随着药物开发与创新，许多过去不能治疗的疾病现在都能得到有效的控制、治愈。然而，人类所罹患的疾病越来越趋于复杂化，因此，相当部分患者在接受治疗的过程中不止使用一种药物，这便可能引起药物相互作用的发生。尽管由DDIs引起的严重不良事件非常罕见，但是据统计，每年多达5%的住院患者的不良反应是由于DDIs引起的，医疗花费超过10亿美元。这使得DDIs逐渐引起医疗工作者的重视。因此，探讨研究DDIs，以期帮助医疗工作者更好地合理使用药物，提高临床用药的安全性和有效性。

DDIs是指同时或先后使用两种或两种以上药物时，导致其中一种或几种药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程或疗效发生不同程度改变的现象。临床治疗过程中会根据患者病情的复杂程度选择合理的治疗方案。对于同时患有多种疾病或临床症状复杂的患者，往往选择多种药物合并使用。DDIs有单向和双向相互作用。例如，环丙沙星能够通过抑制CYP1A2和CYP3A4酶活性，显著增加氯氮平的血药浓度，而其本身则不受影响。当然，双向影响在临床实践中也会存在。例如，地塞米松与沙奎那韦合用时，前者的血药浓度会升高，而后者的则会下降。若A药对B药的药动学或药效学影响显著，通常将A药称为“干扰药物”，B药称为“受干扰药物”。

DDIs可分为体外和体内DDIs两大类。

体外DDIs也称为配伍禁忌，是指药物制剂在体外发生化学或物理的相互作用，使其理化性质发生变化，进而影响药物药理活性的发挥。通常药物与药物、药物与溶剂或赋形剂在进入体内之前发生的物理或化学反应包括出现浑浊、沉淀、变色，引起药物活性降低或毒性增强等现象。表3-2-2列举了部分临床常用药物的体外DDIs。

一般不改变药物成分，但会造成制剂的外观或均匀性发生变化，可能影响药理活性的发挥，甚至对患者造成损伤。如20%的磺胺嘧啶钠注射液会在10%的葡萄糖注射液中析出结晶，若不慎使用会引起血管栓塞风险。

是一类可引起药物成分发生改变的配伍禁忌，会导致疗效降低或毒副作用增大等不良后果。如肾上腺素和去甲肾上腺素在碱性溶液中被氧化，引起活性化学成分改变而失效。

体内DDIs既可发生在药物的吸收、分布、代谢和排泄阶段，也可以发生于药物发挥作用的部位，所以体内药物相互作用根据不同的机制分为药动学相互作用和药效学相互作用。药动学方面的DDIs表现为药物在吸收、分布、代谢和（或）排泄特征方面的改变，而药效学方面的相互作用则是在正常浓度下，对生物学活性位点产生影响，使得药理作用增强或减弱。

药动学方面的DDIs是干扰药物通过抑制或诱导受干扰药物的吸收、分布、代谢或排泄，导致受干扰药物在全身或靶部位的浓度变化，从而引起临床反应的增强或减弱，因此属于间接作用。当受干扰药物的代谢或排泄被抑制时，血药浓度就会增加，可能会增加毒性反应发生的风险。反之，当受干扰药物的代谢或排泄被诱导时，其血药浓度会下降，不易取得满意的临床疗效。本章节将重点阐述在临床最为常见的药动学相互作用。

口服是最常用的给药途径，胃肠道对药物的吸收受多种因素影响，主要包括以下四个方面。

绝大部分的口服药物在胃肠道都是通过被动扩散的方式吸收，因此，药物的吸收程度依赖于脂溶性的大小。pH对有机弱电解质类药物解离程度有重要影响。对于酸性药物而言，在酸性环境中的解离程度低，脂溶性大，容易透过胃肠道黏膜被吸收；此类药物在碱性环境中虽然易溶解，但未解离状态的酸性分子大大减少，反而限制了酸性药物的吸收。同理，碱性药物在碱性环境下易吸收，酸性环境下则不易吸收。如抗酸药、组胺受体阻断剂或质子泵抑制剂与碱性药物合用时，由于其能够不同程度的升高胃液的pH，使得碱性药物的吸收程度显著增加，如β-内酰胺类抗菌药物。

