睾酮是人体内主要的雄性激素，由胆固醇在人体内合成，其前体物质是去氢表雄酮及其硫酸酯。在女性，睾酮主要由肾上腺髓质网状带分泌，而男性则主要在睾丸间质细胞中合成，在其靶器官内由5α-还原酶还原为双氢睾酮。睾酮主要在肝脏灭活，以17-酮类衍生物随尿排出。研究表明，睾酮受体广泛存在于人体的大部分心房肌及心室肌、主动脉、冠状动脉、肺动脉血管平滑肌、外周血管组织等组织器官中，循环中的睾酮可以通过睾酮受体直接作用于上述组织器官。睾酮有多种生物学效应，许多疾病与之相关，本文对近年来睾酮与心血管疾病关系的研究进展作一综述。

睾酮属C-19类固醇激素，血浆睾酮的水平受下丘脑-垂体-性腺轴的调控，下丘脑分泌的促性腺激素释放激素可刺激垂体合成和分泌黄体生成素和促卵泡生成素，该两种激素又可刺激睾丸分泌睾酮。血浆中睾酮50%～60%与性激素结合球蛋白结合，45%与白蛋白结合，只有1%～3%呈游离状态。正常成年男性血浆中总睾酮的浓度为10～35nmol/L，睾酮的水平在20～29岁达高峰，以后随着增龄的变化逐渐下降。

睾酮在人体中发挥多种生理作用。睾酮可以直接进入靶细胞与基因表达相关蛋白结合从而促进特定基因的表达，睾酮的这种作用与雄激素受体的介导有关。此外，睾酮还能不通过雄激素受体的介导作用发挥某些快速的、一过性生理效应，如睾酮对动脉的舒张作用。

睾酮的生理效应一般有如下几点：①维持正常的第二性征和正常的性功能；②促进骨髓造血，提高认知能力；③增加肌肉的重量和力量，维持正常的骨密度，增加骨的强度等。

但近年来的研究提示，睾酮除上述众所周知的生理作用外，可能有其他生理效应，特别是对心血管系统、新陈代谢都有独特的效应。

脂质代谢紊乱是动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）的主要发病机制之一。睾酮通过以下两个途径调节血脂：首先，睾酮增加脂代谢的关键酶-脂蛋白酯酶和肝性脂肪酶的活性，促使乳糜微粒和极低密度脂蛋白水解，释放脂肪酸，同时增加肝细胞对脂质的摄取，为高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoproteincholesterol，HDL-C）提供前体，从而降低总胆固醇（total cholesterol，TC），升高HDL-C，以发挥抗AS的作用；其次，睾酮经芳香化生成雌激素，间接地增加低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）受体活性，促进LDL-C与其受体的结合，从而降低LDL-C，以发挥抗AS的作用。

Medras等研究发现更年期男性血浆睾酮浓度与HDL-C水平呈正相关，与TC和LDL-C呈负相关。Stefan等通过观察进行睾酮替代治疗低性腺功能老年男性的血脂变化，发现替代治疗后患者的血浆睾酮达到正常水平，血浆TC和LDL-C水平下降，但不影响HDL-C水平。Simmond等对50名健康男性血清睾酮与胆固醇及其他代谢指标进行研究发现，血清睾酮水平较低者，其体重指数、LDL、甘油三酯、载脂蛋白B、TC都较高，而血清HDL、载脂蛋白A较低，其差异显著。Mareovina等对19例健康男性志愿者给予睾酮肌注20周，结果脂蛋白a基础值＞25nmol/L者，治疗后脂蛋白a水平明显下降，停止治疗后又恢复到原来水平。提示：体内睾酮可以通过调节血脂代谢，减弱LDL-C、TC和脂蛋白a对心血管系统的危险作用，减少男性AS和冠心病的发生。Basaria等发现，因前列腺癌行去雄激素治疗后的男性与年龄、疾病相匹配的对照组相比有较高的体重指数及脂肪含量。这种雄激素调节脂肪含量的作用已被睾酮替代治疗可减少男性肥胖所证实，肥胖与睾酮水平存在相关性，睾酮水平与男性体重指数负相关。Abate等人报道认为向心性皮下脂肪堆积强烈地预示血浆游离睾酮的降低，并且发现血浆睾酮浓度与体脂含量、腹部脂肪含量及胰岛素水平都呈负相关。

