第二节　高脂血症

高脂血症主要由三方面的因素引起：基因突变、营养、代谢性疾病和其他疾病。此外，年龄增加，女性绝经后雌激素减少，不健康的生活方式如缺乏运动和酗酒等因素也可导致血脂升高。

基因突变是导致脂代谢紊乱的最重要的内在影响因素，其中包括单基因突变导致的严重血脂异常和由遗传异质性引起的血脂异常。

LDLR能识别和结合含apoB100和apoE的脂蛋白残粒（如CM残粒、VLDL残粒）及LDL，摄取胆固醇进入细胞内进行代谢。LDLR基因的各种类型突变引起的受体功能障碍均可导致血浆胆固醇水平明显增加。

LPL是血液中主要的脂解酶，也是清除血浆脂蛋白中TG的限速酶。已证实LPL基因突变可导致Ⅰ型或Ⅴ型高脂血症。LPL最大活性的表达依赖于apoCⅡ的激活，apoCⅡ基因突变与LPL基因突变一样都可导致TG的水解障碍而引起高甘油三酯血症。

apoB是LDL的主要载脂蛋白，也是LDLR的配体，其主要功能是结合和转运脂质，介导血浆LDL的降解与清除，在体内胆固醇代谢平衡中起重要作用。apoB基因突变与血脂代谢紊乱关系密切，家族性载脂蛋白B100缺乏症（familial defective apoB-100，FDB）是由于2号染色体上的apoB基因突变造成apoB100上3500位的精氨酸被谷氨酸所置换，使LDL与LDL受体结合缺陷，因而影响了LDL的分解代谢。

apoE在CM和VLDL残粒清除的过程中起关键作用。apoE基因突变可改变apoE分子的结构、分泌速率、释放入血及其功能状态，进而影响CM和VLDL残基的分解代谢，可引起家族性异常β-脂蛋白血症等。

此外，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/Kexin type 9，PCSK9）、三磷酸腺苷结合盒转运子G5（ATP-binding cassette transporter G5，ABCG5）和三磷酸腺苷结合盒转运子G8（ATP-binding cassette transporter G8，ABCG8）、LCAT、衔接子蛋白、胆固醇7α-羟化酶1、脂酶成熟因子1等的基因突变均可导致血脂代谢紊乱。

在影响血脂水平的诸多因素中，营养是最重要的环境因素。饮食中的胆固醇和饱和脂肪酸含量高均可导致血浆胆固醇水平升高。血浆TG水平也与饮食结构相关，例如，高糖饮食引起血糖升高，刺激胰岛素分泌增加，胰岛素可促进肝脏合成TG和VLDL增加，因而引起血浆TG浓度升高。高糖饮食还可诱导apoCⅢ基因的表达，使血浆apoCⅢ浓度升高，而apoCⅢ是LPL的抑制因子，可造成LPL的活性降低，从而影响CM和VLDL中TG的水解，引起高甘油三酯血症。

糖尿病患者尤其是血糖水平控制不良者常有Ⅳ型高脂血症。1型糖尿病由于胰岛素缺乏，LPL活性受到抑制，使CM在血浆中聚积，可伴有高TG血症。2型糖尿病常有胰岛素抵抗，内源性胰岛素过多分泌，引起高胰岛素血症，继而减弱胰岛素对LPL的激活作用，引起TG水平升高。

肾病综合征时发生高脂血症是由于脂蛋白合成增加和降解障碍双重机制引起，主要表现为血浆VLDL和LDL升高，呈Ⅱb或Ⅳ型高脂血症；而肾衰竭、肾移植术后的患者常出现血浆TG升高、HDL降低。

甲状腺激素水平直接影响脂质代谢的各个环节，甲状腺功能减退时，LDL受体活性和LPL活性降低，脂质代谢紊乱主要表现为高胆固醇血症、高甘油三酯血症等。

血脂异常还可见于异型蛋白血症（如系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤）、肝胆系统疾病（如各种原因引起的胆道阻塞、胆汁性肝硬化）、胰腺炎、糖原累积症（Ⅰ型）等。

酗酒是导致血脂升高的危险因素。酒精可增加体内脂质的合成率，降低LPL的活性，使TG分解代谢减慢，导致高TG血症。酗酒还会引起LDL和apoB显著升高，而HDL和apoAⅠ显著降低，导致胆固醇代谢紊乱。此外，酗酒还会引起脂蛋白过氧化情况的发生，导致循环中氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，oxLDL）浓度升高。