某些有机药物可与二价或三价金属离子（如钙、镁、铝、铁等）形成难溶性的络合物，使得药物无法透过胃肠道黏膜。如四环素类药物与含金属离子的药物（镁铝抗酸药、硫糖铝、硫酸亚铁等）同时使用，会导致四环素类药物的血药浓度水平显著降低。而药用炭可通过物理吸附作用明显降低地高辛、对乙酰氨基酚、卡马西平等药物的吸收；胆汁酸结合树脂如考来烯胺和考来替泊则通过离子交换对酸性药物（如华法林、保泰松、地高辛、阿司匹林、洋地黄毒苷等）产生强吸附作用，阻碍此类药物的吸收。因此，临床用药一般不推荐这些具有吸附作用的药物与其他被吸附的药物合并使用，必要时应使服用两药的时间间隔尽可能延长。

小肠是大部分药物吸收的主要场所，因此，能够改变胃排空、肠蠕动速率的药物能够影响其他药物在小肠的滞留时间，造成药物在体内暴露量的差异。例如促胃肠动力药（西沙必利、甲氧氯普胺、多潘立酮等）能够通过增加胃肠道运动，减少其他药物在吸收部位的停留时间，引起药物吸收量降低，尤其对于需要与吸收部位长时间接触的药物（难溶性药物、缓释制剂等）。反之，抑制胃排空或肠推进的药物能够延长其他药物在胃肠道的滞留时间，增加药物的吸收。如地芬诺酯可使呋喃妥因在体内的暴露量增加一倍。

具有细胞毒性的抗肿瘤药（环磷酰胺、长春新碱等）及对氨基水杨酸、新霉素可引起肠壁黏膜的损伤，影响其他药物的吸收。如对氨基水杨酸钠与利福平合用时，后者的血药浓度降低一半。

药物在体内的分布主要受药物的脂溶性、血浆蛋白结合能力和靶组织或靶器官血流量的影响。

药物通过不同的给药途径进入血循环后，其自身或代谢产物会不同程度地与血浆蛋白发生可逆性结合。不同的药物与血浆蛋白的结合位点不同，结合能力也不同。当两种药物与同种蛋白的同一结合位点结合时会产生竞争现象，与结合位点亲和力较大的药物可将亲和力较小的药物从结合状态置换出来，从而降低后者的蛋白结合率，引起游离药物浓度增高。由于只有游离型的药物才能发挥药理活性，进而对药效学产生影响。例如水杨酸盐、保泰松或磺胺药能够将甲苯磺丁脲从结合蛋白位点上置换出来，引起患者低血糖。但对于血浆蛋白结合率低的药物，这种DDIs很少会引起药理作用的显著变化。表3-2-3列举了血浆蛋白置换引起的DDIs的部分药物。

药物的消除速率也取决于消除器官的血流量。药物若能够改变消除器官血流量，会显著影响受干扰药物的药动学。例如作用于心血管系统的药物去甲肾上腺素能够通过降低肝脏血流量，减少利多卡因在肝脏的分布及代谢，使其在血浆的浓度水平增加。反之，异丙肾上腺素和利多卡因合用时，则会降低后者的血药浓度。

除了少数药物以原型经肾脏或粪便排出，大多数的药物在体内都要经过Ⅰ相或Ⅱ相代谢酶的作用发生分子结构的变化，使得药物可以通过不同的途径排出机体。肝脏是最主要的代谢器官，在此进行的生物转化主要依赖于肝微粒体中的多种酶系，其中最重要的是CYP450酶系。表3-2-4列出部分与CYP450酶相关的底物、诱导剂及抑制剂。理论上，CYP450酶相关的底物、诱导剂及抑制剂对经CYP450代谢的药物均存在DDIs。