睾酮和糖尿病、高胰岛素血症、胰岛素抵抗之间的密切相关性已得到大多数学者的认可。胰岛素抵抗是肝脏、脂肪和肌肉等外周组织对胰岛素生物效应反应性降低的一种状态，90%代谢综合征的男性存在胰岛素抵抗。随着年龄增长，男性血清睾酮水平逐渐降低，空腹血糖水平、血清胰岛素水平及胰岛素抵抗逐渐增加。Haidar等研究发现，患有糖尿病的前列腺癌患者接受睾丸切除术后，随血清睾酮水平下降同样可出现代谢异常，血糖更难以控制。研究显示，血清睾酮水平过高或过低均会加速胰岛素抵抗。过高浓度睾酮造成胰岛素抵抗，其途径为：①减少肝脏对胰岛素的降解；②减少外周组织对胰岛素的结合和降解；③高浓度的睾酮可明显降低胰岛素介导的葡萄糖的转运和肌内糖原的合成，葡萄糖利用减少刺激胰岛B细胞分泌胰岛素，形成高胰岛素血症；④睾酮可参与体内脂肪分布的调节，予中心性肥胖的中年男性以睾酮替代治疗可以降低胰岛素水平；⑤睾酮可引起对胰岛素抵抗的2型肌纤维的增加，对胰岛素敏感的1型肌纤维减少，肌肉形态的改变与胰岛素敏感性下降有关。而睾酮水平过低亦与胰岛素抵抗有关，予促性腺激素缺乏的男性患者补充生理浓度的睾酮可改善胰岛素的敏感性。适量睾酮可以通过对胰岛素敏感性的调节而对代谢综合征发展起积极的作用。

Lunenfeld研究发现，包括睾酮在内的性激素可作为反映男性2型糖尿病患者代谢变化的指标，在胰岛素相对不足的情况下，性激素是胰岛素作用的拮抗剂，可加重已存在的糖代谢紊乱，而血糖的升高以及继发的代谢紊乱又改变了性腺的内环境，干扰性腺代谢，使其机能发生变化。Telecom入选1292例健康男性，结果显示血浆总睾酮水平与胰岛素显著负相关，且不依赖于年龄、饮酒、吸烟及血浆葡萄糖。一项较大规模的德国人群研究中，入选155例男性2型糖尿病患者与155例健康对照，两组对比发现：糖尿病组患者游离睾酮水平低于对照组，并与BMI负相关。最近对103例2型糖尿病患者的研究显示其性腺功能低下发病率为33%，此外伴糖耐量异常男性的总睾酮水平也较低。Phillips等对80例成年男性研究发现总睾酮和游离睾酮与胰岛素水平负相关，雌二醇/睾酮比与胰岛素水平呈正相关。控制内脏脂肪组织后，只有雌二醇/睾酮比与胰岛素浓度仍保持相关性。

心血管疾病的危险因素如高血压、糖尿病、老年等都存在内皮细胞功能或数量的降低。血管内皮细胞受损是AS发病的启动步骤。血管内皮细胞功能下降会引起正常的抗凝、抗细胞黏附、抗氧化功能降低。与此同时，内皮细胞及血小板表达的黏附因子和单核细胞趋化蛋白-1增高，从而导致细胞附壁，引发一系列反应。新近研究发现内皮细胞存在雄激素受体，低水平睾酮可降低内皮细胞数量或功能。生理量的睾酮能够改善内皮功能，而内皮细胞产生一氧化氮（nitric oxide，NO）则可使血管扩张。研究还发现睾酮可增加老年男性的血管内皮功能，舒张冠状动脉，缓解老年男性心绞痛症状，改善心肌缺血。不仅是男性，在女性体内睾酮同样对内皮功能产生影响。将从正常志愿者静脉血中分离出的循环内皮细胞进行体外培养，证明了内皮细胞雄激素受体的存在，睾酮通过雄激素受体剂量依赖性地促进内皮细胞增殖、迁移及克隆形成。

