2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者具有更高的心血管（ardiovascular，CV）事件风险。高血糖本身可促进动脉粥样硬化和心力衰竭发生，但迄今研究的众多降糖策略对减少心血管风险几无作用。盐-糖协同转运蛋白2（sodium glucose cotransporter-2，SGLT2）抑制剂是一类新型降糖药物，其主要机制是增加尿糖排泄，并能独立于胰岛素改善血糖水平。最近公布EMPA-REG OUTCOME研究证明在7020例T2DM和相关心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）患者中，SGLT2抑制剂恩格列净（Empagliflozin）与安慰剂组相比可显著减少复合CV终点事件（包括心血管事件死亡、非致死性心肌梗死和非致命脑卒中）的发生率 ^[1]。SGLT2抑制剂有益的生理学机制包括了血糖调控在内的多种因素如减轻体重、降低血压、促钠排泄、肾脏血流动力学作用、心肌能量和（或）神经体液作用等。

2型糖尿病是一种全身性疾病，具有多种病理生理学障碍。在疾病进程中，一般均表现有中重度肌肉和肝脏组织胰岛素抵抗、β细胞葡萄糖敏感性受损和胰岛素分泌增加。随着病程进展，β细胞不能分泌足够的胰岛素以抵消胰岛素抵抗，正常糖耐量逐渐进展成糖耐量受损（IGT），而后成为显性2型糖尿病 ^[2]。除了核心缺陷即胰岛素抵抗和β细胞衰竭，2型糖尿病人还至少表现出5种病理生理异常：①脂肪细胞胰岛素抵抗，脂类分解加速、循环游离脂肪酸（FFA）水平升高、血浆FFA升高，细胞因子紊乱（TNF-α、瘦素、脂联素、IL-6等），毒性脂质代谢产物（甘油二酯、脂肪酸-辅酶A和神经酰胺）沉积在肌肉、肝脏和β细胞内（脂毒性） ^[2，3]，加重肝脏/肌肉胰岛素抵抗，加剧β细胞衰竭；②β细胞对胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽（GIP）的胰岛素刺激效应产生抵抗，肠促胰素功能受损；③胰高血糖素分泌增加和肝胰高血糖素敏感性增加，导致肝肾葡萄糖异生增加 ^[2，3]；④肾葡萄糖重吸收增加；⑤脑胰岛素抵抗及神经递质功能失调导致食欲和体重增加。由于其病理生理的复杂性，对大多数2型糖尿病患者而言，为维持葡萄糖内稳态，多药联合应用往往是其最终治疗方案，甚至包括那些最初由单一药物可获得良好控制的病人。此外，由于2型糖尿病是一种逐步进展的疾病，随着时间的推移患者将接受更多的降糖药物治疗以维持其正常血糖水平 ^[4]。由于2型糖尿病与心血管并发症发病率增加密切相关，降糖药物需维持正常血糖但不加重心血管危险因素（CVRFs），不加速潜在的动脉粥样硬化进程，最理想则是能减少心血管疾病风险。值得一提的是，在Look AHEAD临床试验 ^[5]中对超重/肥胖的2型糖尿病患者进行强化的生活方式干预，在平均9.6年药物治疗随访后，尽管其血糖的生物学指标明显改善、脂肪得到良好控制并有其他健康获益，但对心血管疾病的发生几无作用。因此，研究降糖药对预防CVD的作用是十分必要的。

据WHO统计，全球≥18岁人群糖尿病患病率约为8.5%且仍在不断增长 ^[6]。心血管疾病和糖尿病是全球和地区居前位的死亡原因。最近一项对CVD代谢危险因素的全球负荷的比较评估中，2010年全球60%的心血管疾病死亡归因于4个可控的心脏代谢风险因素 ^[7]：高血压、血糖、体重指数和血清胆固醇水平。

2型糖尿病患者心血管疾病风险显著增高，主要由于其重要的CVD并发症：心肌梗死（MI）、脑卒中和心力衰竭（HF）。心脑血管疾病是2型糖尿病患者死亡的首要原因，占该人群死亡原因的60%以上，心血管事件严重并发症所占的比例则更大 ^[4，8]。最新的危险因素协作数据表明，糖尿病病人的心血管事件死亡风险是普通人的2倍，T2DM合并MI史的患者相比无T2DM或先前MI病人具有4倍风险 ^[9]。