习惯于久坐不动的人血浆TG水平比坚持体育锻炼者要高。体育锻炼可增加LPL的活性，使TG从血浆中清除增加；升高HDL水平特别是HDL₂的水平，并降低肝脂酶活性。

年龄也是影响血脂水平的一个重要因素，随着年龄的增加，LPL活性减退、肝细胞表面的LDL受体的活性和数量均降低，使LDL分解代谢率降低。老化的肝细胞还降低饮食诱导的apoB合成，导致血浆TG水平升高。

此外，长期的精神紧张、吸烟、体重增加以及药物等多种因素均可引起血脂升高。

高脂血症除小部分是由全身性疾病所致外（继发性高脂血症），大部分是脂代谢相关基因突变（表5-4），和（或）与环境因素相互作用引起（原发性高脂血症）。本文按脂代谢的各个环节异常阐述高脂血症的发病机制（图5-2）。

饮食中脂质主要包括TG、胆固醇和磷脂，食物源性胆固醇占机体胆固醇来源的三分之一。不同个体对食物源性脂质的摄取差别很大，从25%~75%不等。机体可通过调节内源性胆固醇合成减少来平衡外源性胆固醇摄取的增加。长期的高脂饮食可从三方面导致血脂增高：①促使肝脏胆固醇含量增加，LDL受体合成减少，脂质代谢减少；②饮食中大量TG的摄取，使得小肠经外源性途径合成CM大量增加；③促使肝脏经内源性途径合成VLDL增加。

一般认为饱和脂肪酸摄入量占摄入能量的百分比每增加一个单位，血液TC含量将增加0.052mmol/L，其中主要为LDL。饱和脂肪酸摄入增加引起胆固醇增高的机制主要在于：①降低细胞表面LDL受体活性；②增加含apoB脂蛋白的产生。饮食中胆固醇含量高和apoE4基因型有助于饱和脂肪酸的升胆固醇效果。

肠道脂质摄取主要与肠黏膜上皮细胞表达的三种蛋白有关：尼曼-匹克C1型类似蛋白1（niemann-pick C1 like 1，NPC1L1）、ABCG5和ABCG8。正常情况下，ABCG5和ABCG8能把吸收的几乎全部植物固醇重新排放回肠腔，使得谷固醇等植物固醇经肠道吸收很少（<5%），并促使肝脏优先分泌植物固醇到胆汁。当ABCG5或ABCG8发生基因突变时，植物固醇在肠腔的吸收成倍增加，胆固醇吸收中度增加，导致谷固醇血症发生，主要表现就是血液谷固醇含量显著增加，伴有LDL的增加。NPC1L1的作用是参与肠道脂质吸收，抑制肠道NPC1L1基因表达能显著降低胆固醇的吸收和血液胆固醇水平。

肝脏是内源性脂质合成的主要部位，占机体三分之二的胆固醇、TG、大部分载脂蛋白如apoB100、apoC和apoE等均在肝脏合成。肝脏脂蛋白合成增加的机制主要包括：①摄取高糖、高饱和脂肪酸膳食后，肝脏胆固醇合成限速酶HMGCoAR活性增加，胆固醇合成增加；②血液中胰岛素及甲状腺素增多时，能诱导肝HMGCoAR表达增加，胆固醇合成增加；③血液中胰高血糖素及皮质醇减少时，其对HMGCoAR的活性抑制作用减弱，胆固醇合成增加；④肥胖或胰岛素抵抗等因素导致脂肪动员时，大量FFA释放进入血液循环，肝脏以其为底物合成VLDL增加。

血脂代谢的实质就是血液脂蛋白代谢，参与这一代谢过程的主要因素是载脂蛋白、脂蛋白受体和脂酶等。遗传或环境因素对这些蛋白表达或活性的影响最终都将导致脂质转运或分解代谢障碍。脂质转运和分解代谢过程中，CM和VLDL及其受体主要是转运和代谢TG，LDL及其受体主要是转运和代谢胆固醇，HDL则在胆固醇逆转运中起着关键作用。

