二

四、Loeys-Dietz综合征 Loeys-Dietz syndrome，LDS（OMIM：609192）

【同义名】

Loeys-Dietz主动脉瘤综合征（Loeys-Dietz aortic aneurysm syndrome，LDAAS）。

【概述】

LDS是一种常染色体显性（AD）遗传性结缔组织病，目前认为它主要是TGFBR2和TGFBR1突变导致发病。临床特点是：胸主动脉夹层、动脉瘤、动脉扭曲、颅缝早闭、眼间距过宽、腭裂、悬雍垂分叉、先天性心脏病、皮肤薄而透明以及MFS骨征。

【溯源与发展】

2005年首由Loeys在深入研究马方综合征（MFS）基础上对LDS进行了系统描述，嗣后Dietz也作了对LDS的报道，而得名为Loeys-Dietz综合征。又因LDS的主动脉疾患中以主动脉瘤较为突出，故又得名Loeys-Dietz主动脉瘤综合征。

MFS是人们较为熟悉的常染色体显性遗传性结缔组织病，而LDS作为一个独立的常染色体显性遗传性结缔组织病虽然问世较晚，但因与MFS存在较多的表现型（phenotype）重合，而易误诊而备受重视，LDS知名度也随之提高。又因LDS与MFS等结缔组织病相比，病程进展更快，主动脉夹层的发病率和病死率更高，并且两者在诊疗策略及预后等方面也各不相同。早期诊断LDS，与其他心血管结缔组织病进行鉴别，并对受累主动脉进行积极的治疗干预具有十分重要的临床意义。现有复旦大学附属中山医院、上海市心血管病研究所，承担对“Loeys-Dietz综合征与主动脉疾病”的研究，已纳入国家“十二五”科技支撑计划课题（2011BAI11B20），目前已取得较好地成果。

【遗传学特点】

2005年发现LDS，除了一个剪接受体位变异外，共确定有5个TGFBR2变异。这些变异部位都位于激酶区域完整无缺的氨基酸上，与MFS2型的变异点很相似。在10个LDS的家族中，6个家族发现TGFBR2变异，另外4个家族发现了TGFBR1变异。研究还发现少数由SMAD3或TGFB2突变所造成。这些基因扮演着促进身体组织生长及发育细胞讯息传递的角色。这些基因的突变，会影响其他转化生长因子（Transforming growth factor-beta，TGF-beta）的生化路径，其中尤其会对以血管及骨骼为主的相关结缔组织功能造成影响。

李军等认为超过90%的LDS由编码转化生长因子-β（TGF-β）受体1或2（TGFBR1或TGFBR2）基因突变所致，少数患者为SMAD3和TGFB2基因突变致病。TGFBR1和TGFBR2基因分别定位于人类第9号染色体（9q22）和第3号染色体（3p22），多数基因突变方式为编码丝-苏氨酸激酶或其邻近蛋白的基因发生错义突变。此外，也曾有关于两种受体的剪切位点突变、无义突变、缺失或插入突变的报道。

TGF-β通路的细胞间信号转导由配体与TGFBR2结合后起始，继而激活TGFBR1的磷酸化过程，激活后的TGFBR1/TGFBR2复合物通过Smad相关蛋白的下游信号传导通路介导多基因转录。目前，LDS的发病机制尚不明确。研究LDS患者主动脉细胞发现，细胞核中被磷酸化的Smad2（一种细胞间TGF—p信号转导递质）和主动脉壁TGF-β反应基因输出均增加；对LDS患者主动脉管壁进行组织学分析后发现，主动脉中层弹性纤维结构混乱、胶原沉积，表明TGFBR1和TGFBR2的突变导致了TGF-β信号转导增强，并由此引起弥漫性主动脉中层退化。Rhodes等的研究证实了LDS患者因TGF-β的过度活跃导致细胞外基质中弹力蛋白生成增多，但增生蛋白结构异常且功能不全，容易产生中层黏液样坏死等病理改变。这种主动脉中层结构破坏使LDS患者的主动脉更容易撕裂而形成夹层。

鉴此，有人认为TGF-β介导的信息传递异常是导致MFS、MFS2型、LDS的发病基础，故提出了一组MFS相关结缔组织病——TGF-β信息传递疾病的概念，这有待进一步被证实。

【临床表现】

1.临床症状

主要为血管、骨骼、颅颜和皮肤症状。

（1）骨骼系统改变：

LDS的骨骼特征与MFS有重合之处，关节松弛、蜘蛛指、胸廓畸形（漏斗胸或鸡胸）和脊柱侧弯均为常见表现。此外，指屈曲和扁平足、先天性马蹄内翻足也是LDS的常见特征。其他表现还有桡骨、尺骨、肱骨和股骨改变以及颈椎稳定性下降和脊柱前移等。MFS患者常见的肢体细长症在LDS患者中相对少见。

（2）颅面部改变：

颅面畸形是Ⅰ型LDS的重要体征。眼距过宽、腭裂和悬雍垂裂是LDS的主要诊断特征。颅缝早闭也是常见表现之一，最常见的是矢状缝早闭导致的长头畸形，由冠状缝早闭引起的短头畸形和额状缝早闭引起的三角头畸形发生率相对较低。其他颅面表现有小颌症或颌后缩、高腭弓伴牙床拥挤及蓝色巩膜、斜视等。颅面畸形严重程度指数与心血管事件密切相关，临床上可根据该指数决定预防性心血管手术的时机。