目前已经证实糖尿病微血管并发症（视网膜病、肾病和神经病变）与糖尿病的严重程度和高血糖的持续时间直接相关，并可由HbA1c直接反映 ^[4，10]。然而，大血管并发症是糖尿病患者死亡的首要原因，其中包括心肌梗死和脑卒中，占2型糖尿病人总死亡人数的80% ^[11]。一项芬兰队列研究显示，对于没有先前心肌梗死史的T2DM患者，其7年心肌梗死发病率是非糖尿病研究对象的2倍，而与非糖尿病有心肌梗死史者近似 ^[12]。2型糖尿病合并心肌梗死患者的动脉粥样硬化事件复发率非常高，每年约为6% ^[13]，病死率约为匹配的非糖尿病个体的2倍 ^[14-16]。进一步研究发现，血糖和心血管风险增加之间的关系在正常血糖范围内就开始出现，即使没有证据明确显示存在血糖的阈值变化。一项在安大略省开展的基于人群的健康研究（379 003例糖尿病患者和9 018 082例非糖尿病受试者）显示，心血管疾病风险从低到高的转变在糖尿病组中提前14.6年发生 ^[17]。

CVRFs包括高血压、血脂异常（高密度脂蛋白胆固醇下降、甘油三酯升高、小而密LDL颗粒升高）、肥胖（特别是内脏型）、缺乏体力活动、亚临床炎症和内皮功能障碍。该簇症状又称为代谢或胰岛素抵抗综合征，可一致预测动脉粥样硬化性CVD（ASCVD）。许多研究已报道在一般人群中胰岛素抵抗/高胰岛素血症和ASCVD之间存在密切关联，即使针对多种CVRFs进行调整，T2DM患者在接受胰岛素治疗后仍持续存在ASCVD风险。在ORIGIN试验中，12 537例T2DM合并先前CVD或CVRFs患者接受中位年数6.2年胰岛素治疗后，对心血管疾病结局仅有中性影响 ^[18]且仅轻度减少颈动脉内-中层厚度（Carotid intimamedia thickness，C-IMT）进展 ^[19]。

胰岛素抵抗也直接作用于动脉粥样硬化的病理过程并独立于代谢异常本身。故即使肥胖而无糖尿病，患有胰岛素抵抗综合征的患者也具有与T2DM患者相似的CVD风险 ^[20]。高血糖并不是T2DM患者CVD风险增加的唯一决定因素。降低血压和改善血脂谱对于减少CVD风险而言比降血糖更重要。因此仅具有降糖作用而不影响其他代谢过程的药物（胰岛素 ^[4，18]、磺脲类 ^[4]、DPP-4抑制剂 ^[21-23]）对减轻CVD风险作用甚微。

这些数据都表明目前仍亟需新的策略以减少2型糖尿病患者的心血管疾病风险。

迄今很少有证据表明血糖控制本身能降低心血管事件风险 ^[4，24]。在过去10余年中，不同的针对2型糖尿病的临床试验对比了强化降糖与标准治疗对心血管结局的影响。其中3个大型临床试验——ADVANCE ^[8]、ACCORD ^[25]和VADT ^[26]，纳入了长程T2DM患者，其中很大比例患者合并心血管疾病，余下的病人具有簇集的心血管危险因素，这些结果未能显示出强化降糖策略比标准治疗能显著降低大血管事件。因此，根据近几年临床试验观察，强化降糖对比公认的标准治疗对于长程T2DM合并动脉粥样硬化性心血管事件或具有心血管危险因素的患者并不能起到更大的预防作用。

2008年，美国FDA和欧洲药监局发布的制药行业指南要求新研发的降糖药需对T2DM中的高危人群具有确证的心血管安全性，即新药申请（NDA）时必须提交在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中关于对心血管事件的荟萃分析。因此近几年已完成以及正在进行和计划中的心血管结局试验数大大增加。其中3项临床试验评估了新型降糖药二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂沙格列汀Saxagliptin（SAVOR-TIMI 53） ^[21]、阿格列汀Alogliptin（EXAMINE） ^[22]、西格列汀Sitagliptin（TECOS） ^[23]，2项临床试验研究胰高血糖素样蛋白（GLP）-1受体激动剂（GLP1-RA）Lixisenatide（ELIXA） ^[27]和利拉鲁肽Liraglutide（LEADER） ^[28]对心血管事件的作用：这些研究均意图证明将各自的药物添加到基础降糖治疗后相比安慰剂组对心血管结局具有非劣效性。前4项试验均证明各自药物具有统计学非劣效性，即对主要心血管结局事件与对照组相比无明显差异，但未能显示其具有心血管获益。而近日新发表的LEADER研究 ^[28]结果则显示利拉鲁肽可明确降低2型糖尿病患者的心血管事件风险：利拉鲁肽显著减少患者的主要结局事件（显著减少心血管死亡；减少非致死性心肌梗死、卒中及因心衰住院事件但无统计学差异）并可显示减少微血管并发症发生（显著减少肾脏病变，增加视网膜病变但无统计学差异），且对eGFR＜60ml/（min·1.73m ²）或有心血管病史者的亚组人群获益更大。

