学习目标

掌握 　毛果芸香碱药理作用、作用机制、临床应用及注意事项；新斯的明药理作用、作用机制、临床应用；有机磷酸酯类中毒机制及中毒预防、治疗；阿托品药理作用、作用机制、临床应用、不良反应及中毒解救。

熟悉 　乙酰胆碱药理作用、作用机制；毒扁豆碱特点；东莨菪碱、山莨菪碱作用特点和临床应用；去极化型肌松药和非去极化型肌松药的代表药物名称、作用方式、临床应用。

了解 　乙酰胆碱体内过程；毛果芸香碱体内过程、不良反应及注意事项；有机磷酸酯类中毒表现、诊断；氯解磷定不良反应，碘解磷定特点；其他M受体阻断药特点；神经节阻断药药理作用及临床应用。

拟胆碱药包括直接作用于胆碱受体的拟胆碱药（胆碱受体激动药，cholinoceptor agonists）和抗胆碱酯酶药。它们通过不同的方式直接或间接激动胆碱受体，产生与ACh类似的作用。

抗胆碱药包括胆碱酯酶复活药和胆碱受体阻断药（cholinoceptor blocking drugs）。胆碱受体阻断药又按其对M和N胆碱受体的选择性不同，分为M胆碱受体阻断药和N胆碱受体阻断药。

直接激动胆碱受体药根据其对胆碱受体选择性的不同，可分为M、N受体激动药、M受体激动药以及N受体激动药。它们能直接激动胆碱受体而产生作用。

本类药物包括乙酰胆碱（ACh）和几种胆碱酯类药物。它们既作用于副交感神经节后纤维支配的效应器上的M受体，也作用于神经节和骨骼肌上的N受体。

ACh是胆碱能神经递质，其作用广泛，选择性差，作用时间短暂，且性质不稳定，极易被体内AChE水解，故无临床应用价值。可作为研究工作中的工具药使用。

ACh水溶液不稳定，可自行水解，脂溶性差，口服进入胃肠道后，可迅速被组织中的AChE水解，不易吸收，也不易透过血脑屏障。

ACh本身虽临床应用价值小，但其作为内源性神经递质和本类药物的代表，具有非常重要的生理功能。

即负性肌力作用（negative inotropic effect）。胆碱能神经兴奋对心脏产生的抑制作用，是其对心脏直接作用和对去甲肾上腺素能神经抑制作用的结果。因胆碱能神经主要分布于窦房结、房室结、浦肯野纤维和心房肌等，而心室肌少有分布，因此它对心房收缩的抑制作用大于心室。但由于胆碱能神经末梢与去甲肾上腺素能神经末梢紧密相邻，胆碱能神经末梢所释放的ACh可激动去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜M受体而抑制NA释放，从而使心室收缩力减弱。这一作用在去甲肾上腺素能神经兴奋时表现明显。

即负性频率作用（negative chronotropic effect）。ACh可使窦房结舒张期自动除极延缓，从而延长动作电位达到阈值的时间，导致心率减慢。

即负性传导作用（negative dromotropic effect）。ACh可延长房室结和浦肯野纤维的不应期，使其传导减慢。

静脉注射小剂量ACh，可使全身血管舒张而产生一过性血压下降，伴有反射性心率加快。其舒张血管作用主要是通过激动血管内皮细胞M ₃受体亚型，使内皮细胞释放内皮依赖性舒张因子（endothelium-derived relaxing factor，EDRF）即一氧化氮（nitric oxide，NO）而导致的。此外，ACh还可通过抑制递质NA释放使血管舒张。

ACh可明显兴奋胃肠道平滑肌，增加其收缩幅度、张力和蠕动，并促进胃肠分泌，产生恶心、嗳气、呕吐、腹痛及排便等症状。ACh还可增强泌尿道平滑肌蠕动，使膀胱逼尿肌收缩，膀胱最大自主排空压力增加，同时舒张膀胱三角区和外括约肌，导致膀胱排空。此外，ACh也可使支气管平滑肌收缩。

ACh可增加多种腺体的分泌，如泪腺、唾液腺、汗腺、呼吸道和消化道腺体等。

ACh局部滴眼，可使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小，使睫状肌收缩，调节于近视。

ACh可作用于自主神经节的N _N受体和骨骼肌神经肌肉接头的N _M受体，使交感、副交感神经节兴奋，骨骼肌收缩。同时还可兴奋肾上腺髓质的N _N受体，引起AD释放。

