遗传代谢性疾病（inherited metabolic diseases，IMD）是由于基因突变引起酶缺陷、细胞膜功能异常或受体功能缺陷，从而导致机体生化代谢紊乱，造成中间或旁路代谢产物蓄积或终末代谢产物缺乏而引起一系列临床症状的一组疾病。近年来，随着气相色谱-质谱（GC-MS）、串联质谱（Tandem-MS）和酶学检测等生化分析技术在临床上的广泛应用，越来越多的遗传代谢病得以发现，迄今发现的遗传代谢疾病已经超过1000种；但由于遗传代谢病病种繁多，生化、酶学分析只能对部分小分子遗传代谢病的诊断具有重要意义，但单纯依靠这些技术常不能满足遗传代谢病诊断的需要。为进一步明确诊断或进行疾病分型，基因检测尤为重要。基因异常与是否处于急性发病期无关，通过基因分析和分子遗传机制的研究，不仅可以查出先证者，还可以检测出携带者，对疾病的诊断和鉴别诊断，治疗、预后以及携带者检出、产前诊断都至关重要。

IMD大多属于单基因遗传病，一部分病因由基因遗传导致，一部分为后天基因突变造成。单基因遗传病是按照孟德尔方式传递的疾病，根据其致病基因所在染色体及基因显、隐性质的不同，可以把孟德尔遗传病分为常染色体（autosomal）遗传和性连锁（sexlinked）遗传两大类，两者各进一步分为显性（dominant）遗传和隐性（recessive）遗传两种。

常染色体显性（autosomal dominant，AD）遗传的致病基因都位于1～22号常染色体上，通常基因中只要有一个等位基因异常就能导致常染色体显性遗传病，有以下遗传特点：

1.垂直传递，代代相传。每代都有可能出现患者，患者的父母有一方患病，而非患病者的后代都正常。

2.患者的任何一个子代的患病概率都为50%。

3.父母是患者的可同等的将致病基因向下一代传递，而且男女相同。

4.表型正常的个体不会有患病的子女，除非有生殖腺镶嵌体和外显不全的存在。

常染色体隐性遗传（autosomal recessive，AR）是指一对常染色体上的隐性等位基因表达遗传性状的遗传方式。患者为突变基因的纯合子；杂合子为携带者（carrier），即带有一个突变等位基因和一个正常等位基因，其表型正常。遗传代谢性疾病多属于此遗传方式，图1-1显示的甲基丙二酸血症遗传方式为AR，其具有如下遗传特点：

1.患者的双亲往往无病，但都是隐性致病基因的携带者（Aa）。

2.患者同胞中约有1/4的个体发病，但在小家系中难得看到1/4的比例，如果几个双亲都是Aa的家系结合起来分析，后代患者aa的可能性接近1/4。由于致病基因在常染色体上，因此男女发病的机会均等。

3.系谱中没有连代遗传，表现为散发的遗传。很可能只是在某一代中出现病人。

4.近亲婚配的后代隐性遗传病发病风险比非近亲婚配者高得多。

控制疾病的基因位于性染色体上，这些基因可随性染色体向后代传递，疾病的遗传与性别有关，这种遗传方式称性连锁遗传，亦称伴性遗传。对人类而言，男性性染色体组合为XY，因Y染色体短小，缺乏X染色体上基因的等位基因，故常把XY叫半合子（hemizygote）。性连锁分类：

控制某性状的基因位于X染色体上且为显性。X连锁显性遗传方式的遗传特点为：

（1）男性患者与正常女性婚配生下来的子女，男孩全部正常，而女孩全部是患者。

（2）女性杂合子的子女中，有1/2患病，其传递方式与常染色体显性遗传的相同。

位于X染色体上控制某性状的基因是隐性基因。图1-2显示鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症家系即X连锁隐性遗传可总结为：

（1）患者大都为男性。

（2）男性患者的子女都正常，代与代之间有明显的不连续性。

（3）男性患者的女儿表型正常，但是可能是致病基因携带者，生出来的外孙可能是患病者。

控制某种性状或某种疾病的基因位于Y染色体上，随Y染色体传递并表现出相应的性状，称Y连锁遗传。其遗传特点是：父传子，子传孙，女性不会出现相应的遗传性状和遗传病，也不传递有关基因，故Y遗传又叫全男性遗传。

女性有两条X染色体，因此她有2倍于男性的X染色体基因。这似乎会引起一些基因过剩。然而，有人提出女性每个细胞中的X染色体（除卵巢中的卵细胞外）在胎儿早期就有一条已经失活。失活的X染色体在显微镜下可见其表现为细胞核中的一个致密的团块（巴氏小体）。

关于X染色体失活（X-inactivation）最早是于1959年由一日本研究小组发现，他们发现哺乳动物体内有两种不同形式存在的X染色体，一种与一般的常染色体相似，另一种则以异染色质化的形式存在。1961年，英国遗传学家Mary Lyon提出一项假说，即Lyon假说，认为雌性哺乳动物细胞内只有一条X染色体有活性。在人类，有一条X染色体失活并异固缩，在细胞间期表现为X染色质。