（3）皮肤改变：

Ⅱ型LDS患者多伴有皮肤改变，皮肤菲薄伴广泛萎缩性瘢痕，甚至近乎透明，皮下静脉清晰可见，容易破损。此类患者还容易发生伤口延迟愈合、营养不良性瘢痕等并发症。

（4）心血管损害：

98%LDS患者出现主动脉根部扩张，这是最常见，也是最严重的临床表现，血管扩张以窦部为主，极易引起主动脉夹层甚至破裂。确诊时约2/3患者已经出现主动脉根部瘤样扩张，约20%患者已存在主动脉夹层，约53%患者同时合并根部以远的主动脉瘤样扩张。LDS患者主动脉病变从青少年时期已开始发生，最终将发展为主动脉根部扩张或夹层。

动脉纡曲可累及全身血管，头颈部血管受累最常见。大多数患者伴有以头颈部为主的外周动脉广泛纡曲。它可作为临床诊断的重要依据。

LDS患者中二叶式主动脉瓣畸形、房间隔缺损或动脉导管未闭等先天性心脏病的发病率高于普通人群。LDS也可伴二尖瓣关闭不全、二尖瓣脱垂，但发生率低于MFS。

2.临床分型

（1）Ⅰ型LDS：

与血管、骨骼、皮肤和颅面有关。70%LDS患者属于此型。患者表现出眼距过宽（hypertelorism）、唇腭裂或是悬雍垂分叉（bifi uvula），或是颅骨过早癒合（craniosynostosis）等症状。

（2）Ⅱ型LDS：

与血管、骨骼和皮肤有关，20%LDS患者属于此型。患者表现出与Ⅰ型LDS类似的全身症状，但无颅颜症状。

（3）Ⅲ型LDS：

与血管和骨关节炎有关，5%LDS患者属于此型。患者表现出血管症状及骨关节炎。

（4）Ⅳ型LDS：

与血管、骨骼和皮肤有关，1%LDS患者属于此型。

Rustagi Tetal报道了1例有多种改变的LDS病例（图1-1-4A、B）。

【诊断与鉴别诊断】

1.诊断

依据临床表现为血管、骨骼、颅颜和皮肤症状即可临床诊断，再进行基因检测，即可确诊。

2.鉴别诊断

（1）马方综合征：

由位于15q15-q21.3染色体位点编码原纤维蛋白-1的FBN1基因突变引起。MFS以骨骼、视觉以及心血管系统表现为特征，也可同时伴有硬脑膜扩张、肺及皮肤等表现。MFS与Ⅰ型LDS的临床表现相似，主要区别在于约2/3MFS患者合并晶状体脱位，而LDS患者几乎无此表现；肢体细长症和二尖瓣关闭不全更多见于MFS，在LDS患者中相对少见。此外，MFS患者动脉瘤/夹层主要局限在主动脉根部，而LDS引起的动脉瘤/夹层常可累及全身血管。

（2）Shrintzen-Goldberg综合征（SGS）：

它与LDS共存某些颅面部及骨骼表现，但SGS患者中较少见主动脉瘤、动脉纡曲、腭裂/悬雍垂裂以及显著的皮肤表现，大多数SGS患者病程进展较LDS缓慢。目前，SGS的基因学基础尚不明显，多数学者认为SGS患者往往不存在TGFBR1/2基因突变。

（3）先天性挛缩性蜘蛛指综合征：

是以肢体挛缩和蜘蛛指等MFS样表现为特征的疾病，主要由FBN2基因突变所引起。

（4）血管型Ehlers-Danlos综合征：

是一组由胶原蛋白Ⅲ合成缺乏引起的常染色体显性遗传结缔组织病，由编码Ⅲ型胶原蛋白的COL3A1基因突变所致。vEDS主要表现为特征性面容、皮肤菲薄易于挫伤、关节过度松弛、血管组织脆性增加以及空腔原生化检测正常且不存在COL3A1基因突变，则应考虑诊断为Ⅱ型LDS，并应进一步行TGFBR1和TGFBR2基因学检测。

【治疗与预后】

1.治疗

（1）严格随访：2010年美国主动脉疾病诊疗指南推荐对LDS患者进行详尽的心血管随访：首次确诊时行全主动脉影像学检查并于6个月后复查，以确定是否存在主动脉扩张（Ⅰ类，C级），此后应每年复查从头颅至盆腔的全身动脉MRA（Ⅰ类，B级）。女性LDS患者一般可耐受妊娠及分娩，但应意识到潜在风险，应尽早进行严密的心血管及产科监测，如有必要可尽早行剖宫产术。骨骼系统、颅面及眼部症状应接受多学科医疗团队的随访。

（2）药物治疗：氯沙坦具有拮抗TGF-β活性的作用，副作用较小又有控制动脉瘤增长的潜在优势，可作为LDS患者长期降压的首选药物。β受体阻滞剂亦可减轻血流对主动脉根部的冲击，减缓主动脉根部扩张速率。