动物实验证实雄激素对动脉血管有直接的扩张作用。Costarells等根据离体动脉实验提出：睾酮可增加内皮细胞NO释放，从而扩张冠脉。Medras等证实睾酮是血管张力的功能调节剂，可影响微循环的生理特性。静脉输入睾酮可以进入犬的冠状动脉主干及小动脉并引起扩张。其机制可能是通过一氧化氮合酶产生和ATP依赖性K ⁺通道的激活。Medras将睾酮注入犬冠状动脉引起冠状动脉主干及分支扩张，他认为这与雄激素对NO合成酶的诱导、ATP依赖性K ⁺通道的激活有关。男性CHD患者冠状动脉内注射睾酮后。可产生内皮依赖性的动脉舒张。老年男性CHD患者服用雄性激素后其血浆前列腺素水平提高，血栓素水平降低。但也有报道指出，睾酮可增加内皮素释放，增加血栓素受体表达，加重内皮功能紊乱。

高血压伴随的血管内皮功能紊乱与血浆总睾酮浓度的降低密切相关，研究发现内源性睾酮对血管内皮具有保护作用。血浆睾酮浓度下降不仅与高血压有关，还与高血压分期、危险分层有关。Jones等人证实，睾酮可通过阻断血管平滑肌细胞上的Ca ²⁺通道，同时促进K ⁺通道开放而发挥舒张血管效应，而后的实验进一步证实睾酮诱导的血管平滑肌细胞舒张主要是通过电压敏感型K ⁺通道激活和大电导Ca ²⁺激活K ⁺通道调节的。此外，通过低浓度睾酮诱导人胸廓内动脉血管舒张实验发现，ATP-敏感型K ⁺通道和电压敏感型K ⁺通道并不参与睾酮诱导血管平滑肌细胞舒张，但在离体的桡动脉中证实ATP-敏感型K ⁺通道也参与了血管功能调节。也有一些研究认为睾酮是一种内源性Ca ²⁺通道阻滞剂，其通过阻断L型Ca ²⁺通道而发挥血管舒张效应。

Johan等人发现在男性高血压患者中，血浆睾酮、游离睾酮浓度较正常人群更低，睾酮、游离睾酮浓度分别与收缩压呈负相关。同时，血浆睾酮浓度水平还与高血压并发心血管事件风险相关。在高血压人群中，睾酮高浓度组与低浓度组比较，低浓度组高血压心血管事件风险增加。因而睾酮可作为心血管风险增加的生物学指标。动物实验显示，雄激素对大鼠有升血压的作用。在一项用高盐饮食喂养的雄性大鼠研究中也表明雄激素具有升高血压的作用，其机制可能通过激活肾素-血管紧张素系统；去势则可以减少血压升高的发生。对自发性高血压大鼠的研究也显示，雄激素有升高血压的作用。Xue等采用低剂量的血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）能够提高雄性小鼠血压，而雌性小鼠并无明显升高；去势可降低AngⅡ所致的雄性小鼠血压升高，说明雄激素可以易化血管紧张素的升压作用。以1548例25～84岁男性为研究对象的Tromso研究和以1132例30～79岁男性为研究对象的Rancho Bernardo研究都报道过男性高血压患者睾酮浓度降低。然而，观察性研究又有着明显的自身局限性，它并不能很好解释两者间存在的因果关系。因此，就有相关的前瞻性研究对男性高血压患者血浆睾酮浓度的变化进行了报道。以794例50～91岁男性为研究对象的前瞻性研究发现男性高血压患者的睾酮浓度要比对照人群低8%。同样，一项历时5年的随访调查研究发现睾酮浓度与基础血压水平呈负相关，低水平的睾酮浓度将增加高血压发病率和高血压心血管事件风险。