尽管中枢神经系统有胆碱受体存在，但由于ACh不易透过血脑屏障，故外周给药很少产生中枢作用。

ACh本身不能作为治疗药物应用。

除ACh外，这类药物还包括几种合成的胆碱受体激动药，如醋甲胆碱（methacholine）、卡巴胆碱（carbachol）等，它们与ACh比较的特点见表6-1。

本类药物包括天然生物碱毛果芸香碱、毒蕈碱和槟榔碱以及合成的生物碱如氧化震颤素等。

又称匹鲁卡品，是从毛果芸香属植物中提取出的生物碱，为叔胺类化合物，其水溶液稳定，易于保存，现已人工合成。

滴眼后，易穿透角膜，10～30分钟开始缩瞳，可持续数小时至1天；降眼压作用数分钟即可起效，达峰时间约75分钟，可维持4～8小时；调节痉挛作用维持约2小时。

能直接激动M受体产生M样作用，尤其对眼和腺体作用较明显。

滴眼后可产生缩瞳、降低眼压和调节痉挛的作用。

虹膜内有两种平滑肌，一种是瞳孔括约肌，受胆碱能动眼神经支配，该括约肌的M受体兴奋，瞳孔括约肌向中心收缩，瞳孔缩小；另一种是瞳孔开大肌，受去甲肾上腺素能神经支配，该开大肌的α受体兴奋，瞳孔开大肌向外周收缩，瞳孔扩大。本药可直接激动瞳孔括约肌的M受体，表现为瞳孔缩小（图 6-1）。

房水由睫状体上皮细胞分泌及血管渗出产生，经瞳孔流入前房，到达前房角间隙，经小梁网（滤帘）流入巩膜静脉窦，最后进入血液循环。房水对眼具有一定压力，称眼压。房水回流障碍可使眼压升高。毛果芸香碱通过缩瞳作用可使虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，前房角间隙扩大，房水易于通过小梁网进入巩膜静脉窦而进入血液循环，使眼压下降。

眼的调节作用是指眼在视近物时，通过调节晶状体的凹凸度（屈度），即通过晶状体聚焦，使物体能成像于视网膜上，从而看清物体。毛果芸香碱能激动睫状肌环状肌纤维上的M受体，使睫状肌向瞳孔中心方向收缩，导致控制晶状体的悬韧带松弛，晶状体由于本身弹性而变凸，屈光度增加，使眼调节于近视，此时视近物清晰，视远物模糊。毛果芸香碱的这种作用称为调节痉挛（图6-2）。

毛果芸香碱（10～15mg皮下注射）能激动腺体上M受体，明显增加汗腺、唾液腺的分泌。此外，其他腺体如泪腺、胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道腺体分泌亦增加。

青光眼患者以进行性视神经乳头凹陷及视力减退为主要病变特征，常伴有眼压增高的症状，可引起头痛、视力减退，重者可致失明。低浓度的毛果芸香碱（2%以下）滴眼，可缩瞳、扩大前房角间隙、迅速降低眼压，可用于治疗闭角型青光眼（充血性青光眼），但高浓度药物可加重症状。本药对开角型青光眼（单纯性青光眼）的早期也有一定疗效，但机制未明。

可与扩瞳药交替使用，以防止虹膜与晶状体粘连。

此外，毛果芸香碱还可用作解救抗胆碱药阿托品中毒。毛果芸香碱口服，可用于颈部放射治疗后的口腔干燥，但在增加唾液分泌的同时，汗液也明显增加。

滴眼时应压迫内眦，避免药液经鼻泪管流入鼻腔吸收，产生不良反应。过量可出现类似毒蕈碱中毒症状，即M受体过度兴奋症状，如流涎、流泪、多汗、恶心、腹痛、腹泻、胸闷、呼吸困难等，可用阿托品对症处理。

是由捕蝇蕈（amanita muscaria）分离提取的生物碱。本品不作为治疗性药物，但由于它具有重要的药理活性，故简要介绍。

毒蕈碱为经典M受体激动药，其效应与节后胆碱能神经兴奋症状相似。在我国民间因食用野生蕈而中毒的病例时有发生。捕蝇蕈中毒蕈碱含量很低（约为0.003%），因而食用捕蝇蕈后并不至于引起毒蕈碱中毒。但在丝盖伞菌属（ inocybe）和杯伞菌属（ clitocybe）中含有较高的毒蕈碱成分，食用这些菌属后，30～60分钟内即可出现毒蕈碱中毒症状，表现为流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹痛、腹泻、呼吸困难、心动过缓、血压下降和休克等，可用阿托品解救（每隔30分钟肌内注射1～2mg）。