通过人类和其他动物的遗传研究表明，X染色体的失活受X染色体失活中心（X inactivation center，Xic）及其所含Xist基因（X-inactive specific transcript）的调控，其位于X染色体q13带；失活起始于该中心，逐渐向两端延伸，最终使X染色体上大部分基因失活。在女性的生命周期中，X染色体活性存在着由失活和重新激活的循环。早期胚胎中两条X染色体都有活性，胚胎发育至16天以后其中一条X染色体随机失活。在这个个体随后的整个生命中，失活的X染色体在以后的细胞有丝分裂过程中不能再复活。但在成熟的卵细胞里已失活的X染色体在细胞进入减数分裂前又重新被激活。

X染色体失活是影响遗传代谢病等单基因病分析的因素之一。X染色体失活可以解释一些X连锁遗传的代谢性疾病女性携带者表型差异的现象。如法布瑞症（Fabry disease），一种罕见的遗传代谢性疾病，它与黏多糖症、戈谢病等疾病同属溶酶体贮积症。法布瑞症（Fabry disease）是因X染色体上（Xq22）出现缺陷的遗传疾病。它主要是因制造α-半乳糖甘酵素的基因发生缺陷，无法代谢的脂质堆积在细胞内的溶小体，进而引发心脏、肾脏、脑血管及神经病变。法布瑞症的基因位于X染色体的长臂上，称为GLA基因。其女性携带者的症状通常较男性患者来得轻微，其临床表现差异极大，可能毫无症状，也可能与男性患者同样严重，这与女性X染色体的随机失活有关，即失活的X染色体既可来自父亲也可来自母亲，使得女性体内的部分细胞群带有母源的X染色体，而另一部分细胞群带有父源的X染色体，成为同一个体带有两种不同亲代来源的X染色体细胞群的镶嵌体（mosaic），其表型取决于体内两种细胞群的比例。另一种遗传代谢病——黏多糖病Ⅱ型（hunter syndrome）（X连锁隐性遗传）也同样由于X染色体的随机失活使得女性杂合子的表型差异很大。

拷贝数变异（copy number variation，CNV）是由基因组发生重排而导致的，一般指长度为1kb以上的基因组大片段的拷贝数增加或者减少，主要表现为亚显微水平的缺失和重复。CNV是基因组结构变异（structural variation，SV）的重要组成部分。CNV位点的突变率远高于SNP（single nucleotide polymorphism），是人类疾病的重要致病因素之一。CNV的基因常影响人体对外界环境的反应，在细胞连接、感观理解、化学刺激、神经生理过程中发挥重要作用。非CNV的基因常是剂量敏感基因，维持细胞的生长发育，包括细胞信号转导、增殖、磷酸化等过程。由于CNV可以改变基因的表达量，从而造成个体间的差异，包括一些疾病如微缺失综合征和复杂的多基因疾病的发生。DiGeorge综合征、Williams-Beuren综合征、婴儿痉挛和Smith-Megenis综合征均是微小片段缺失综合征。还有复杂的多基因病包括精神分裂症、孤独症和智力低下等。

关于拷贝数变异与遗传代谢性疾病的关系目前报道较少。2014年Nicolas G1等报道一种与内分泌或生化因素相关的常染色体显性遗传性疾病——特发性基底节钙化（idiopathic basal ganglia calcification，IBGC）与CNV相关，该病的致病基因为 SLC20A2、 PDGFRB和 PDGFB，Nicolas G1研究小组对27名三个致病基因都没有突变的患者进行了CNV的分析，结果发现1名患者 PDGFB基因存在外显子2～5的杂合缺失。这也提示我们当某种遗传代谢性疾病的致病基因未检测到点突变时，可以考虑基因内部或其他区域的CNV。

线粒体病（mitochondrial disease）指以线粒体功能异常为主要病因的一大类遗传代谢性疾病。除线粒体基因组缺陷直接导致的疾病外，编码线粒体蛋白的核DNA（nDNA）突变也可引起线粒体病，但这类疾病表现为孟德尔遗传方式。目前发现还有一类线粒体疾病，可能涉及mtDNA与nDNA的共同改变，认为是核基因组与mtDNA间信息交流缺陷而造成的。根据缺陷的遗传原因，线粒体疾病分为核DNA（nDNA）缺陷、mtDNA缺陷以及nDNA和mtDNA联合缺陷3种类型（表1-1）。下面主要介绍线粒体DNA的一些特征。

线粒体是人体细胞中唯一具有自主DNA的细胞器。在线粒体中要进行很多人体细胞重要的生化过程，包括三羧酸循环、β-氧化和部分尿素合成过程。其中线粒体最重要的功能为氧化磷酸化，其合成的ATP为细胞内各个耗能过程提供直接能源，因此线粒体又被称为细胞的能源加工厂。