凝血与纤溶障碍是加重AS的主要原因之一。内源性纤溶系统的功能依赖于纤溶酶原激活物（tissuetype plasminogen activator，t-PA）与纤溶酶原激活抑制物-1之间的动态平衡。血浆中纤溶酶原激活抑制物-1增多是血栓形成的主要原因，凝血因子Ⅶ、纤维蛋白原增多也是AS的危险因素。伴有睾酮水平降低的男性冠心病患者血浆纤溶酶原激活抑制物-1、纤维蛋白原和凝血因子Ⅶ的水平和活性常常增加，与睾酮负相关，而具有抗凝作用的组织纤溶激活物则与睾酮正相关。用睾酮治疗性腺功能低下的男性患者，可使血栓栓塞性疾病和心肌梗死发病率下降。可见，男性睾酮低下者易患冠心病的原因至少部分与凝血和抗凝功能失调有关。Medras等报道，在男性更年期内源性睾酮与t-PA呈正相关，而与纤溶酶原激活抑制物-1、纤溶蛋白原、D-二聚体及a2-抗纤维蛋白溶酶呈负相关，因而内源性睾酮具有抗动脉粥样硬化的作用。简言之，纤溶和凝血系统紊乱均可促进冠心病的发生，而雄激素缺乏会引起此系统紊乱。

目前研究证实心力衰竭（heart failure，HF）患者存在多种性激素失衡，包括雌激素、脱氢表雄、雄激素等，对其分别进行研究后发现，各种性激素在HF的发生发展中发挥不同的作用。随着人口老龄化的发展，越来越多的证据显示男性机体雄性激素的变化可能是导致众多老年性疾病如心血管疾病、代谢性疾病的重要原因之一。在对男性慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）人群观察中发现，该人群中普遍存在性激素水平下降。进一步研究发现雄性激素水平的降低与HF的不良预后有关。而给予HF患者补充外源性睾酮治疗可明显改善其运动能力，减轻HF症状。Jankowska等人研究发现，CHF患者血清脱氢表雄酮、胰岛素样生长因子及睾酮水平下降，这些促合成代谢激素的下调是HF不良预后的独立危险因素，国内曾有研究报道男性HF患者睾酮水平随心脏射血分数的下降而降低。Pugh等认为，HF患者血液中存在较高水平的炎性因子，如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等，肿瘤坏死因子-α可引起左心室收缩能力减弱，心脏扩大、心室肥厚等病理生理改变，而睾酮具有免疫调节作用，睾酮水平的升高可抑制炎性因子的产生。HF小鼠模型也显示血浆睾酮的下降导致白细胞介素-10和肿瘤坏死因子-α失衡，进而促进心室重构，睾酮替代可抑制小鼠的心室重构。

动物及临床研究中证实睾酮有如下作用：①短期生理剂量的睾酮治疗可显著改善CHF患者的血流动力学，能明显减轻左心室后负荷，增加心输出量；②睾酮有增加冠状动脉血流、提高心肌对缺血损伤的阈值等作用，这一作用可能对改善CHF患者心肌能量代谢起重要作用，从而提高心脏功能；③动物实验表明，睾酮可以拮抗小鼠HF状态下的交感神经系统反应性亢进，在人类，相似的作用可能是抑制交感-肾素-血管紧张素系统活性的重要途径。动物实验显示，睾酮缺乏能改变心肌钙通道及心肌蛋白合成；在一项为期12个月的随机双盲实验中，睾酮治疗组的HF患者在观察终点，左心室大小及左心室射血分数均无明显进展，而安慰剂组患者上述两项指标均明显恶化；表明睾酮抑制HF状态下心室重构，延缓病情的发展，可见睾酮是男性CHF患者体内重要的保护因素，其保护机制可能是通过抑制或延缓心室重构，抑制氧化应激的发生起作用的。

综上所述，睾酮可以通过调节血脂代谢、糖代谢，影响血管张力，抑制心室重构和改善纤溶凝血功能等途径对抗心血管疾病的发生和发展，其血浆水平下降可能是心血管疾病发病的重要预测因子，但因有关睾酮与心血管疾病关系的基础和临床研究尚不充分目前仍存在不少争议。因此，设计合理的大规模的流行病学调查，并从细胞分子学水平进行探讨其生理意义十分必要。

[1] Haring R, Völzke H, Steveling A, et al. Low serum testosterone levels are associated with increased risk of mortality in a population-based cohort of men aged 20-79. Eur Heart J, 2010, 31: 1494-1501.

[2] Morley JE, Charlton E, Patrick P, et a1.Validation of a screening questionnaire for androgen deficiency in aging males.Metabolism, 2000, 49: 1239-1242.