肾脏通过糖异生和从尿中重吸收葡萄糖，在葡萄糖稳态中发挥重要的作用。在非糖尿病人群中，每天有160～180g葡萄糖由肾脏滤过；在健康的非糖尿病个体中，几乎所有被滤过的葡萄糖均在近端小管被重吸收。90%葡萄糖由肾小球滤过，在近端小管第一段通过盐-糖协同转运蛋白2（Sodium glucose cotransporter-2，SGLT2）被重吸收。SGLT2是一种低亲和力，高容量的转运体 ^[29]。其余的10%葡萄糖在肾小管远端通过SGLT1重吸收，SGLT1则是一种高亲和性，低容量的转运体（图1A）。SGLT2是一类定位在顶端膜的蛋白，能够主动、逆浓度梯度转运葡萄糖与钠到细胞中，这个过程是通过ATP依赖性钠钾泵主动转运钠离子出细胞完成的。葡萄糖一旦进入细胞内，即通过GLUT2被动地自小管细胞基底膜扩散进入血液，GLUT2则是GLUT膜蛋白家族中的一员（图1B）。如果血糖负荷超过约180 mg/dL的肾小管葡萄糖排泄阈值，即可出现尿糖。在糖尿病和慢性高血糖症患者中，阈值常反常地上升至约220mg/dl，其原因在于近端小管SGLT2表达上调导致肾最大糖重吸收能力增强。这种不良的适应机制可解释为SGLT2转录和翻译增加从而SGLT2在近端小管顶膜密度增加所致（图1C） ^[30]。

SGLT2抑制剂是一类新型降糖药，通过抑制肾脏近端小管SGLT2介导的葡萄糖重吸收发挥作用。尿葡萄糖排泄增加最终导致血浆葡萄糖水平降低（见图1D） ^[30]。SGLT2抑制不同于其他降糖策略，由于葡萄糖是从“系统”中除去从而减少全身和细胞葡萄糖毒性，故其是完全独立于胰岛素作用的新机制。总体而言，SGLT2抑制剂治疗的患者24小时尿葡萄糖排泄在60～100g/d，对应于长期给药下240～400kcal/d的能量损失 ^[32]。除了对于糖尿的影响，SGLT2抑制剂还可暂时增加钠排泄，并减少血容量，其原因在于葡萄糖渗透性利尿和尿钠排泄作用 ^[33]。

目前，3种SGLT2抑制剂被批准在欧洲和美国上市：达格列净（Dapagliflozin）、坎格列净（Canagliflozin）和恩格列净（Empagliflozin）（表1）。另有若干药物正在研发当中（Ipragliflozin、Ertugliflozin、Remogliflozin、Luseogliflozin、Tofogliflozin及Sotagliflozin）。

针对这些SGLT2抑制剂的荟萃分析提示，SGLT2抑制剂相比于安慰剂HbA1c水平可降低0.7%～0.8% ^[34]。SGLT2抑制效应具有葡萄糖依赖性，因此致低血糖风险很低。另外，SGLT2抑制剂因其作用机制不同于目前所有其他类降糖药物并且完全独立于胰岛素，故能够与任何其他降糖药物联用 ^[35]。另有研究表明，SGLT2抑制剂可增强胰岛素敏感性，可能是通过增加胰岛素介导的葡萄糖组织处理能力（lnsulin-mediated glucose tissue disposal）来实现 ^[36，37]。并且由于净能量损失和胰岛素敏感性增强，患者体重可有减轻。此外，最近的数据显示，SGLT2抑制剂促进胰岛α细胞分泌胰高血糖素，在经治疗的患者中可能有助于促进内源性葡萄糖产生 ^[38]。

基于一项超过1～2年的持续性药物研究，SGLT2抑制剂通过增加尿糖的作用形成负能量平衡，导致平均体重在治疗的前几个月中逐渐下降2～3kg ^[39]。然而体重下降会在3～6个月后趋于稳定，很可能是由于代偿性能量摄入增加所致 ^[40]。但该类药物对能量的消耗似乎没有影响 ^[41-43]。

除降低血糖外，SGLT2抑制剂治疗的另一个作用是降低血压。数个临床试验已经表明SGLT2抑制剂可降低收缩压3～5mmHg，降低舒张压2～3mmHg ^[39]。此外，SGLT2抑制剂相对于安慰剂组还可降低脉压、平均动脉压以及心率收缩压乘积（又称为“双乘积”，或心率-血压乘积），说明SGLT2抑制剂对这些动脉硬度指标的改善具有显著意义 ^[44]。有趣的是，SGLT2抑制剂所致的血压效应均没有导致心率代偿增加，说明并不存在代偿性交感神经激活。此外，对无并发症的1型糖尿病患者进行钳夹实验，发现恩格列净可减少颈-桡动脉脉搏波传导速度，同时不会诱发反射性交感神经兴奋 ^[45]。