N受体激动药有天然生物碱烟碱（nicotine，尼古丁）和洛贝林（lobeline），合成化合物四甲铵（tetramethylammonium，TMA）和二甲基苯哌嗪（1，1-dimethyl-4-phenylpiperazinium，DMPP）等。

烟碱是由烟草中提取的一种液态生物碱，脂溶性极强，可经皮肤吸收。其作用广泛复杂，但无临床实用价值，仅具有毒理学意义。其兴奋N受体的作用呈双相性，即给药后首先产生短暂的兴奋作用，随后对该受体呈持续性抑制作用。长期吸烟与多种疾病有密切相关，同时吸烟者的烟雾中也含有烟碱和其他致病物质，烟雾易被他人吸入，危害别人，故吸烟者应戒烟。

洛贝林是从山梗菜提取的生物碱，作用弱于烟碱，临床上主要作为兴奋延髓呼吸中枢的药物。

胆碱酯酶（cholinesterase，ChE）是一种糖蛋白，以多种同工酶的形式存在于体内，可分为乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE，又称真性胆碱酯酶）和丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase，BChE，又称假性胆碱酯酶）两类。AChE主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经终板突触后膜的皱褶中，也存在于胆碱能神经元内和红细胞中。在体内AChE是水解ACh所必需的酶，其特异性较高，可在胆碱能神经末梢、效应器接头或突触间隙等部位将ACh水解为胆碱和乙酸，而终止ACh的作用。AChE活性极高，一个酶分子可在1分钟内水解6×10 ⁵分子的ACh。BChE主要存在于血浆中，对ACh的特异性较低，对终止体内ACh的作用并不重要，主要是水解其他胆碱酯类如琥珀胆碱。故在后文中所提及的胆碱酯酶主要指AChE。

AChE对ACh的水解过程分为三个步骤：首先二者通过一些化学键结合形成ACh与AChE的复合物；其次该复合物裂解为胆碱和乙酰化AChE；最后乙酰化AChE迅速水解，分离出乙酸，AChE的活性恢复。

抗胆碱酯酶药（anticholinesterase agents）也称AChE抑制药，能间接激动胆碱受体，产生与ACh类似的作用。

抗胆碱酯酶药与ACh相似，也能与AChE结合，但结合更为牢固，形成的复合物水解较慢，因而抑制了AChE的活性，从而导致ACh不能被及时水解，胆碱能神经末梢释放的ACh堆积，ACh激动胆碱受体，而产生拟胆碱作用。

抗胆碱酯酶药根据对AChE活性的抑制程度不同可分为两类：一类为易逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明、毒扁豆碱等；另一类为难逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类，具有毒理学意义。

易逆性抗胆碱酯酶药与AChE结合形成的复合物水解较慢，可以使酶的活性暂时消失，但比难逆性抗胆碱酯酶药使酶活性消失的时间短。

为季铵类化合物，人工合成品。

口服吸收少而不规则，口服剂量大于注射剂量，血浆蛋白结合率为15%～25%，生物利用度仅为1%～2%。肌内注射给药后，血浆半衰期约1小时。在血浆中可被AChE水解，亦可在肝脏代谢。以原形药物及其代谢产物经尿液排泄。不易透过血脑屏障，无明显的中枢作用。滴眼时不易透过角膜进入前房，对眼睛作用较弱。

本药可使AChE暂时失去活性，导致ACh堆积，突触间隙ACh浓度增加，ACh兴奋M、N受体而发挥拟胆碱作用。本药作用具有选择性，首先是对骨骼肌兴奋作用最强，因其除抑制AChE发挥拟胆碱作用外，还能直接激动骨骼肌运动终板上的N _M受体，以及促进运动神经末梢释放ACh。其次对胃肠道和膀胱平滑肌兴奋作用较强，而对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌兴奋作用较弱。

本病为神经肌肉接头处信息传递障碍性疾病，是一种自身免疫性疾病。由于体内产生ACh受体抗体，侵犯和破坏骨骼肌运动终板上N _M受体，使N _M受体数目大量减少，由此造成神经肌肉间信息传递功能障碍，骨骼肌收缩无力，受累的骨骼肌极易疲劳。可口服给药，也可皮下或肌内注射，注射给药15分钟左右即可使肌无力症状迅速改善，维持2～4小时左右。

