耐药后的各类突变设计药物，使耐药患者有药可用。

其他罕见EGFR突变的药物也是未来药物开发需要覆盖的范围。目前已有一定研究成果，如EGFR外显子20和HER2突变新药方案：珀齐替尼（Poziotinib，未上市）；TAK-788（未上市）；TAS6417（未上市）；他罗替尼（Tarloxotinib，未上市）；吡咯替尼（中国大陆已于2018-08-12上市）；DS-8201a（未上市）。

未来，EGFR靶向治疗研究可能需要关注不同测序亚型的方案选择和患者对治疗的耐受性。精准的基因测序结果和有针对性的药物使用，能够提高患者响应；尽可能合理的序贯治疗安排，可以使患者生存期进一步延长；探索更加低毒的方案，有助于保持患者生活质量。针对第三代TKI的耐药机制和合适的应对选择是研究的重点，特别是如果有可能针对特定突变并因此实现个性化医疗。