虽然CM和VLDL分别在肠道和肝脏合成，并有不同的转运与代谢途径，但由于两者都富含TG，所以在转运与分解代谢异常方面有些共同的机制。①LPL表达与活性异常：LPL是分解脂蛋白中所含TG的限速酶，是富含TG的CM和VLDL代谢的决定性因素。LPL基因突变可引起LPL活性降低或不能表达正常LPL，引起CM代谢障碍，导致高甘油三酯血症出现；同时CM和VLDL代谢障碍造成磷脂和载脂蛋白向HDL转移减少，HDL生成减少，含量降低。胰岛素是LPL的重要调节因素，对脂肪组织LPL的活性有激活作用，而对骨骼肌LPL的活性有抑制作用。胰岛素抵抗或胰岛素缺陷型糖尿病以及甲状腺功能减低时，LPL活性降低，CM和VLDL降解减少，血浆TG水平升高。②apoCⅡ表达与活性异常：apoCⅡ是LPL发挥活性所必需的辅因子，apoCⅢ则对LPL活性有一定抑制作用，apoCⅡ/apoCⅢ比值对LPL活性有着显著影响。基因突变造成apoCⅡ表达减少或功能异常，LPL不能被充分激活，CM和VLDL中TG分解受阻，使得CM和VLDL水平上升。肾病综合征时，LCAT活性降低，使HDL₃向HDL₂转变减少，HDL₂作为apoCⅡ最有效的运输载体，其水平的降低将直接导致apoCⅡ含量下降。③apoE基因多态性：apoE有三个常见的等位基因E2、E3和E4，apoE结合的受体包括apoE受体和LDL受体，其中apoE2与两个受体的结合力都差，使得含有apoE的脂蛋白CM和VLDL分解代谢障碍。

①LDL受体基因突变：LDLR基因突变通过不同的机制引起LDL代谢障碍，突变类型及代谢特点见表5-5；②apoB基因突变：apoB基因外显子26中单碱基置换G→A引起错义突变CGG（Arg3500）→CAG（Glu），此种突变使apoB100受体结合域二级结构发生变化，与LDL受体的结合能力显著下降，LDL经LDL受体途径降解减少；③LDL受体表达减少或活性降低：常由高胆固醇和高饱和脂肪酸饮食、肥胖、老年人以及女性绝经后雌激素水平减少等因素引起；④VLDL向LDL转化增加：肾病综合征时CETP活性上调催化了富含CE的HDL₂和富含TG的VLDL残粒的脂质交换，加速了VLDL向LDL的转换。此外，LDL受体活性下降，VLDL经LDL受体途径分解代谢减少，使过多的VLDL转化为LDL。

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参与胆固醇逆转运的蛋白主要有：ABCA1、LCAT、CETP和B族Ⅰ型清道夫受体（scavenger receptor class B typeⅠ，SR-BI）等。编码这些蛋白的基因突变常导致胆固醇逆转运障碍。比如家族性CETP缺陷症，由于基因突变导致CETP缺乏，HDL中CE转运到其他脂蛋白发生障碍，造成HDL中CE积聚，表现为HDL浓度明显升高而LDL浓度偏低，TC浓度增加。LCAT是参与脂质代谢的重要酶之一，主要作用是促进卵磷脂β位脂肪酸与胆固醇3-OH作用，生成CE。LCAT缺乏症时因该酶基因突变导致上述功能异常，FC不能转变为CE，HDL的成熟过程受阻，胆固醇逆转运出现障碍。Tangier病是由于ABCA1基因突变，外周组织胆固醇流出障碍，胆固醇逆转运受阻。

高脂血症引起的动脉粥样硬化性心血管疾病位居人类疾病谱死亡率的前列。动脉粥样硬化（atherosclerosis，As）是指在多种危险因素作用下，血管内膜结构或功能受损，导致通透性发生改变，血脂异常沉积到血管壁为主要特征的渐进性病变，伴随有炎性细胞浸润（单核/巨噬细胞、T淋巴细胞、肥大细胞等），中膜平滑肌细胞迁移增殖，泡沫细胞形成和细胞外基质合成增加，最终形成As斑块，病变中的脂质主要是胆固醇和胆固醇酯。As危险因素众多，其中高脂血症是As发生的最基本的危险因素。

As斑块从三个方面导致冠心病和脑卒中等动脉粥样硬化性心血管疾病急性临床事件的发生：①斑块表面出现溃疡、裂隙或斑块破裂，导致斑块部位或其下游血栓形成，即动脉粥样硬化血栓形成（atherothrombosis），部分或完全堵塞血管腔；②斑块体积过大，导致血管腔堵塞，一般认为只有管腔截面积被堵塞达5 0%以上才出现临床症状；③斑块部位血管痉挛，使得本来因斑块存在而堵塞的血管更加狭窄。