SGLT2抑制可直接影响肾脏的管-球反馈机制。在SGLT2抑制的情况下，增加的钠、氯离子等溶质运输到致密斑，通过管球反馈减少高血糖引起的肾小球高滤过效应，其机制在于激活腺苷依赖性通路，通过入球小动脉的直接作用减轻高滤过状态并持续作用于治疗过程中 ^[46]。

在血脂方面，SGLT2抑制剂可同时轻度增加LDL-C及HDL-C，降低血甘油三酯，但HDL-C/LDL-C比值保持不变，其机制尚不清楚 ^[47-50]。这些结果可能反映了SGLT2抑制剂可直接影响脂蛋白颗粒新陈代谢，也可能简单地归因于药物的利尿作用导致血浆浓度发生变化，因而对循环脂质颗粒数无净效应。

肥胖和糖尿病小鼠模型的实验数据表明，恩格列净可显著改善心肌纤维化、冠状动脉增厚以及心脏巨噬细胞浸润，提示药物具有对心脏的直接效应以及减少心内膜氧化应激的作用[51]。

其他潜在的直接或间接的强心作用可能包括心肌能量学改变和潜在抗心律失常作用。从心肌能量学的角度来看，心肌细胞多表达SGLT1而非SGLT2 ^[52]。在肾脏中，SGLT2抑制导致SGLT1介导的葡萄糖重吸收增加 ^[53]，如果这是体液调节的应答反应，则可导致心脏SGLT1的上调。这直接可以影响心肌底物代谢及能量学改变：增强的葡萄糖代谢和减弱的脂肪酸代谢可能影响心肌功能。此外，心肌中脂肪酸由β氧化转换成糖酵解的过程可能降低游离脂肪酸代谢分子导致的潜在致心律失常作用 ^[54]。

许多临床试验数据显示，SGLT2抑制剂可显著减少基线收缩压和舒张压 ^[55]。然而，尽管血压持续升高是心血管事件一个公认的危险因素，但血压升高本身并不一定预示心血管事件（如心肌梗死、卒中、心力衰竭和不稳定型心绞痛）。一项研究报道，恩格列净对动脉硬度和血管阻力标志物的改善具有良好效果 ^[44]。

一项针对27个的系统综述 ^[55]显示，与安慰剂相比，SGLT2抑制剂显著降低收缩压3.8mmHg（95% CI-4.4～3.2），降低舒张压1.4mmHg（95% CI -1.8～1.1）。对于阳性对照（格列美脲、格列吡嗪、二甲双胍或西他列汀），收缩压加权均数差（weighted mean difference，WMD）为-4.2mmHg（95% CI -4.9～3.5），舒张压的WMD为-1.9mmHg（95% CI -2.3～1.4），均有利于SGLT2抑制剂。但作者也指出其对心血管结局和死亡的结论仍不能确定。另一项系统综述 ^[39]对21项主要研究进行了荟萃分析，结果显示，SGLT2抑制剂与安慰剂相比能显著降低收缩压和舒张压，相关的安慰剂调整后的均数差分别为-3.77mmHg（95% CI -4.65～2.90）和-1.75mmHg（95% CI -2.27～1.23）。对于阳性对照，收缩压加权均数差（WMD）为-4.45mmHg（95% CI-5.73～3.18），舒张压的WMD为-2.01mmHg（95% CI -2.62～1.39），也均有利于SGLT2抑制剂。在该综述对25项研究的荟萃分析中，2型糖尿病应用SGLT2抑制剂的心血管事件整体概率与安慰剂及阳性对照相比无明显下降（ OR 0.89；95% CI 0.70～0.14）。

一项系统综述对10个坎格列净的临床试验进行荟萃分析显示 ^[39]，坎格列净并没有表现出相对于安慰剂或阳性对照组具有降低心血管事件结局概率的优势（ OR 0.95；95% CI 0.71～1.26）。另一项事后分析研究 ^[56]涉及4项Ⅲ期随机对照试验表明，坎格列净相比安慰剂能提供更大的收缩压和舒张压降幅。坎格列净100mg及300mg治疗后收缩压的安慰剂调整后均数差分别为-4.0mmHg（95% CI-5.1～2.8）和-4.7mmHg（95% CI -5.8～3.5），对应的舒张压降幅分别为-1.9mmHg（95% CI -2.6～1.2）和-1.9mmHg（95% CI -2.6～1.1）。此外，一项持续52周的Ⅲ期双盲随机对照临床试验 ^[57]显示坎格列净100mg和300mg相对于安慰剂组能在更大程度上降低收缩压和舒张压，收缩压的安慰剂减除差异分别为-5.5mmHg（95% CI-9.3～1.7）和-6.7mmHg（95% CI -10.5～2.9），舒张压差异分别为-0.7mmHg（95% CI -3.1～1.8）和-1.0mmHg（95% CI -3.5～1.5）。显著性差异主要表现在收缩压而不是舒张压上。另一项事后分析的Ⅲ期双盲随机对照临床试验 ^[58]发现坎格列净300mg治疗52周的患者可达到理想的负荷有效终点：HbA1c＜7%，BP＜130/80mmHg，LDL-C水平＜100mg/L，比西格列汀100mg更优（分别为15.7%和8.8%）。治疗52周后血压水平达到＜140/90mmHg、＜140/80mmHg，及＜130/80mmHg的患者比例坎格列净300mg组也比西格列汀100mg治疗组更高。

