八

五十九、Coffin-Siris综合征 Coffn-Siris syndrome（MIM：135900）

【同义名】

第5指综合征

【溯源与发展】

1970年首次由Soffin和Siris报道，嗣后，逐有病例报道。

【遗传学特点】

家族性发病的，经系谱分析，其遗传方式AD。女性患病率多，男女患者表现度有差异。亦有散发病例报道。

【发病机制】

发病机制不详。目前认为是致病基因导致发病的。

【临床表现】

出生即有轻度生长发育迟缓，智力低下，肌张力低小。轻度小头，头发稀疏，面容丑陋。浓眉，眼距宽，睫毛长。塌鼻梁，鼻尖宽，人中长。嘴大，唇厚。第5指发育不良，第5指和第2指（趾）骨缺如，指甲发育不良或缺如。其他，尚有全身性多毛，上睑下垂，耳前皮赘（图1-1-59）。

心血管损害：发生率低，以房、室间隔缺损多见。

【诊断】

依据丑陋面容，第5指发育不良的临床表现，即可诊断。

【防治与预后】

应加强婚育的优生指导，防止后代畸形的出生。

对丑陋面容，可考虑手术美容。

预后一般。

（刘权章　张开滋）

参考文献

1.刘权章.临床心血管综合征.北京：科学技术文献出版社，2006，100

2.刘权章.临床遗传学彩色图谱.第2版.北京：人民卫生出版社，2006，513

3.Nemani L，Barik R，Patnaik AN，et al.Coffin-Siris syndrome with the rarest constellation of congenital cardiac defects：A case report with review of literature.Ann Pediatr Cardiol，2014，7（3）：221-226

4.Vergano SS，Deardorff MA.Clinical features，diagnostic criteria，and management of Coffin-Siris syndrome.Am J Med Genet C Semin Med Genet，2014，166：252-256

5.Campeau PM，Hennekam RC.DOORS syndrome：phenotype，genotype and comparison with Coffin-Siris syndrome.Am J Med Genet C Semin Med Genet，2014，166：327-332

6.Kosho T，Miyake N，Carey JC.Coffin-Siris syndrome and related disorders involving components of the BAF（mSWI/SNF）complex：historical review and recent advances using next generation sequencing.Am J Med Genet C Semin Med Genet，2014，166（3）：241-251

六十、Greig综合征 Greig syndrome

【同义名】

Greig-Temtamy综合征

【溯源与发展】

1926年首次由Greig报道，继后Temtamy结合自己病例作了较详细报道。Mckusick、Marhall和Smith、Hootnick和Holmes也都报道过本征。截至2007年共报道了50余例。

【遗传学特点】

家族性发病的，经系谱分析，其遗传方式属AD。

致病基因GLII3定位于7p13，包括易位、微小缺失、较大缺失，后者的表型更复杂。

【发病机制】

目前认为是致病基因导致发病的。

【临床表现】

70%有高额头，50%有额前结节，77%有鼻根宽；78%有多指、82%有第3、4指并指、90%有宽拇指；89%有宽趾、89%有多趾、90%有第1～3趾并趾。其他尚有眼距过宽，眼睑下垂，颅缝宽，弯指，腹股沟疝、脐、尿道下裂等畸形（图1-1-60）。

心血管损害：低度，多为房、室间隔缺损。

【诊断】

依据高额头、额前结节，体轴前后多指（趾）、并指（趾）等畸形临床表现，可提示诊断。检测出GL113基因，并除外Pallister-Hall综合征，可确定本征。

【治疗】

无特效疗法。

对手、足畸形影响功能者，可手术矫正。

（傅松滨　田野）

参考文献

1.傅松滨.人类先天性畸形图谱.第6版.北京：人民卫生出版社，2013，475-476

2.Kroisel PM，Petek E，Wagner K.Phenotype of five patients with Greig syndrome and microdeletion of 7p13.Am J Med Genet，2001，102（3）：243-249

3.Yilmaz Z，Gokdemir M，Derbent M，et al.Greig syndrome based on a de novo translocation.Pediatr Int，2008，50（2）：248-250

4.Uppuluri R，Gowrishankar K，Janakiraman L.Crossed polydactyly and Greig cephalopoly-syndactyly syndrome.Indian Pediatr，2013，50（10）：967-968

5.Raposo L，Fachada H，Santos PA，et al.Prenatal diagnosis of Greig cephalopolysyndactyly syndrome：a case report.Prenat Diagn，2015，35（2）：203-205