（3）手术治疗：临床研究发现，很多LDS患者在主动脉根部直径达到40mm时即已出现夹层改变，且此种病变与患者年龄无关。2010年美国主动脉疾病诊疗指南建议对所有成年LDS患者，如TEE测定主动脉直径（内径）超过42mm或CTA/MRA测定直径（外径）超过44～46mm，均应考虑积极的手术干预（Ⅱa类，C级）。LDS患者总体围术期致死性并发症发生率仅为1.7%，对心血管手术的耐受性较好。

如患者主动脉瓣膜尚未受累，保留瓣膜的主动脉根部重建术（David手术）是最佳术式。患者胸降主动脉和胸腹主动脉瘤时，应采用开放式手术，可考虑对受累主动脉行分期人工血管置换术，甚至全主动脉置换术。宜采用分支吻合技术，尽可能将主动脉弓上分支及内脏分支血管与人工血管分别吻合。

（4）对骨骼、关节可予手术固定或矫正。

（5）对悬雍垂裂、腭裂可整形外骨治疗。

2.预后

（1）加强遗传咨询：因LDS呈AD方式遗传，其后代患病风险为50%，且呈代代相传，为此，如已知先证者有TGFBR1和（或）TGFBR2基因突变，有必要对其父母、子女及其他家庭成员进行基因检测，一旦有阳性发现，同样须对其进行密切随访。

（2）限制强烈活动：因LDS患者只能从事中等量体力活动，应尽可能避免静力负重训练、竞技性项目及其他具有身体对抗性的体育运动；不宜从事呼吸阻力（如吹铜管乐器）或正压换气（如潜水）等活动，以免不测。

（3）应避免使用刺激心血管药物；避免使用损伤骨骼或关节的药物。

3.妊娠妇女的LDS患者具有一定危险性，并发症包括了妊娠或分娩期间的主动脉剥离/血管破裂或子宫破裂，或于产后立即造成主动脉剥离/血管破裂。建议应于妊娠期间及分娩后的接下来几周内，增加主动脉影像检查的频率。LDS患者妇女在适当的监督及产科管理下，仍可能顺利的分娩。

4.自然病程 LDS的自然病程主要由主动脉瘤/夹层进展程度以及高危孕期并发症（如子宫破裂等）所决定。文献报道LDS患者中位生存时间为37年，LDS患者平均死亡年龄26岁，其中Ⅰ型LDS患者平均22.6岁，Ⅱ型LDS患者平均31.8岁，但差异无统计学意义。最主要死亡原因为进行性主动脉瘤样扩张及主动脉夹层破裂。

（张开滋　田野　王福军　王江）

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五、Shprintzen-Goldberg综合征 Shprintzen-Goldberg syndrome，SGS（OMIM：182212）

【同义名】

Shprintzen-Goldberg Marfan样综合征、颅缝早闭综合征。

【溯源与发展】

1982年首由Shprintzen和Goldberg描述了两例有颅缝早闭和Marfan综合征体征的男性。1971年Sugarman和Vogel曾报道了具有类似特征的病例，但其没有颅缝早闭。Greally MT等结合自己新报道4例与1998年前共报道11例，共15例进行了详细的总结；2002年Stoll C对1例SGS患者进行了随访24年；2014年Shah B报道了1例5岁的印度儿童以脐疝为表现的SGS病例。国内，笔者首见的是哈尔滨医科大学附属第二医院康凯等于2006年在《中国胸心血管外科杂志》上发表的Shprintzen-Goldberg综合征同期胸骨翻转及Bentall手术一例，但未见国内有统计的报道。

【遗传学特点】

家族性发病的经系谱分析，其遗传方式属AD。外显率有差异，表型不一。致病基因SK1定位于1p36.33。

有学者认为SGS和MFS在临床表现上有相似和重合之处，故对原纤维蛋白-1（FBN1）进行研究分析，目前尚未得出结论。

还有较多学者认为典型的SGS患者，不存在TGFBR1/2基因突变。总之，有关SGS的致病基因，仍需深入研究。

【发病机制】

发病机制具体不详，一般认为是致病基因导致而发病。

【临床表现】

1.生长

出生身体较长，随年龄增长体重会下降至低于该年龄组第3百分位数，并伴有皮下脂肪减少。

2.行为表现

肌张力低，皮下脂肪少，发育延迟，智力迟钝。

3.颅面部

头颅狭长，40%有颅缝早闭，长头，前囟门大，前额高、突出，眼凸出，无晶状体脱位，斜视，眼间距过宽，眼裂下斜，上颌骨发育不良，次生牙槽嵴宽，尖下颏，耳位低，后旋。

4.骨骼

蜘蛛指，指弯曲，指征（+）、腕征（+），膝向后弯，漏斗胸，鸡胸，关节过度伸展，关节挛缩，内收跖，马蹄外翻足，脊柱侧弯。

5.其他

40%脑积水，近视，脐疝，隐睾。另外，尚有头发细、稀疏，上睑下垂；脑ChiariⅠ型畸形，颈椎第1、2（C1、C2）异常；悬雍垂裂，鼻后孔闭锁或狭窄，声带麻痹，牙齿错位，耳突出或畸形，腹股沟疝，皮肤发育不良，关节脱位，尺骨、桡骨、腓骨、胫骨、肋骨弓形，脊柱融合，尿道下裂，生长激素分泌不足。