某些药物的使用会引起代谢酶活性增强，从而引起其他药物的代谢加快，减弱其药理作用，并缩短药物作用时间。例如，苯巴比妥通过增加肝药酶的活性增加双香豆素及其衍生物的代谢速率，导致抗凝作用的减弱。一般来说，酶诱导是一个逐渐发展的过程，而非迅速形成，其往往导致临床治疗效果不佳。通常认为酶分子数量增加50倍以上或能够产生充分影响时才能使被干扰药物表现出具有临床意义的药动学改变。

药物通过抑制或减弱代谢酶的活性，从而减缓其他药物的代谢，使其药理作用增强或作用时间延长。例如，异烟肼和氯霉素能够抑制肝微粒体酶的活性，干扰氨茶碱在体内的代谢，合并使用时使氨茶碱半衰期延长，血药浓度升高，甚至出现中毒症状。相对于酶诱导而言，酶抑制作用所致的DDIs更为常见，发生更加迅速，所带来的后果也更为严重，因此，也更具临床意义。

肾脏是负责药物排泄的主要器官，若一种药物对另一种药物的肾小球滤过率、肾小管的分泌或重吸收有影响，就会在此环节发生DDIs，引起被干扰药物血药浓度的改变。

肾小球滤过率受到多种因素的影响，主要包括心输出量、肾血流量和药物蛋白结合率。与血浆蛋白结合的药物不能透过肾小球滤膜，游离型的药物则可以穿过肾小球被清除。除此之外，影响肾血流量的药物也会影响其他经肾排泄的药物。

若两种药物均通过肾小管上同一主动转运系统进行分泌，则这两种药物在分泌过程中会产生竞争性抑制。在临床治疗剂量下有的表现为一种药物排泄明显受阻，有的则表现为两药同时受阻，引起排泄受阻的药物作用时间延长。例如，丙磺舒阻碍青霉素与转运体的结合，显著延长青霉素在体内的作用时间。

药物在肾小管的吸收分为主动吸收与被动吸收，其中以被动吸收为主，因此药物能否被肾小管重吸收取决于药物脂溶性大小。原尿中解离型与非解离型的药物同时存在，以非解离型形式存在的药物因其脂溶性较大更容易被重吸收。在酸性原尿中，酸性药物多以非解离型药物存在，更容易从原尿中通过肾小管返回血液中。同样，碱性药物会随着原尿的碱化而重吸收增加，使其作用时间延长。例如，水杨酸中毒时，可通过使用碳酸氢钠碱化尿液促进水杨酸的排泄。

药效学相互作用是一种发生在活性位点、比较直观的DDIs，并且不依赖于药物浓度。药效学方面相互作用表现为协同或拮抗。协同作用是合并用药后药物作用增强，即两药合用产生的效应等于或明显大于两药分别使用的效应；拮抗作用是合并用药后效应减弱，即两药合用时的作用小于单用时的作用，甚至完全消失。根据药物作用位点是否相同分为生理活性相互作用和受体部位的相互作用。

两种或多种作用于不同位点的药物合用，能够产生协同或拮抗作用。若两药的药理效应相同或其中一种药物能增强组织或受体对另一种药物的敏感性，就会表现出药效方面的协同作用。如临床上经常使用的复方新诺明（磺胺甲 唑和甲氧苄啶的复方制剂），磺胺甲 唑可抑制二氢叶酸合成酶，甲氧苄啶可选择性抑制二氢叶酸还原酶，对细菌的叶酸代谢起到双重阻断作用，使抗菌效果提高数十倍。若两种药物分别作用于生理作用相反的特异性受体，使得彼此的作用减弱或消失，表现为拮抗作用。如左旋多巴与维生素B ₆合用时，维生素B ₆可通过增强多巴胺脱羧酶的活性拮抗左旋多巴发挥治疗震颤麻痹的作用，使其药效降低。

许多药物具有相同的作用位点，可在受体部位发生协同或拮抗作用。作用于同一受体的激动剂或拮抗剂合用会使药效增强，如阿托品与许多抗组胺药合用，因两者均有阻断中枢M受体的作用而产生精神错乱等不良反应。若作用于同一受体的激动剂和拮抗剂合用，则使综合效应减弱或消失，如红霉素可直接置换靶位上的克林霉素或阻碍其与病原体核糖体50s亚基结合，产生拮抗作用。