六十一、Floating-Harbor综合征 Floating-Harbor syndrome（OMIM：136140）

【溯源与发展】

1973年首次由Pellerier和Feingold报道1例，翌年Leisti等又报道1例，并建议用最早对2个患儿做出诊断的医院名字的合称，而命名为Floating-Harbor综合征。现已报道了近50例。

【遗传学特点】

家族性发病的，经系谱分析，其遗传方式属AD。绝大多数为散发，患儿父母年龄偏大。现报道中有2例是由患病的母亲传递给女儿的。

【发病机制】

目前认为是由致病基因导致发病的。

【临床表现】

出生时体重和身长偏小，出生后出现严重的生长障碍，骨龄延迟，50%有智力低下，语言迟滞，缺乏表达技巧；宽而圆的球根状鼻子，鼻梁突出为宽柱状，人中短；嘴大唇薄；婴儿期眼睛突出，而儿童时眼睛深陷；其他尚有短颈，第5指弯曲，短指，宽拇指，桡骨头发育不良；后发际低，关节松弛等各种畸形（图1-1-61）。

心血管损害：肺动脉狭窄，法洛四联症，房间隔缺损综合征等。

【诊断】

依据出生后长缺陷，球根状鼻子、面部特征，语言能力表达欠缺的临床表现，即可诊断。

【治疗】

无特效治疗。应进行优生优育指导。

（傅松滨　田野）

参考文献

1.傅松滨.人类先天性畸形图谱.第6版.北京：人民卫生出版社，2013，142-143

2.Nikkel SM，Dauber A，de Munnik S，et al.The phenotype of Floating-Harbor syndrome：clinical characterization of 52 individuals with mutations in exon 34 of SRCAP.Orphanet J Rare Dis，2013，8：63

3.Seifert W，Meinecke P，Krüger G，et al.Expanded spectrum of exon 33 and 34 mutations in SRCAP and follow-up in patients with Floating-Harbor syndrome.BMC Med Genet，2014，15（1）：127

4.Nagasaki K，Asami T，Sato H，et al.Long-term follow-up study for a patient with Floating-Harbor syndrome due to a hotspot SRCAP mutation.Am J Med Genet A，2014，164（3）：731-735

六十二、Pallister-Hall综合征 Pallister-Hall syndrome

【溯源与发展】

1980年首次由Hall等报道了6个无亲缘关系的新生儿，他们都在新生儿期死亡。随后有生存期延长的报道，其中一个为33岁的男性和他的儿子是生存期最长的病例。

【遗传学特点】

家族性发病的，经系谱分析，其遗传方式属AD。

本征的致病基因为GL13，定位于7p13。该突变基因也是Greig脑-多指（趾）综合征的病因。

皮纹学：通贯手。

【发病机制】

目前认为是由于致病基因导致发病的。

【临床表现】

宫内生长延缓。下丘脑错构母细胞瘤位于大脑下表面，从视交叉延伸到脑脚间窝，脑垂体发育不全，垂体功能减退；鼻梁扁平，面中部有毛细血管瘤，短鼻、鼻孔前倾，梯形头，外耳异常，小颌，会厌分叉，肺缺如或肺叶异常。手和足有多种畸形，肛门缺陷。其他，尚有肾发育不良、睾丸发育不全伴小阴茎等畸形（图1-1-62）。

心血管损害：先天性心脏缺陷，如心内膜垫缺损、主动脉导管未闭、室间隔缺损、主动脉近端缺损、二尖瓣和主动脉瓣缺损。

【诊断】

依据垂体功能减退，肛门闭锁，轴后位多指（趾）等多种畸形的临床表现，可提示诊断，脑磁共振示下丘脑错构母细胞瘤，可确立诊断。

【治病与预后】

治疗无特效疗法，应对症治疗。

对幸存者，应加强护理。

（傅松滨　田野）

参考文献

1.傅松滨.人类先天性畸形图谱.第6版.北京：人民卫生出版社，2013，196-197

2.Avula S，Alam N，Roberts E.Cochlear abnormality in a case of Pallister-Hall syndrome.Pediatr Radiol，2012，42（12）：1502-1505

3.Jaiman S，Nalluri H，Aziz N，et al.Pallister-Hall syndrome presenting as an intrauterine fetal demise at 39 weeks’gestation.Indian J Pathol Microbiol，2012，55（1）：100-103

4.McPherson E，Cold C.Severe Pallister-Hall syndrome with persistent urogenital sinus，renal agenesis，imperforate anus，bilateral hypothalamic hamartomas，and severe skeletal anomalies.Am J Med Genet A，2013，161（10）：2666-2669