一项系统综述对14项临床试验进行荟萃分析提示 ^[39]，达格列净与安慰剂或阳性对照组相比可降低心血管事件结局，但差异无统计学意义（ OR 0.73；95% CI 0.46～1.16）。一项事后分析研究 ^[27]涉及7个Ⅲ期随机对照试验的汇总数据表明，达格列净比安慰剂可更大程度地降低收缩压，调整后差值为-3.6mmHg（95% CI -4.9～2.3）。另一项事后分析研究 ^[59]从13个ⅡB/Ⅲ期随机对照试验汇总数据后显示，2型糖尿病合并高血压患者服用达格列净治疗相比安慰剂组可更大降低收缩压与舒张压，其调整后差值为-3.6mmHg（95% CI -4.9～2.4）和-1.2mmHg（95% CI -2.0～0.4）。

一项事后分析研究 ^[44]了一例包含823例2型糖尿病患者队列的Ⅲ期RCT试验，恩格列净相比安慰剂组可更大幅度降低收缩压和舒张压，调整差值分别为-3.6mmHg（95% CI -4.5～2.7； P＜0.001）和-1.3mmHg（95% CI -1.9～0.8； P＜0.001）。此外，相对于安慰剂组，恩格列净还可降低脉压、平均动脉压和双乘积，这些均为动脉硬度的标志物。在同一研究 ^[44]的T2DM患者（ n=2477）另一个队列的4个3期随机对照试验的汇集数据中可得到类似结果。

从2个系统综述 ^[39，55]、4项事后汇总数据分析 ^{[44，56，59，60]}和2个随机对照试验证据表明，SGLT2抑制剂与安慰剂或阳性对照相比可显著降低收缩压和舒张压。除了降低血压外，恩格列净在一项事后分析中还表现出可改善动脉硬度和血管阻力标志物 ^[44]。然而，SGLT2抑制剂相较于安慰剂、格列美脲、格列吡嗪或西格列汀未能表现出可降低2型糖尿病患者的心血管事件总体比例 ^[39]。

针对目前可用的SGLT2抑制剂，已设计了4个大型CV结局临床试验[坎格列净-CANVAS（NCT01032629）；达格列净-DECLARE-TIMI 58（NCT01730534）；ertugliflozin-VERTIS（NCT01986881）和恩格列净-EMPA-REG OUTCOME（NCT01131676）]。近日，EMPA-REG OUTCOME已完成并发表 ^[1]。

EMPA-REG OUTCOME是一项多中心、随机、安慰剂对照试验，纳入7020例2型糖尿病合并心血管高风险患者。患者被随机分配到安慰剂或不同恩格列净剂量（10mg/d或25mg/d）的两组中并统一进行降糖背景治疗。主要复合终点是主要不良心脏事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）。由于该研究试图检测该药物相比安慰剂的效果，且独立于其本身降糖的特性，试验流程在设计时旨在实现组间血糖均衡，允许在各组中增加和滴定其他降糖药物，以依照当地和区域标准达到最佳糖化血红蛋白A1c（HbA1c）水平 ^[17]。研究纳入大量具有心血管疾病高危风险的T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者：几乎50%的患者有心肌梗死病史，75%的患者多支冠状动脉疾病，10%的患者有心衰病史。试验中各组内95%的患者均得到良好的基线水平降糖治疗，80%的患者应用降低LDL-C治疗，近90%的患者使用抗凝/抗血小板治疗。此外，50%的患者使用基线水平胰岛素治疗。这些治疗措施使得患者在入组时具有对心血管危险因素的良好控制，平均血压在135/77mmHg，平均LDL-C为2.2mmol/L，基线平均HbA1c水平为8.1%。此外，1/4患者患有慢性肾脏病Ⅲ期，eGFR在30～60ml/（min·1.73m ²）。因此，EMPAREG OUTCOME试验研究了恩格列净与安慰剂在高风险2型糖尿病患者接受高标准心血管治疗及良好心血管危险因素控制下的效果。研究结束时，恩格列净组相比安慰剂组HbA1c轻度下降0.3%～0.4%，安慰剂组与两组恩格列净相比更频繁地加用其他降糖药物，包括起始胰岛素治疗。此外，恩格列净与安慰剂相比可显著降低血压和体重，类似于已报道的较早研究。按预期的统计分析计划，对主要和次要心血管结局的分层分析均结合两组恩格列净剂量进行分析。在初步分析中，恩格列净被证明对于主要复合终点具有显著的统计学非劣性。随后，进一步分析显示，恩格列净能显著减少心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中等主要结局的风险， HR为0.86（95% CI 0.74～0.99； P=0.038）。进一步分析发现，主要结局的降低主要是由显著减少的心血管死亡（38%）所致（ HR 0.62；95% CI 0.49～0.77； P＜0.0001），药物组与安慰剂组的事件曲线早在试验后2个月即有明显分离。非致死性心肌梗死下降13%，但无显著性差异（ P=0.30）；非致命性脑卒中的风险增加24%，但也无统计学差异（ HR 1.24；95% CI 0.92-1.67； P=0.16）。此外，在次级探索性分析中，恩格列净可显著减少35%因心衰住院的事件（ HR 0.65；95% CI 0.50-0.85； P＜0.002），药物组与安慰剂组事件曲线的明显分离几乎立刻发生在试验观察期间，提示SGLT2抑制剂对于减少心衰风险具有非常早期的作用（图2）。最后，恩格列净可减少32%的总死亡率（ HR 0.68；95% CI 0.57-0.82； P＜0.0001），分析可得出3年中为防止1例死亡的需治疗人数（Number-needed-to-treat，NNT）为39人。上述结果在所有亚组中均保持一致，两种恩格列净剂量（10mg和25mg）对结局事件具有相似的效果，没有剂量反应关系。SGLT2抑制剂的主要副作用有霉菌性生殖道感染增加，安慰剂组为1.8%，对比恩格列净组6.4%，不过尿路感染发生率两组并无差别。