本药能兴奋胃肠道平滑肌和膀胱逼尿肌，促进排气和排尿，适用于手术后或其他原因引起的腹气胀和尿潴留。

可通过新斯的明的拟胆碱作用减慢心率。

如筒箭毒碱过量中毒的解救。

治疗量时不良反应较小，过量时可见恶心、呕吐、腹痛、腹泻、流泪、流涎、心动过缓、肌束颤动等，中毒量可致“胆碱能危象”，表现为大汗淋漓、大小便失禁、心动过速及其他心律失常、肌肉痉挛等，若肌无力症状不仅不缓解反而加重，则应警惕出现胆碱能危象。对某些过敏体质患者应避免口服给药，以防引起过敏反应。禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻、支气管哮喘患者。

毒扁豆碱又称依色林（eserine），为叔胺类化合物，从西非毒扁豆（physostigma venosum）的种子中提取的一种生物碱，现已人工合成。口服及注射均易吸收，吸收后外周作用与新斯的明相似，也易透过血脑屏障进入中枢，产生中枢作用（小剂量兴奋，大剂量抑制）。

本药作用选择性低，全身毒性反应较新斯的明严重，很少全身用药。主要局部用药治疗青光眼，滴眼后5分钟即出现缩瞳，眼压降低作用可维持1～2天。与毛果芸香碱相比，本药起效快，作用强而持久。但刺激性较强，长期用药不易耐受。由于收缩睫状肌的作用较强，可出现头痛、调节痉挛等，但调节痉挛作用消失较快。滴眼时应压迫内眦，以免药液流入鼻腔后吸收中毒。大剂量中毒时可致呼吸麻痹。

此外，本类药物中还有 吡斯的明（pyridostigmine）、 依酚氯铵（edrophonium chloride）、 安贝氯铵（ambenonium chloride）、 加兰他敏（galanthamine）和 多奈哌齐（donepezil）等。近年来多奈哌齐已被批准用于临床治疗阿尔茨海默病，因其为中枢易逆性胆碱酯酶抑制药，可增加中枢受体部位ACh浓度，使患者的认知功能和整体的临床症状得到改善。用于轻中度阿尔茨海默病的对症治疗。不良反应主要为胆碱能神经的兴奋效应，常见恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。

主要为有机磷酸酯类，临床用药价值不大，具有毒理学意义。

有机磷酸酯类（organophosphate），简称有机磷，主要作为农业和环境卫生杀虫剂，包括 美曲膦酯（metrifonate， 敌百虫，dipterex）、 马拉硫磷（malathion）、 敌敌畏（DDVP）、 乐果（rogor）、 内吸磷（systox E1059）、 对硫磷（parathion，1605）等。有些则用作战争毒气，如 沙林（sarin）、 梭曼（soman）和 塔崩（tabun）等。本类药物对人畜均有毒性，职业中毒最常见途径为经皮肤吸收或呼吸道吸入，非职业性中毒则大多由口摄入。杀虫剂中毒为临床较常见的问题之一。

有机磷酸酯类进入机体后，其亲电子性的磷原子可与AChE脂解部位丝氨酸羟基上具有亲核性的氧原子以共价键牢固结合，形成难以水解的磷酰化AChE，抑制AChE的活性，使其失去水解ACh的能力，造成体内ACh大量积聚，ACh激动M、N胆碱受体，引起一系列中毒症状。若不及时抢救，AChE可在几分钟或几小时内“老化”，即生成了更为稳定、更难以水解的复合物。此时即使使用胆碱酯酶复活药也难以使该酶活性恢复，必须等待新生成的AChE形成，才可水解ACh。此过程可能需要几周时间。因此一旦中毒，必须迅速抢救。

由于ACh的作用极其广泛，故中毒症状表现复杂多样，主要为毒蕈碱样症状（M样症状）和烟碱样症状（N样症状）。

主要表现为对胆碱能神经突触（包括胆碱能节后神经末梢及自主神经节部位）、胆碱能神经肌肉接头和中枢神经系统的影响。一般轻度中毒以M样症状表现为主，中度中毒时出现明显的M样和N样症状，重度中毒时除M样和N样症状进一步加重外，还可出现明显的中枢症状（表6-2）。