6.心血管改变

主动脉扩张，升主动脉瘤，主动脉瓣关闭不全，二尖瓣脱垂。

某些学者报道的Shprintzen-Goldberg综合征图例。

Greally MT报道的Shprintzen-Goldberg综合征（图1-1-5A～图1-1-5C）。

Stoll C报道的1例随访24年Shprintzen-Goldberg综合征（图1-1-5D）。

Shab B等报道1例5岁的印度儿童以脐疝为题的Shprintzen-Goldberg综合征（图1-1-5E）。

傅松滨主译的人类先天性畸形图谱中Shprintzen-Goldberg综合征（图1-1-5F、图1-1-5G）。

【诊断与鉴别诊断】

1.诊断

依据Shprintzen-Goldberg综合征的临床表现，尤其是具有颅缝早闭、马方综合征体型、长头、眼凸出特征性改变，即可诊断。

2.鉴别诊断

（1）马方综合征：虽然两者都具有相似的骨骼改变，但Shprintzen-Goldberg综合征没有晶状体脱位，而有颅缝早闭改变。MFS其发病机制明确，是由15q15-21.3染色体位点编码原纤维蛋白-1的FBN1基因突变引起，而Shprintzen-Goldberg综合征发病机制未明，何种基因突变尚在探讨研究中。

（2）Shprintzen-Goldberg综合征与Loeys-Dietz综合征鉴别，详见本章第一节四，在此不加赘述。

【治疗与预后】

无特殊治疗方法。喂养困难，常需鼻饲，对于阻塞性呼吸困难，可行气管切开。随年龄增长，线性生长速度开始降低，生长发育高峰通常延迟，可有轻度至中度智力障碍。

预后取决于心脏病变的程度和手术治疗时机。对于严重心脏病变和骨骼畸形，针对性的采用手术治疗，可改善生活质量，延长生命，防止猝死。

（张开滋　傅松滨　田野　王福军）

参考文献

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六、先天性挛缩性蜘蛛指综合征 congenital contractural arachnodactyly syndrome，CCAS

【同义名】

先天性挛缩性蜘蛛指（congenital contractural arachnodactyly，CCA OMIM：121050）、挛缩性蜘蛛指综合征、Beals挛缩性蜘蛛指综合征、Beals-Hecht综合征（Beals-Hecht syndrome）。

【溯源与发展】

1971年首由Beals和Hecht描述了此综合征。他们从已报道的病例中发现了11例可能是此综合征的患者，包括原先认为是Marfan综合征的病例，故而得名为Beals综合征。1974年Hale MS等以先天性挛缩性蜘蛛指为题进行报道。1994年Viljoen D以先天性挛缩蜘蛛指Beals综合征加以报道。2006年Tuncbilek E等进行了较系统、全面的汇总。嗣后，国外报道较多。国内2004年吴维平报告了一例。2007年傅松滨主译的人类先天性畸形图谱，以Beals综合征为题，加以介绍。2008年汪学松等，报告的先天性挛缩蜘蛛指畸形六例临床分析，较全面阐述了本征。

【遗传学特点】

家族性发病的经系谱分析，其遗传方式属AD。外显率有差异，表型不一。致病基因FBN2，定位于5q23-31。

经分子基因学研究，75%的CCAS患者表现为原纤维蛋白-2基因（FBN2）位点有基因突变，这已被证实。另外25%的CCAS患者的基因已正在研究探讨中。

FNB是一个大基因，它包含有FBN1、FBN2等，这解释了与此有关的结缔组织遗传性综合征，如MFS、LDS、CCAS等，有分子基因学共有基础，其表型有某些相似或重合之处。

【临床表现】

1.类马方综合征体型

瘦高身材，四肢细长，上半身比下半身短，其比值<0.92；上肢跨长比身高比值>1.05；出现长头畸形，头颅指数为≤0.79。

2.关节屈曲畸形

由于先天性肌肉发育不良，导致伸屈肌力量不平衡，因屈肌力量较强，造成明显的近指间屈曲畸形，且与蹼相连。包括肘、肩、膝、髋、指等多关节屈曲畸形，随着年龄和功能锻炼屈曲畸形可逐渐改善，但近指间关节屈曲挛缩较恒定不会消失。

3.脊柱侧后凸畸形

出生时就出现，且随时间推移而加重。多在胸腰段、椎体椎弓发育细小，椎弓根间趾宽。

4.外耳廓畸形

表现为外耳廓较大，上半部出现褶皱耳，也可表现为大耳、招风耳、双耳轮畸形等。

5.其他

尚有舟状头、前额隆起，虹膜缺损、圆锥形角膜、近视，颈短，漏斗胸或鸡胸，髌骨半脱位、跖内翻、轻度马蹄内翻足，食管闭锁、胃肠畸形等。

6.心血管改变

见于严重的挛缩性蜘蛛指的患者，常见有室间隔缺损、主动脉弓发育不良、单脐动脉等。很少出现主动脉根部扩张、主动脉瘤、主动脉夹层及Va lsava窦扩张。

某些学者报告的先天性挛缩性蜘蛛指综合征图例。

汪学松等报告（图1-1-6A）、Hale MS报告（图1-1-6B）、Vilioen D汇总（图1-1-6C）、傅松滨主译.人类先天性畸形图谱中记载（图1-1-6D）。