[3] Traish AM, Saad F, Feeley RJ, et al. The dark side of testosterone deficiency: Ⅲ. Cardiovascular disease. J Androl, 2009, 30: 477-494.

[4] Sakurai T, Iimuro S, Araki A, et al. Age-associated increase in abdominal obesity and insulin resistance, and usefulness of AHA/NHLBI definition of metabolic syndrome for predicting cardiovascular disease in Japanese elderly with type 2 diabetes mellitus. Gerontology, 2010, 56: 141-149.

[5] Akishita M, Hashimoto M, Ohike Y, et al. Low testosterone level as a predictor of cardiovascular events in Japanese men with coronary risk factors.Atherosclerosis, 2010, 210: 232-236.

[6] Nettleship JE, Jones RD, Channer KS, et al. Testosterone and coronary artery disease. Front Horm Res, 2009, 37: 91-107.

[7] Haring R, Baumeister SE, Völzke H, et al. Prospective association of low total testosterone concentrations with an adverse lipid profile and increased incident dyslipidemia. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil, 2011, 18: 86-96.

[8] Firtser S, Juonala M, Magnussen CG, et al. Relation of total and free testosterone and sex hormone-binding globulin with cardiovascular risk factors in men aged 24-45 years. The Cardiovascular Risk in Young Finns Study. Atherosclerosis, 2012, 222: 257-262.

[9] Foresta C, Caretta N, Lana A, et a1.Reduced number of circulating endothelial progenitor cells in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91: 4599-4602.

[10] Lu YL, Kuang L, Zhu H, et al.Changes in aortic endothelium uhrastructure in male rats following castration, replacement with testosterone and administration of 5-alpha. reductase inhibitor.Asian J Androl, 2007, 9: 843-847.

[11] Keating NL, ONalley AJ, Smith MR.Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy for prostate cancer.J Clin Oncol, 2006, 24: 4448-4456.

[12] Corona G, Mannueci E, Petrone L, et al.NCEP-ATPIII defined metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus, and prevalnce of hypogonadism in male patients with sexual dysfunetion.J Sex Med, 2007, 4: 1038-1045.

[13] Page ST, Amory JK, Bowman FD, et al.Exogenous testosterone (T)alone or with finasteride increases physical performanee, grip strength, and lean body mass in older men with low serm T. J Clin Endoerinol Metab, 2005, 90: 1502-1510.

[14] Laaksonen DE, Niskanen L, Punnonen K, et al. Sex hormones, inflammation and the metabolic syndrome: a population—based study.Eur J Endoerinol, 2003, 149: 601-608.

[15] Laaksonen DE, Niskanen L, Punnonen K, et al.The metabolic syndrome and smoking in relation to hypogonadism in middle-aged men: a prospective cohort study.J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90: 712-719.

[16] Yassin A, Saad F. Erectile dysfunction, metabolic syndrome, hypogonadism are intertwined. J Urol, 2007, 177 (4): 288.

[17] Smith MR, Lee H, Nathan DM. Insulin sensitivity during combined androgen blockade for prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91 (4): 1305-1308.

[18] Kalyani RR, Dobs AS. Androgen deficiency, diabetes, and the metabolic syndrome in men. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2007, 14 (3): 226-234.

[19] Grossmann M, Thomas MC, Panagiotopoulos S, et al. Low testosterone levels are common and associated with insulin resistance in men with diabetes. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93 (5): 1834-1840.

[20] Svartberg J, Agledahl I, Figenschau Y, et al. Testosterone treatment in elderly men with subnormal testosterone levels improves body composition and BMD in the hip. Int J Impot Res, 2008, 20 (4): 378-387.

[21] Kapoor D, Aldred H, Clark S, et al. Clinical and biochemical assessment of hypogonadism in men with type 2 diabetes: correlations with bioavailable testosterone and visceral adiposity. Diabetes Care, 2007, 30 (4): 911-917.

[22] Kalyani RR, Dobs AS. Androgen deficiency, diabetes, and the metabolic syndrome in men. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2007, 14 (3): 226-234.

[23] Allan CA, Strauss BJ, McLachlan RI. Body composition, metabolic syndrome and testosterone in ageing men. Int J Impot Res, 2007, 19 (5): 448-457.