在每个线粒体中都存在有2至十几个线 粒 体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）。每个细胞通常具有100至数百个线粒体，因此每个细胞中含有数百至数千个mtDNA。人类的mtDNA是闭合双链DNA，长度为16559bp。由于两条链中G和C含量不同，将G含量高的一条链称为重链（H），C含量高的链为轻链（L），在此双链闭合环中有一区域，没有基因编码区且在人群中有很高的多态性被称为D-Loop区段。mtDNA的复制起点有两个，重链的复制起点位于D-Loop区段内。mtDNA复制的调控机制并未完全清楚，但已知与细胞核的DNA复制并不完全同步。mtDNA复制时由重链的复制起始点开始，单方向进行，直到新合成的重链越过轻链的起始点后，轻链才开始复制，也同样是单一方向。因此，在复制的过程中，有一段时间，即轻链开始复制之前，mtDNA由三股组成，这是mtDNA在复制过程中产生大片段缺失突变的主要原因。

mtDNA虽能合成蛋白质，但其种类十分有限。迄今已知，mtDNA编码的RNA和多肽有：线粒体核糖体中2种rRNA（12S及16S）、22种tRNA、13种多肽（每种约含50个氨基酸残基）。组成线粒体各部分的蛋白质，绝大多数都是由核DNA编码并在细胞质核糖体上合成后再运送到线粒体各自的功能位点上。

人身体所有细胞里面都有线粒体，但只有女性的线粒体基因能随其卵子遗传给后代。男人线粒体只伴随此男人生活一生，然后终结，不能遗传给后代。mtDNA表现为母系遗传。mtDNA结构类型是反映母系脉络的重要指标。通过检测现代人mtDNA，能弄清各民族、各地人的母系血缘关系。通过检测古尸线粒体，可弄清历史上各个民族间的母系血缘关系、历史故事、迁徙路线、历史名人的民族、身份。

由线粒体功能障碍导致的疾病称为线粒体疾病，由于线粒体DNA自身的生物学特点，线粒体疾病的遗传具有以下特征：

由于受精时精子的线粒体不进入卵子，合子细胞中的线粒体，只是从卵子而来，因此，mtDNA只由母亲传递给下一代。线粒体疾病属母系遗传。母亲的线粒体疾病能往下一代遗传，男女都可能得病，也只有下一代的女性，而不是男性个体，才能将线粒体疾病继续往下一代传递。

一个个体中一般仅有一个类型的线粒体DNA。当不止一种类型的mtDNA在单个个体中存在时称线粒体DNA的异质性（heterogeneity），也就是说，同一个体同时存在两种或两种以上类型的mtDNA，异质性的程度以突变mtDNA的比例为指标。异质性可以出现在同一细胞，也可出现在同一组织、器官，这样就造成疾病表型的复杂性，同一突变在同一家系的不同成员间的不同表现，同一病人在不同发育期的不同临床表现等。对于线粒体DNA异质性的检测目前可采用原位PCR、PCR-RFLP、实时荧光定量PCR、长PCR、时相温度梯度凝胶电泳、变性高效液相色谱（DHPLC）等技术。

异质性细胞的表现型依赖于细胞内突变和正常mtDNA的相对比例，能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。在特定组织中，突变mtDNA积累到一定程度，超过阈值时，可引起某些器官或组织功能异常，其异常程度与突变mtDNA所占的比例大致相当。阈值是一个相对概念，易受突变类型、组织、老化程度变化的影响，个体差异很大。例如，缺失5kb的变异的mtDNA比率达60%，就急剧地丧失产生能量的能力。线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作（MELAS）患者tRNA点突变的mtDNA达到90%以上，能量代谢急剧下降。

分离细胞分裂时，正常和突变mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变mtDNA分子，这种随机分配导致mtDNA异质性变化的过程称为复制分离。在连续的分裂过程中，异质性细胞中突变mtDNA和正常mtDNA的比例会发生漂变，向同质性的方向发展。分裂旺盛的细胞（如血细胞）往往有排斥突变mtDNA的趋势，经无数次分裂后，细胞逐渐成为只有野生型mtDNA的同质性细胞。突变mtDNA具有复制优势，在分裂不旺盛的细胞（如肌细胞）中逐渐积累，形成只有突变型mtDNA的同质性细胞。漂变的结果，表型也随之发生改变。

线粒体病是一组多系统疾病，因中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征，如果病变以中枢神经系统为主，称为线粒体脑病；如果病变以骨骼肌为主，称为线粒体肌病；如果病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌，则称为线粒体脑肌病。线粒体疾病通常累及多个系统，表现型有高度差异。

mtDNA与nDNA有不同的遗传特性，因此mtDNA突变所引起疾病的遗传方式、病因、病程也有其自身特性。由于线粒体基因组和生化的复杂性，使线粒体疾病发病机制非常复杂，表现型很不一致。不同的mtDNA突变可导致相同疾病，而同一突变也可引起不同表型，并且通常与突变mtDNA的异质性水平和组织分布相关。如A8344G、T8356C均可导致MERRF；又如低比例的T8993G（ ATPase6基因）点突变导致NARP，比例>90%时导致Leigh病；高比例的A3243G突变造成MELAS，低比例时可导致母系遗传的糖尿病和耳聋（表1-2）。