【诊断与鉴别诊断】

1.诊断

依据临床，尤其是多部位关节挛缩屈曲、蜘蛛指、严重脊柱侧后凸，耳廓呈褶皱畸形为特征性改变，即可确诊，如做基因检查，75%患者可检测FBN基因突变，便可确诊。

2.鉴别诊断

（1）马方综合征：

CCAS与MFS有很多相似之处，但显著的区别是MFS的骨骼改变为身材瘦长，手长呈蜘蛛指无挛缩，无脊柱后侧凸，双眼有晶体半脱位，心血管改变为主动脉根部扩张、主动脉瘤、主动脉夹层、二尖瓣脱垂。病因是由于定位于15q-q21.3的致病基因FBN1引起的。而CCAS虽可有身材瘦长、蜘蛛指，但特征性为多关节挛缩，脊柱侧后凸，外耳廓呈褶皱，一般无晶状体半脱位，心血管缺乏主动脉根部增宽。病因是由于定位于5q23-31的FBN2基因突变引起的。

（2）Stickle综合征：

虽然是一种累及眼、骨骼、关节的多系统的结缔组织病，可呈MFS体形和蜘蛛指等，但各关节松弛，无屈曲挛缩。

（3）Distal arthrogvyposis：

是一种先天性遗传性疾病，虽然表现为蜘蛛指、手和足关节屈曲、手指尺偏畸形，但无MFS体型，亦无外耳褶皱畸形。

（4）高胱氨酸尿症：

是一种氨基酸代谢紊乱性疾病，可引起眼、骨骼、关节和中枢神经系统疾病，虽然可有MFS体征如蜘蛛指和脊柱侧后凸，但经血清氨基酸检查，便可确诊，以资鉴别。

【治疗与预后】

无特效疗法。屈曲挛缩的关节随增龄可逐渐改善，而脊柱侧弯可能加剧，为此轻者需佩戴支具治疗，年龄增加应采用矫形手术，汪学松等报道的4例采用Smith-petersen纠正脊柱后凸，效果较好。对心脏病变应通过心脏超声、多排CT、磁共振，确定病变性质严重程度而定是否手术治疗或内科姑息治疗。

CCAS轻症者，寿命不受限，重症者预后不良。

（张开滋　田野　傅松滨　王江　王福军）

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七、豹皮综合征 LEOPARD syndrome，LS（MIM：151100）

【同义名】

Moynahan综合征、多发性黑痣综合征（multiple lentigines syndrome），亦称弥漫性黑痣综合征（lentiginosis profuse syndrome），心脏皮肤综合征（cardiocutaneous syndrome），神经心肌病性黑痣综合征（neurocardiomyopathic lentiginosis syndrome），耳聋-心脏病-雀斑综合征（deafness cardiac disease and freckles syndrome），全身黑痣病伴多发先天畸形综合征、心脏雀斑综合征、多发性黑痣综合征、多发性斑点综合征、多发性色斑综合征、进行性心肌病性色斑病、心肌病伴色斑病、神经心肌病性色斑病、泛发性斑痣。

【概述】

豹皮综合征是一种少见的常染色体显性遗传性疾病。1969年Gorlin等将本病临床表现归纳七大主征：多发性斑痣（lentigines），心电图示传导异常（electrocardiographic conduction defects），眼距过宽（ocular hypertelorism），肺动脉狭窄（pulmonary stenosis），生殖器异常（abnorrealities of ganitalia），生长迟缓（retardation）和耳聋（deafness），取其第一个英语字母联成一个缩略词LEOPARD（豹皮），恰与患儿出生后不久全身特殊斑痣的豹皮样外观相似，故得名豹皮综合征。豹皮综合征常由位于常染色体上的12q24.1上的PTPN11基因突变所导致；也有学者认为定位于12q22-qter，发病也与NF1、RAF1基因突变有关。

【溯源与发展】

1936年首次由Zeisler和Becker报道11例出生后即有全身性黑痣的24岁女性患者，并命名为泛发性斑痣病，除全身性泛发性斑痣外，还有眼距宽、鸡胸、下颌骨突出等异常。1942年Rosen发现本征呈家族性发病。1957年Lamy报告本征还有耳聋和肺动脉狭窄。1962年Moynahan通过报道2男1女3病例，又补充了生殖器发育不全和生长障碍等特征。