非酒精性脂肪性肝病（non-alcholic fatty liver disease，NAFLD）是指明确排除乙醇和其他肝损伤因素外发生的以肝细胞内脂质过度沉积为主要特征的临床病理综合征，主要包括三种：非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎相关的肝硬化。肝脏中沉积的脂质主要是TG。高脂血症是NAFLD的主要危险因素之一，反之，NAFLD也将促进高脂血症的发生。目前解释NAFLD发生机制的主要是“二次打击”学说。该学说认为各种致病因素导致肝脏脂代谢紊乱，引起肝细胞TG堆积是对肝脏的“第一次打击”。“第一次打击”之后，由于TG沉积导致了肝细胞脂肪变性，使得肝细胞对内、外源性损害因子的敏感性增强；二次打击主要为反应性氧化代谢产物增多，导致脂质过氧化伴线粒体解偶联蛋白-2和Fas配体被诱导活化，进而引起脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死甚至纤维化。

肥胖是指由于食物能量摄入过多或机体代谢异常而导致体内脂质沉积过多，造成以体重过度增长为主要特征并可能引起人体一系列病理、生理改变的一种状态。高脂血症时，脂质摄取或合成持续增加，使得脂肪组织中脂质贮存也相应增加，同时脂肪组织中脂质的动员分解降低，导致了脂质在脂肪组织中的大量沉积，诱发了肥胖发生。

大脑是脂质含量最高的器官之一，因为血脑屏障的存在而形成一个相对独立的脂代谢系统。大量的流行病学资料发现，高脂血症是神经退行性疾病如阿尔茨海默氏病的一个重要危险因素，降脂治疗可以降低神经退行性疾病发生的危险性。高脂血症可能通过两种机制影响脑组织脂代谢：①血脑屏障受损，通透性增加，使本来不能通过血脑屏障的血脂进入脑组织异常沉积；②血液中能通过血脑屏障且脂质合成必须的成分（如不饱和脂肪酸）进入脑组织增加，使得脑组织中脂质合成增加。

高脂血症对肾脏的损伤表现在两个方面：肾动脉粥样硬化病变和肾小球损伤。高脂血症导致肾动脉粥样硬化斑块形成，肾血流量减少，导致肾性高血压的发生；若斑块造成肾动脉狭窄进一步加重，肾脏将发生缺血、萎缩、间质纤维增生，甚至肾梗死。高脂血症导致肾小球损伤的机制较为复杂：①脂质可以脂滴的形式存在于肾小球细胞内，或沉积于系膜基质中，并发生氧化修饰，脂质尤其是氧化脂质可导致肾小球上皮细胞的损害和基底膜通透性增加，肾小球通透性增加，蛋白尿发生；②脂质还可导致系膜细胞弥漫性增生，系膜基质合成增加使系膜增宽，趋化成纤维细胞、巨噬细胞等炎症细胞，发生一系列炎症反应、最终造成小管间质纤维化和肾小球硬化。

高脂血症对机体的影响还包括脂质在真皮内沉积形成黄色瘤和在角膜周缘沉积形成角膜弓等。

合理应用药物控制原发病临床表现，可极大降低高脂血症的发病风险。

采取健康的生活方式，是防治血脂异常的基本策略，包括：①合理健康饮食，适当减少脂质的摄入，并控制其他能量物质如糖和蛋白质的摄入，促进体内的脂肪动员，避免超重或肥胖的发生；②适度参加体力劳动和体育活动，避免长时间久坐不动；③戒除吸烟、酗酒等不良生活习惯。

进行总体心血管危险评估，依据As性心血管疾病发病风险进行危险分层，采取不同强度干预降脂是高脂血症防治的核心策略。

这是临床上防治高脂血症的主要策略之一。针对体内脂质代谢的不同环节，可单独或联合使用药物。需要指出的是，降脂极大地降低了脂代谢紊乱性疾病比如心血管疾病的危险，但过度降脂所引起的低脂血症可能带来的负面影响也必须引起足够重视。

单基因突变是导致家族性高胆固醇血症的重要因素。矫正这些基因的异常表达，从而恢复正常的脂质代谢是家族性高胆固醇血症基因治疗的病理生理学基础。

包括促进胆固醇逆转运，减少脂质在靶器官的蓄积；以及针对高脂血症造成靶器官损伤的不同机制镜干预，保护靶器官。

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