肾脏在全身血糖水平、滤过及重吸收回循环系统中起重要作用。由于SGLT2抑制剂独立于胰岛素释放，因此这些药物很少造成低血糖，而低血糖与心血管事件增加有明显关系 ^[61]。SGLT2抑制剂相对于其他降糖药具有一个潜在优势，即造成低血糖概率较低 ^[39]，除非合并胰岛素或促胰岛素治疗。其机制除了胰岛素非依赖性作用外还有多个方面：①低血糖时刺激交感神经系统兴奋，生理性降低肾小球滤过率，SGLT2抑制剂可抑制该效应 ^[62]；②抑制潜在的代偿性肝糖异生作用；③具有纠正餐后血糖水平的作用 ^[63-65]，血糖波动幅度的降低对减少心血管事件有益：餐后高血糖及血糖波动均与心血管风险增高有关 ^[66]。

然而，鉴于EMPA-REG组间HbA1c水平的极小差异以及先前的研究如强化血糖控制并不影响在相似人群中心血管事件的发生率，降血糖本身不能完全解释观察到的结果。

有研究报道SGLT2抑制剂增加尿糖可改善胰岛素敏感性 ^[36，37]。一项研究发现胰岛素介导的葡萄糖组织处理能力在经过2周的达格列净治疗后增加了约18% ^[37]，尽管这种改变相较于减少葡萄糖毒性而言是次要的。葡萄糖毒性的减少可改善β细胞功能。胰岛素抵抗和高胰岛素血症已被报道与动脉粥样硬化风险增加有关。但SGLT2抑制剂导致胰岛素敏感性变化与心血管关系的原理仍不明确。

在多数关键Ⅲ期的临床试验中，已明确显示SGLT2抑制剂可减少收缩压3～5mmHg，降低舒张压2mmHg ^[39]，且这些改变并不造成心率的代偿增加 ^[67]，可能是由于交感系统兴奋抑制以及其他神经体液因素的作用 ^[45]。

SGLT2抑制剂的降压机制并未完全明确但与之相关的机制可能有：轻度利尿作用 ^[67]、体重减轻和潜在降钠作用 ^[39]。一项持续8周的试验显示恩格列净可减少1型糖尿病（T1DM）患者的动脉硬度 ^[45]，因此直接的血管效应亦对降压有所助益。SGLT2抑制剂也可改善内皮功能或血管建构，即改善胶原、弹性纤维、糖化作用终产物及其他结缔组织成分，均对动脉硬度有所影响 ^[68]。

然而，降压的效果需在6～12个月或甚至更长时间后才能转化为心血管风险减少，故早期获益不太可能归因于降压本身 ^[69]。而且，在SGLT2抑制剂治疗的患者中发现的动脉硬化标志物下降 ^[44]都与降压密切相关，可能通过降低后负荷、减少心肌耗氧量对心肌起到直接的潜在益处。