5.McPherson E，Cold C.Severe Pallister-Hall syndrome with persistent urogenital sinus，renal agenesis，imperforate anus，bilateral hypothalamic hamartomas，and severe skeletal anomalies.Am J Med Genet A，2013，161（10）：2666-2669

6.Li MH，Eberhard M，Mudd P，et al.Total colonic aganglionosis and imperforate anus in a severely affected infant with Pallister-Hall syndrome.Am J Med Genet A，2015，167（3）：617-620

六十三、Saethre-Chotzen综合征 Saethre-Chotzen syndrome（OMIM：101400）

【溯源与发展】

20世纪30年代首次由Saethre和Chotzen报道，此后，报道渐多，被认为是颅缝早闭综合征中的一个独立综合征。

【遗传学特点】

家族性发病的，经系谱分析，其遗传方式属AD。

致病基因TW1ST定位于7p21-p22，其表达异常，颅骨结果表现为多样性。患儿7p21.1区域大片状缺失除表现本征特征之外，还有明确的认知困难。

皮纹学：通贯手。

【发病机制】

目前认为是致病基因导致发病的。

【临床表现】

颅骨发育受阻，包括冠状缝、人字缝、额头缝早闭；囟门闭合延迟，顶骨有孔；颅盖骨化缺乏和骨肥厚；短头畸形伴高而平的额头。上颌骨发育不全伴狭小的腭，脸面不对称，眼眶浅，眼距过宽，耳小而后旋，耳轮脚突出。部分指（趾）并指，尤以第2、3手指或第3、4脚趾；拇指短而成角或扁平，脚趾宽大畸形，其他尚有锁骨远端发育不全，桡尺骨骨性结合，颈椎发育畸形等（图1-1-63）。

心血管损害：心脏异常，可有程度不等的畸形。

【诊断】

依据短头畸形伴高而平的额头，上颌骨发育不全伴狭小腭，耳轮脚突出，耳小而后旋，部分并指（趾），即可诊断。

【治疗】

无特效疗法。对症治疗，必要时外科手术。

（傅松滨　张开滋）

参考文献

1.傅松滨.人类先天性畸形图谱.第6版.北京：人民卫生出版社，2013，458-459

2.Gebb J，Demasio K，Dar P.Prenatal sonographic diagnosis of familial Saethre-Chotzen syndrome.J Ultrasound Med，2011，30（3）：420-422

3.Spaggiari E，Aboura A，Sinico M，et al.Prenatal diagnosis of a 7p15-p21 deletion encompassing the TWIST1 gene involved in Saethre-Chotzen syndrome.Eur J Med Genet，2012，55（8-9）：498-501

4.Sharma A，Patel N，Arora S，et al.Child with Saethre-Chotzen syndrome：anesthetic management and literature review.Acta Anaesthesiol Belg，2014，65（4）：179-182

六十四、Stickler综合征 Stickler syndrome（OMIM：614134）

【溯源与发展】

1965年首次由Stickler报道一家系5代患者的病例；其后Spranger对骨骼特征做了总结；Herrman等发布了本征的全部特征，并命名Stickler综合征。

【遗传学特点】

家族性发病的，经系谱分析，其遗传方式属AD。常见报道有表现型差异，这种差异主要见于不同的家系，在同一家系内表型是相似。

大多数患者属于Ⅰ型玻璃质样变性，其特征性表现与位于12q13上编码Ⅱ型胶原（COL2A1）基因变异有关；有些患者为Ⅱ型玻璃质样变性，其疾病表现与位于1q21编码Ⅺ型胶原（COLIIA1）的α1链基因变异相关；位于6q21.3的编码Ⅺ胶原（COL11A2）的α2链基因突变与无眼部异常的Stickler综合征密切相关。

【发病机制】

目前认为是致病基因导致而发病。

【临床表现】

扁平脸，鼻梁塌陷，短鼻，鼻孔前倾，眼球突出，内眦赘皮，脸中部或下颌骨发育不全，硬腭或软腭裂，Robin序列耳聋征，牙齿畸形。40%的患者10岁之前发生近视、75%的患者20岁之前发生近视，但某些患者50岁之后才发病。视网膜剥离多发生于20岁之后，也可发生于儿童。白内障，玻璃体形成及胶质结构的异常，在大多数患者中表现为玻璃体质退化样改，玻璃体胶质通常占据着眼晶体后的间隙，被明显折叠的膜所包裹，称之为Ⅰ型，其Ⅱ型是在玻璃体中存在散在的、不规则的纤维束。肌张力减退，关节过度伸展，儿童期有严重的关节病，在儿童期X线检查可发现轻度到中度的迟发性脊柱骨骺发育不良，长骨显示出与干骺端宽度不成比例的狭窄的纵轴，成人期出现关节面的继发性退行性变。其他，尚有脊柱侧弯，进展性腰部脊柱前凸，髋不全脱位，Marfan综合征的骨骼改变（图1-1-64A、图1-1-64B）。