1966年Walther等报道了一家系两代3例患者，全身都遍布多发性斑痣，经心导管检查证实为中度肺动脉狭窄，其儿女心电图检查，为ST-T改变，其儿发展为心肌梗死。1967年Watson报道了临床表现不是多发性斑痣，而是呈牛奶样色素斑及肺动脉狭窄的病例。1968年Matthews也报道一家系两代3例患者，都有全身性斑痣和心电图异常的病例。1969年Corlin等依据本病七大临床表现，取其第一个字母缩写成“LEOPARD”（豹皮）一词，命名为豹皮综合征。1972年Polani和Moynahan报道了一家系8例患者，都表现为全身性斑痣、肥厚型梗阻性心肌病及神经感觉性耳聋，但其父母均没有耳聋病史，并提出了进行性心肌病性色斑病的命名。1981年John Sutton等报道了11例患者，其中10例为男性，他们均表现为典型的肥厚型梗阻性心肌病和色素斑，而智力障碍、耳聋、性腺功能不全、生长发育迟缓较少见。以后报道逐渐增多，既有散发性的也有家族性的，其临床表现亦不同，肺动脉狭窄、肥厚型心肌病都有报道。2008年LimongelliG等、Sarkozy A等都分别报道具有肥厚型心肌病的豹皮综合征；2010年Leek JK报道了一例肺动脉瓣狭窄的豹皮综合征。

1969年Gorlin等证实了豹皮综合征是一种常染色体显性遗传疾病。1997年Coppin和Temple对本征进行了回顾性分析，包括1972年Polani等所报道的患者及家族，再结合自己的补充5个病例，发现与Noonan综合征重叠。2002年Digili等对11例患者，2005年Kalidas等对本征三个家族进行了突变PTPN11基因检查的分析。2006年Digilio等对10例有临床症状、怀疑豹皮综合征的新生儿进行基因测定发现其中8例患儿证实患有此病，并证实诊为PTPN11基因突变所致。此后又有1例患儿被诊断为此病，但却是NF1基因突变所引起的，同时对该患儿的母亲进行评估，发现该母亲同样具有NF1基因的异常。对上面8例确诊为豹皮综合征的患儿的临床特点进行回顾性分析，发现他们均有面部的特征性表现，有87%的患儿患有肥厚型心肌病，而且有牛奶咖啡斑的患儿占到总数的75%。面部的特征性表现包括：眼距过宽（100%），耳部畸形（87%），耳位低垂伴有耳垂翻转（50%）。6例患儿（75%）同时还伴有骨骼、胸廓的畸形。

2009年Lehmann等报道了1例通过基因测定证实为豹皮综合征的37岁的女患。她临床表现为肥厚型心肌病，多发性黑痣、耳聋、发育障碍、眼距过宽及斜视。进一步的脏检查发现该患左右心室心尖部肥厚，心室纤维化及冠状动脉扩张。但该患未患有肺动脉狭窄。

1984年Voron根据80例统计资料分析，认为主要有13项改变，而提出新的诊断标准。

我国于1985年施秀明首先报道一家系母子3例，1986年刘金耀等又加报告，之后又有少数病例报告，截至1996年不完全统计，我国已报道100余例；截至2008年我国报道300余例。笔者结合自己的病例进行文献复习，分别于2006年在《临床遗传学彩色图谱》第2版、2009年在《临床心血管综合征学》、2011年在《临床心血管综合征学》等书上进行阐述。

【遗传学特点】

1.遗传方式

主要表现为具有明显的家族发病倾向，经系谱分析，其遗传方式属AD。外显率50%以上，在同一家族以及不同家族受累个体间，有不同表现度。但也有基因突变而导致的散发病例发生。

2.染色体定位

经多年学者的研究，豹皮综合征的致病基因定位于染色体12q24.1上。

3.致病基因

多数报道是PTPN11突变基因所致，少数报道为NF1基因异常所致。见溯源与发展所述，如2006年Digilio等在报道10名豹皮综合征中，在基因检测中，8名患者为PRPN11，其母及另1名患儿都为NF1。2008年Limonlli等对24例豹皮综合征中16例为PTPN11突变基因，2例为RAF1突变基因，8例未发现有基因异常。文献中也报道很多豹皮综合征检测不出上述突变基因，这是由尚未知晓的不同基因突变所导致的。

PTPN11突变基因导致的豹皮综合征，但突变方式，氨基酸序列也不尽相同。如Digiliio等发现10名患者出现了两种突变中的一种：PTPN11所编码的蛋白质的279位氨基酸由酪氨酸变成了半胱氨酸（Y279C）或468位的苏氨酸被蛋氨酸取代（T468M）。

在6例被诊断为豹皮综合征的日本患者中，Yoshida等发现其中4例患者具有下列3种杂合子错义突变的一种：编码的蛋白质的279位氨基酸由酪氨酸变成了半胱氨酸（Y279C）；或461位的丙氨酸变为苏氨酸（A461T）；或464位的甘氨酸被丙氨酸取代（G464A）。

2005年Kalidas等对三个家族（连续三代均患有豹皮综合征）进行PTPN11基因的测定以及相关突变氨基酸序列的分析。结果发现一个家族携带了一种新的错义突变（第510个氨基酸谷氨酰胺被脯氨酸取代Q510P），而另外两个家族并没有发现PTPN11基因编码的氨基酸序列上有异常变化，提示这两个家族的豹皮综合征与PTPN11基因无关，提示豹皮综合征是一种不同基因突变所导致的遗传疾病。

2006年Tartaglia等证实了导致豹皮综合征反复发作的突变氨基酸序列（Y279C和T468M）促使蛋白酪氨酸激酶SHP2催化活性的丧失，因此验证了以往未被大家承认的，由于PTPN11基因突变导致的一系列生物学效应。