在选择性SGLT2抑制作用下，葡萄糖重吸收减少、尿糖排泄增加导致能量负平衡及体重下降。药物导致的尿糖可形成240～400kcal/d的能量净消耗 ^[36]，使治疗24～52周后体重下降2～3kg。在药物持续作用下，循环葡萄糖减少，尿糖有所下降但仍保持在较高水平，即使是在那些血糖已接近正常的患者中 ^[63-65]。治疗后3～6个月体重进入平台期的原因尚不清楚，可能与代偿性能量摄入增加 ^[40]有关，因为这些药物并不影响静息或食物介导的能量消耗 ^[36]。但减重起到的作用似乎不大，鉴于从Look-Action for Health in Diabetes研究获得的数据，强化的生活方式干预，特别是减重，并不能改善T2DM患者心血管风险 ^[5]。降低心血管风险更在于其对内脏脂肪的影响。内脏脂质沉积与T2DM患者心血管风险、心血管并发症、总死亡率升高密切相关，主要由于脂肪细胞异常，细胞因子变化导致心血管通路改变从而导致动脉粥样硬化 ^[70，71]。在坎格列净与格列美脲比较的52周研究 ^[43]、达格列净与安慰剂对比的104周研究 ^[42]以及恩格列净与格列美脲对比的104周研究 ^[41]中，通过双能X线吸收测量（DXA）、CT成像或MRI评估内脏型肥胖（Visceral adiposity，VA），发现SGLT2相关的体重下降大部分是由于内脏或皮下脂肪减少。即使是在短期研究中，通过内脏型肥胖指数、腰围或中心性肥胖指数等非直接指标都能够观测到类似的显著降低作用[72]。

对坎格列净 ^[73]、达格列净 ^[74]或恩格列净 ^[75]及Ⅲ期试验的汇总分析 ^[76]已显示SGLT2抑制剂可减少尿白蛋白排泄，尿蛋白减少到何种程度才能获得潜在心血管获益仍有待明确。

近日新发表的一项EMPA-REG OUTCOME子研究 ^[77]显示，对于eGFR＞30ml·min ^-1·1.73m ^-2的2型糖尿病患者，恩格列净与安慰剂组相比可显著降低其并发或加重肾脏病变的概率（12.7% vs 18.8%， HR 0.61；95% CI 0.53-0.70， P＜0.001）并可观察到持续性获益，主要表现在以下几个方面：减少大量白蛋白尿（尿白蛋白/肌酐比值＞300mg/g）进展（11.2% vs 16.2%， RR下降38%），降低血清肌酐双倍升高（伴eGFR≤45ml·min ^-1·1.73m ^-2）的发生（1.5% vs 2.6%， RR下降44%），减少起始肾脏替代治疗（0.3% vs 0.6%， RR下降55%），在并发白蛋白尿方面未表现出显著差异。该研究亦发现在用药早期（0～4周）存在eGFR可逆性的轻度下降，即均可在试验结束后回升。

有前瞻观点显示，肾脏血流动力学改变与糖尿病有很大关系。当糖尿病发生时，高血糖可促使SGLT2上调，近端小管重吸收增加 ^[78，79]，造成盐-糖协同转运的继发升高。近端重吸收增加可导致致密斑处溶质负荷降低，管球反馈调整以及GFR升高。对T1DM病人的肾脏机制研究发现肾脏高滤过状态可被SGLT2抑制剂所降低 ^[46]，有助于增加入球小动脉阻力而不改变出球小动脉阻力 ^[80]，部分矫正异常的高基线水平肾小球静水压；而高滤过状态是糖尿病早期肾脏病变的主要表现。这些数据表明SGLT2抑制作用能增加远端小管钠运输，调整管球反馈，减少球内高压。该理论可部分解释为何SGLT2抑制剂开始治疗后可观察到轻度GFR下降（可能是功能性肾单位高滤过状态降低的结果）。对于2～4期慢性肾脏病患者，这种GFR降低在药物停用后是可逆的 ^[75，77]。类似地，SGLT2抑制剂作用于致密斑增加尿钠和氯运输可能会影响其他神经体液因子如局部RAAS抑制 ^{[46，61，80，81]}，可能促进糖尿病病人肾小球前血管收缩。更有推测提示这些影响可能导致醛固酮撤退并降低交感神经活性，任意一个或两者均可直接对心血管死亡和心力衰竭风险产生获益。

恩格列净的利尿作用已被认为对于减少心衰住院尚是一个潜在有利因素，原因在于其由SGLT2介导的减少血容量作用 ^[33]。然而类似的减容和排钠作用也可见于如袢利尿剂或噻嗪类等利尿剂。但该类药物治疗尚未证实能够减少心血管死亡，并且它们对心力衰竭住院的影响相比于恩格列净产生的大幅度降低而言要小得多。

