1907年Hektoen建议通过献血者和受血者之间的交叉配血来提高输血的安全性。1908年，Ottenberg报道了输血前进行血型鉴定和交叉配血的重要性，确立了血型配合性是确保输血安全的重要条件之一。1915年美国病理学家Well首先发现枸橼酸盐抗凝血置于冷藏箱内保存几天后再输仍很安全，血库因此得以创立，他并提出了一项用枸橼酸盐血标本作交叉配血试验的创意，目前公认Well是血库工作的先驱者而被载入史册。

为何输血前要做交叉配血试验呢？众所周知，人类血型的多态性十分复杂。有专家曾经从理论上推算，人类各种血型的表现型可达到10 ¹⁷，这是个天文数字！因此，在全球60多亿人口中，除了同卵双胞胎以外，几乎找不到2个血型完全相同的人。所谓“同型”输血至多ABO和Rh血型相同，其他血型根本不相同。何况日常输血白细胞和血小板一般不配型，你能说输的是同型血吗？因此，即使献血者和受血者之间的ABO和Rh血型相同，其他血型仍然很大程度上是不同的，因此血液也要经过交叉配血试验相合才能输注。实际上，当今输血均是配合性输血，即相容性输血。交叉配血不相合意味着有免疫性溶血的风险，输血科（血库）将拒绝发血。

在进行交叉配血之前，首先要了解一些输血免疫学的基本知识：区分ABO血型的依据是红细胞膜上所含特异性抗原的种类。红细胞膜上含有A抗原的称为A型；含有B抗原的称为B型；同时含有A、B两种抗原的称为AB型；既无A抗原又无B抗原的称为O型。通常A型血的人血清中含有抗－B；B型血的人血清中含有抗－A；O型血的人血清中含有抗－A和抗－B；而AB型血的人既无抗－A也无抗－B。当抗原和其对应的抗体相遇时将发生红细胞的凝集反应。所谓凝集反应是指某一血型的红细胞与其对应的抗体相遇，如A抗原和抗－A相遇时，红细胞彼此聚集在一起，成为一簇簇不规则红细胞团的现象。一旦发生凝集反应，在补体的参与下可出现红细胞的溶解现象（溶血）。

交叉配血是指将受血者和献血者的血清和红细胞分别交叉混合后观察反应的一种试验，可分为主侧配血和次侧配血。主侧配血是受血者血清与献血者红细胞进行配合试验的反应，以发现受血者血清中是否含有与献血者红细胞反应的抗体；次侧配血是受血者红细胞与献血者血清进行配合试验的反应，以发现献血者血清中是否含有不相配合的抗体。交叉配血试验相合（不产生溶血或凝集的结果），说明受血者和献血者之间不存在血型不合的抗原－抗体反应，这样的血液输注在免疫学上一般是安全的。

输血的基本原则是保证献血者的红细胞不被受血者血浆中的相应抗体所致敏，即献血者的红细胞膜上的抗原不与受血者血浆的相应抗体发生凝集反应。因此输血时，原则上要求ABO同型输注，即只有献血者、受血者的ABO血型相同且交叉配血相合时才能输血。但在无法得到同型血液的时候，可以考虑将O型红细胞作为“万能血”输给其他血型的人，而AB型的人可接受其他血型的红细胞。这是因为O型红细胞膜上不含A和B抗原，不会被任何血型的血浆中含有的相应抗体所结合而发生溶血性输血反应。O型血的人的血浆中的抗－A、抗－B的效价通常较低，如果只输红细胞而不输全血（悬浮红细胞含血浆量很少，而洗涤红细胞几乎不含血浆），进入受血者血液中的抗体，可以被受血者的血浆稀释、冲散或中和，不足以引起溶血性输血不良反应。但是，如果大量、快速地将O型全血或血浆输给其他不同血型的受血者，因为输入血浆中的抗体不能很快被稀释、冲散或中和，或者因献血者的血浆中抗体效价很高，就有可能与受血者红细胞发生免疫反应，从而导致红细胞免疫性破坏，即溶血反应的发生。同样的道理，由于AB型的人血浆中不含抗－A、抗－B，所以可以接受A型、B型和O型的红细胞输注。