同年，Kontaridis等检测了由于PTPN11基因突变导致豹皮综合征产生的酶的活性，发现与导致Noonan综合征和肿瘤形成的突变体相比，豹皮综合征的突变体催化活性丧失，同时作为显性负向的突变体干预了生长因子/ERK-MAPK介导的信号传导途径。分子模型以及生化研究提示豹皮综合征突变体调控SHP2的催化结构域并导致了SHP2处在开放、失活的状态。Kontaridis总结了豹皮综合征的发病机制，他认为豹皮综合征与Noonan综合征是两种疾病，并建议鉴别它们的最好方法是进行突变分析而不是依靠临床表现。

4.基因型/表现型的相关性

Limongelli等对26例豹皮综合征患者进行研究，发现其中16例为PTPN11基因突变导致的，2例为RAF1基因突变造成的，其余8例未发现有基因的变异。没有发现PTPN11基因突变的豹皮综合征患者表现为更高频率的猝死家族史，左心房体积的扩大、心律失常，以及可能发生更高危险的心血管事件。3例在PTPN11基因第13个外显子发生突变的豹皮综合征患者，通过以往一直随访观察，均表现为双心室梗阻型肥厚，同时出现早期心力衰竭的症状。

5.PTPN11基因多效性

2002年Digilio等在11例患者中分析了突变的PTPN11基因。该基因已知是Noonan综合征的致病基因。在这11例患者中，有9例诊断为豹皮综合征（其中包括一对母女），2例诊断为Noonan综合征。他们均表现为周身多发的牛奶咖啡样斑点。Digilio等发现其中10例患者出现相同表型，这说明豹皮综合征与Noonan综合征因有相同基因，而出现部分临床表现有重叠现象。

6.皮纹学改变

双手斗形纹增多，atd角减小。

【发病机制】

目前认为豹皮综合征的致病基因主要是PTPN11，而它所编码的蛋白为SHP2，由于该基因突变使蛋白氨基酸序列发生改变，最终导致了多系统发育畸形和皮肤色素斑形成。

病理特征：表皮轻度突起，基底层黑色素密度增加，黑色素细胞和基底细胞的黑色素量均增加，在真皮上部出现噬色素细胞，并有轻度炎症细胞浸润。

心肌组织学检查呈典型肥厚型心肌病表现，有大小不同的心肌纤维与核仁增大。若心脏改变为肺动脉狭窄，则有相应的肺动脉狭窄的病理改变。

【临床表现】

男性患者多于女性患者，为1.6︰1。自幼发病，50%有家族史，余下50%为散发病例。本征是亚洲国家的少见病。

1.皮肤损害

发生率高达80%～96%，呈多发性斑痣，为本病特征性改变，一般出生后即有，或在儿童期出现，随年龄的增长而增多，颜色加深，呈黑褐色扁平疹或斑痣、直径2～8mm，遍布全身，常集中躯干上部、面颈部、四肢、手掌、脚心、头皮、生殖器等。少数为散在性分布于黏膜表面的棕色斑。但到青春期后，斑痣不再进展，亦无恶变趋势。罕有牛奶咖啡斑、神经纤维瘤以及其他色素性损害。少数病例可无皮损。

某些学者报道的豹皮综合征图例。Sarkozy A等报道的豹皮综合征（图1-1-7A，图1-1-7B）。

Lee KJ等报道的豹皮综合征（图1-1-7C）。

心电图改变：包括P-R间期延长，左前分支传导阻滞、室内传导阻滞、一度～三度房室传导阻滞，ST-T改变，1/3患者出现电轴左偏。复合性肺动脉瓣狭窄患者心律失常发生率高而复杂，其原因与伴有其他心血管畸形或心肌病变有关。

2.骨骼系统

病变一般较轻，可出现发育障碍、眼距过宽、漏斗胸、鸡胸、脊柱后凸、脊柱侧弯等，下颌突出、翼状骨、骨囊肿、纤维性骨发育不良和关节活动过度等。

3.神经性耳聋

发生率为20%～25%，表现为程度不等的神经感觉性耳聋。

4.泌尿生殖系统

性腺发育不全、尿道下裂、卵巢缺如或发育不全、隐睾等。

5.眼

眼距过宽、斜视、眼球震颤、眼睑下垂。

6.神经精神系统

轻、中度智力障碍，自主神经系统紊乱，癫痫等。

7.心血管损害

发生率高达90%～95%。心血管异常的临床谱很宽，肺动脉狭窄最常见，可单独存在，亦可同时有主动脉缩、主动脉瓣下狭窄、二尖瓣关闭不全等。其他尚有心内膜弹力纤维增生症、冠状动脉扩张等。近年来肥厚型心肌病报道渐多。

【诊断与鉴别诊断】

1.诊断

豹皮综合征的诊断主要依据临床表现，多发性斑痣可作为诊断线索，若具备七大特征，诊断可成立。阳性家族史有助诊断，进行突变基因检测可确诊。

Voron根据80例的统计资料分析，认为七大主征虽便于记忆，可供诊断，但不全面。本征主要有13项改变：多发性斑痣，其他皮肤异常，心脏病变，心电图改变，心脏病症状，泌尿生殖系异常，内分泌异常，神经性耳聋，眼距过宽，身材矮小，骨骼病变，精神神经系统紊乱，家族史，有些特点发生率并不高，其各自价值亦不同。故提出新的诊断标准：①如存在多发性斑痣，还最少具备上述其他两项；②如果不存在多发性斑痣，最少需具备上述其他3项以上，并且直系家族内有符合上述标准的患者，才可诊断。不符合上述标准者，应予否定诊断。