通过SGLT2抑制促尿钠排泄，减少体内钠含量可能在糖尿病伴心衰中起到至关重要的作用。有学者认为糖尿病患者体内钠过载主要是由于高血糖和高胰岛素血症导致肾潴留钠增加。动物和人体钠负荷研究表明，过量钠不仅分布于细胞外间隙，也可能在细胞内，以及无渗透压活性的间隔室如皮肤和肌肉的基质组分中。心肌中过多的胞内钠可能会增加心律失常的风险并损害心肌功能，其最可能是通过破坏线粒体功能造成 ^[81]。在心衰的动物模型实验中可发现心肌细胞内钠增多，并且在该模型中，阻滞线粒体Na ⁺/Ca ²⁺交换可延长这些动物生存期并显著降低心律失常发生。SGLT2抑制可致尿钠排泄早期和短暂升高，约2周后恢复正常。这种钠消耗的增加并不受血浆钠浓度变化的影响，但由于血浆钠不直接反映全身的钠含量，增加的尿钠排泄可能迅速降低全身总钠。因此，该机制可能有助于恩格列净对心血管死亡和心衰住院产生早期获益，不仅仅减少容量负荷，而且还直接作用心肌。

尿酸是嘌呤代谢的终产物，高尿酸血症是痛风的诊断标志。尿酸水平升高亦可在慢性肾病、心血管并发症和充血性心力衰竭中观察到，但其与心血管结局之间的因果关系尚待验证。SGLT2抑制剂治疗的病人可持续观察到尿酸水平的降低 ^{[49，82，83]}，可能是由溶质载体家族2促进性葡萄糖转运体9（SLC2A9），或称为GLUT9介导。它是一种尿酸盐转运体，分泌尿酸盐进入尿液并与葡萄糖进行交换。目前这种降尿酸效应是否具有长期的肾功能或大血管获益还并不明确。

研究已报道SGLT2抑制剂可轻度升高HDL-C和LDL-C水平，降低甘油三酯水平 ^[47-50]。这些变化是否与心血管事件相关以及是否会抵消药物的血管获益作用尚不得而知。

SGLT2抑制可诱导胰高血糖素分泌增加 ^[38]。20世纪70年代的研究表明，胰高血糖素通过产生cAMP呈现正性肌力和变时作用而无需β ₁肾上腺素受体激动 ^[84]，可增强心肌梗死病人心肌收缩力和心排出量。另外，胰高血糖素还被证明具有抗心律失常作用 ^[85]。临床上，胰高血糖素先前用于休克和心衰的辅助治疗，但由于儿茶酚胺类在这些情况下更有效，胰高血糖素已不再适用。尽管如此，在SGLT2抑制剂治疗的患者中胰高血糖素的持续增长可能有助于起到心脏保护作用。

动物试验证明了SGLT2抑制剂可减少高血糖诱导的白细胞增高，减少炎症反应和氧化应激 ^[86]，这些均在动脉粥样硬化中产生作用。由于SGLT2抑制具有增加尿糖并利尿、减重和降压作用，均在理论上对心衰病人有益，且这种治疗还可在进展性心衰小鼠模型中改善心室功能和心室重构，延缓左室扩大，降低左室舒张末内径。

总的来说，EMPA-REG研究中对死亡率和心衰的意外结果既不能由葡萄糖控制本身也不能由动脉粥样硬化的事件的减少解释，因为恩格列净对非致死性心肌梗死和因不稳定型心绞痛住院事件的作用没有统计学意义。这些有利结果更可能与恩格列净对心衰和心血管死亡率的影响有关，并独立于高血糖或动脉粥样硬化心血管疾病中。

盐-糖协同转运蛋白2抑制剂通过抑制肾小管近端SGLT2增加尿糖起到降糖作用。EMPA-REG OUTCOME试验首次证明该类降糖药具有明确的心血管获益，对降低T2DM患者心血管风险具有里程碑式意义。因此，EMPA-REG OUTCOME试验足以与斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究（4S）和心脏结局预防评价（HOPE）试验一样在药物降低心血管风险领域占据重要地位。恩格列净治疗下心血管死亡和心衰住院率早期且明显的降低是各种因素相互作用的结果。未来的研究还需进一步探讨其中的潜在机制。此外还需评估这种获益是否是整个SGLT2抑制剂类药物的共性或仅是恩格列净的特性。其次，非致死性脑卒中风险的增加虽然没有显著统计学意义，仍需要更详细地分析以确定是否存在潜在的有害机制并明确其在更大规模人群中是否会出现显著意义。作为新型药物，还需要进行上市后分析，评估SGLT2抑制剂的长期获益及监测有无尚未定义的副作用。对于临床医师而言，该试验直接证明恩格列净治疗可明确减少主要心血管复合结局、心血管死亡、心力衰竭住院及整体死亡率。这些具有说服力的数据为糖尿病专家、心脏病专家和家庭保健提供了具有循证医学证据的有效药物。到目前为止，只有恩格列净对心血管风险的数据完整发表。由于许多上文提到的机制也适用于其他SGLT2抑制剂，还需继续跟进正在进行中的达格列净、坎格列净、ertugliflozin临床试验。

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