心血管损害：二尖瓣脱垂。

【诊断】

依据扁平脸，近视、视网膜剥离、白内障，脊柱骨骺发育不良，二尖瓣脱垂的特征性临床表现，即可诊断。

【治疗】

对髋脱位，应做髋关节置换术；对视网膜剥离应及时手术矫正；对二尖瓣脱垂应定期检查，必要时手术。

（傅松滨　张开滋）

参考文献

1.傅松滨.人类先天性畸形图谱.第6版.北京：人民卫生出版社，2013，312-315

2.Pose PS.Thoracolumbar spinal abnormalities in stickler syndrome.Spine，2001，26：403

3.Al KA，Chehida FB，Ganger R，et al.Radiographic and tomographic analysis in patients with stickler syndrome type Ⅰ.Int J Med Sci，2013，10（9）：1250-1258

4.de Wergifosse I，Westhovens R.Osteoarthritis at young age，a diagnostic challenge：a case of stickler syndrome.Open Rheumatol J，2014，19（8）：100-102

5.Fincham GS，Pasea L，Carroll C，et al.Prevention of retinal detachment in Stickler syndrome：the Cambridge prophylactic cryotherapy protocol.Ophthalmology，2014，121（8）：1588-1597

6.Vilaplana F，Muiños SJ，Nadal J，et al.Stickler syndrome.Epidemiology of retinal detachment.Arch Soc Esp Oftalmol，2015，91（14）：368-370

7.Savasta S，Salpietro V，Spartà MV，et al.Stickler syndrome associated with epilepsy：report of three cases.Eur J Pediatr，2015，174（5）：697-701

六十五、Waardenburg综合征 Waardenburg syndrome（OMIM：600193，606662，608890）

【溯源与发展】

1951年首次由Waardenburg报道并阐述本征的畸形特点而得名，嗣后，报道渐多。

【遗传学特点】

家族性发病的，经系谱分析，其遗传方式属AD。

本征从遗传学角度分为四型：Ⅰ型和Ⅲ型致病基因PAX，定位于2q35；15%的Ⅱ型是人类小眼畸形MIF致病基因，定位于3p12.3-p14.1；Ⅳ型的致病基因可能是EDNRP及其配体内素-3（EDN3）和SOX10所致。EDNRP和EDN3引起本征，则表现AR特征，而SOX10引起的本征则呈AD特征。

【发病机制】

目前认为是致病基因导致发病的。

【临床表现】

内眦移位伴小眼裂，鼻梁宽高伴鼻翼发育不良，刷形眉、一字眉、白化眉、白睫毛、少白头等局部性白化病。耳聋，圆鼻尖，唇丰满，低色素性虹膜，唇腭裂，其他，尚有食管闭锁、肛门闭锁，脊柱侧弯，多囊肾等（图1-1-65）。

心血管损害：室间隔缺损等。

【诊断】

依据皮眦移位伴小睑裂，局部白化病，先天性耳聋等畸形，即可诊断。

【治疗】

无特效疗法，对症治疗。

（傅松滨）

参考文献

1.傅松滨.人类先天性畸形图谱.第6版.北京：人民卫生出版社，2013，272-273

2.Pardono E.Waardenburg syndrome：Clinical differentiation between type Ⅰ ang Ⅱ.Am J Med Genet，2003，117：223-224

3.Gupta R，Sharma SB，Mathur P，et al.Waardenburg syndrome presenting with constipation since birth.Indian Pediatr，2014，51（12）：1013-1014

4.Jang MA，Lee T，Lee J，et al.Identification of a novel de novo variant in the PAX3 Gene in Waardenburg syndrome by diagnostic exome sequencing：the first molecular diagnosis in Korea.Ann Lab Med，2015，35（3）：362-365

5.Chen K，Zong L，Zhan Y，et al.Genetic counseling for a three-generation Chinese family with Waardenburg syndrome typeⅡ associated with a rare SOX10 mutation.Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2015，79（5）：745-748

6.Dumayas GL，Capó-Aponte JE.Case report：Waardenburg syndrome.Mil Med，2015，180（3）：381-387

7.Wadhwani M，Gupta YK，Gangwani K.Waardenburg Shah syndrome：a rare case from India.Oman J Ophthalmol，2015，8（1）：74-75