这个新标准突出多发性斑痣为主线，进行综合判定，较全面、客观，笔者认为值得倡用和推广。

2.鉴别诊断

（1）Aarskog-Scott综合征（MIM：100050）：

又称皮肤色素沉着-纤维性骨发育不良综合征，其主要表现为身材矮小，眼距宽，披巾形阴囊、短指（趾），可与豹皮综合征鉴别。

（2）Noonan综合征（MIM 163950）：

又称先天性卵巢发育不全综合征、翼状颈皮综合征，虽然临床表现与豹皮综合征有许多相同之处，但本征有蹼颈而无斑痣，可与豹皮综合征鉴别。

（3）神经纤维瘤（MIM：162200，101000）：

又称神经纤维瘤病。本病以皮肤牛奶咖啡斑、多发性神经纤瘤为特征，可与豹皮综合征鉴别。

（4）Peutz-Jeghers综合征（MIM：175200）：

又称黑色素斑-胃肠道多发性息肉综合征，本征除有皮肤黏膜多发性黑色素斑外，因患多发性息肉而出现消化道症状及合并症，可与豹皮综合征鉴别。

（5）雀斑：

雀斑常出现在6～8岁，比豹皮综合征晚；阳光照射可使雀斑数量增多，但黑色素细胞含量比豹皮综合征少；又没有其他系统改变，可与豹皮综合征鉴别。

其他尚需与Forney综合征、Klippel-Feil综合征、面部中央黑痣病、一侧性黑痣病、恶性黑痣等相鉴别。

【治疗与预后】

无特殊疗法。无心脏畸形，全身性黑痣，于青春期后不再发展，预后较好；若有心脏畸形，可酌情进行手术矫正心脏畸形和纠正心律失常，脊柱侧弯可试行融合术，隐睾可试用激素治疗。

产前诊断胎儿患严重肥厚型心肌病，为防止遗传“流行”代代相传，应进行优生优育指导，终止妊娠，如Linongellic报道了关于风险胎儿发生肥厚型心肌病的产前诊断。超声心动图发现胎儿左右心室均明显肥厚，左心室为9mm，右心室为3mm（图1-1-7D）。经多学科会诊后，夫妇接受了会诊意见，终止妊娠。总之，需要对豹皮综合征进行更多的遗传学表型研究，才能对豹皮综合征心脏异常有更全面的认识，以决定诊治意见。

严重心脏病和恶性心律失常预后不良，可致猝死。

附【病例】周氏一家系4例豹皮综合征

先证者（Ⅲ1）男，16岁。从2岁开始出现黑褐色斑痣，由面部逐渐扩展四肢、躯干，大小不等，无不适感，近2年活动后出现心悸、气短，而来求诊。家族史：经家系调查，绘制系谱图（1-1-7E）。外祖父、母非近亲结婚，外祖父（Ⅰ1）全身散在斑痣，死于心脏病（原因不详）；母亲（Ⅱ2）全身皮肤散在少许黑褐色斑痣，身体略矮，患肥厚型心肌病；舅父（Ⅱ3）全身皮肤散在斑痣，身材略矮，患肥厚型心肌病；家族中父、妹及家系中其他成员正常。弟（Ⅲ2）无斑痣，1岁时因患肺炎死亡；查体：体温36.8℃，脉搏66次/分，呼吸17次/分，血压110/70mmHg，身高158cm，体重51kg，全身散在黑褐色斑痣，面、胸、背、四肢明显，状似豹皮（图1-1-7F），体型矮小，吐字欠清、眼球震颤、眼距过宽、听力检查为神经感觉性耳聋，下颌略突、颈短、口唇及手指无青紫、心前区稍隆起，胸骨左缘可触及收缩期震颤，闻及3/6～4/6级喷射性收缩期杂音，心率69次/min，律齐，双肺呼吸音清，腹平软，肝脾不大，双睾丸及阴茎较小，下肢无水肿，无杵状指（趾），心电图示窦性心动过缓，一度房室传导阻滞（图1-1-5G）。心脏超声心动图和超声学造影检查示肥厚型心肌病（图1-1-7H、I）。

临床诊断：豹皮综合征。

讨论：该患者（先证者）具有全身性斑痣，心脏病变、心电图改变，神经性耳聋，眼距过宽，身材矮小，生殖系统异常，阳性家族史，诊断豹皮综合征当属无疑。其外祖母有心脏改变，其母与舅有多发性斑痣及肺动脉狭窄改变，为一家系豹皮综合征，这是外祖母显性遗传所致。鉴于目前患者已有心脏改变和一度房室传导阻滞，为避免猝死，可酌情进行手术矫正心脏畸形，以防病情恶化。

（张开滋　田野　刘权章　邢福泰　王江　王福军）

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