有机磷酸酯类中毒症状的出现主要取决于所接触毒物的化学性质、脂溶性、是否需经体内活化、稳定性及磷酰化AChE的老化等因素。当有机磷酸酯类被呼吸道吸入后，全身中毒症状可在数分钟内出现。当经胃肠道或皮肤吸收时，则中毒症状的出现可有不同程度的延缓，如毒物由胃肠道摄入，则胃肠道症状可首先出现。当人体吸入或经眼接触毒物蒸气或雾剂时，眼和呼吸道症状可首先出现。如毒物经皮肤吸收中毒，首先可见与吸收部位最邻近区域出汗及肌束颤动。对于中枢神经系统，除了脂溶性极低的毒物外，其他毒物均可透过血脑屏障而产生中枢作用。急性中毒死亡可发生在5分钟至24小时内，取决于摄入体内的毒物种类、量、途径及其他因素等，死亡的主要原因为呼吸衰竭及继发性心血管功能障碍。

多发生于长期接触农药的各类人员。主要表现为血中AChE活性持续明显下降，而临床症状不明显。主要症状有头痛、头晕、视力模糊、记忆力减退、腹胀、多汗、失眠、乏力等，类似于神经衰弱综合征，偶见肌束颤动及瞳孔缩小等。

严重急性中毒的诊断主要依据毒物接触史和临床症状、体征。对症状不明显、但怀疑有轻度急性中毒或慢性中毒的人，应测定其红细胞和血浆中的AChE的活性，一般能明确诊断。尽管AChE的活性在正常人群中差异极大，但中毒者在症状未出现前其AChE的活性已明显降低至正常人群的平均水平以下。

严格执行农药生产、管理制度，加强生产人员及使用人员的劳动保护措施及安全知识教育，此类中毒是可以预防的。

发现中毒时，要立即把患者移出中毒场所，去除污染的衣物。对由皮肤吸收者，应用温水和肥皂清洗皮肤。对经口中毒者，应首先抽出胃液和毒物，并用微温的2%碳酸氢钠溶液或1%盐水反复洗胃，直至洗出液中不含农药味，然后给以硫酸镁导泻。注意，美曲膦酯（敌百虫）口服中毒时不能用碱性溶液洗胃，因敌百虫在碱性溶液中可转化为毒性更强的敌敌畏。对眼部染毒者，可用2%碳酸氢钠溶液或生理盐水冲洗数分钟。

① 阿托品（atropine）：为治疗急性有机磷酸酯类中毒的特效、高效、竞争性对症治疗的解毒药物，能迅速对抗体内堆积过多的ACh，竞争性阻断M受体，迅速解除M样症状，使瞳孔扩大、平滑肌松弛，抑制腺体分泌，加快心率等，也能解除部分中枢神经系统中毒症状，使昏迷患者苏醒。此外，大剂量阿托品还具有神经节阻断作用，从而对抗有机磷酸酯类兴奋神经节的作用。但阿托品对N _M受体无阻断作用，故对肌束颤动、肌无力症状无改善。阿托品解救有机磷中毒的使用原则是及早、足量、反复给药，开始时可用阿托品2～4mg静脉注射，亦可肌内注射，如无效，可每隔5～10分钟肌内注射2mg，直至M样症状消失或出现阿托品轻度中毒症状（即阿托品化）后，再逐渐减量维持，逐渐延长给药间隔，直至临床症状和体征基本消失后方可停药。对于轻度中毒的患者，可单独应用阿托品解救。但由于该药对N _M受体无阻断作用，因此不能消除骨骼肌震颤，并且不能使已失活的AChE恢复活性，故对中度或重度中毒病人，必须采用阿托品与胆碱酯酶复活药联合应用治疗。但需注意二药合并应用时，当AChE复活后，机体恢复对阿托品的敏感性，易致阿托品过量中毒。故二类药并用时，阿托品的剂量要适当减少。②胆碱酯酶复活药：应及时、足量使用，以恢复胆碱酯酶活性。详见胆碱酯酶复活药。

对慢性中毒者，目前缺乏有效的治疗措施，阿托品和胆碱酯酶复活药疗效均不佳。对于有机磷酸酯类的生产工人和长期接触者，当发现其血中胆碱酯酶活性下降至50%以下时，无须待症状出现，即应及时脱离与有机磷酸酯类的接触，以免中毒加深。

胆碱酯酶复活药（cholinesterase reactivators）是一类能使被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性的药物。它们不但能使单用阿托品所不能控制的严重中毒病患得到解救，而且也可显著缩短一般中毒的病程。

氯解磷定水溶性高，溶解度大，水溶液较稳定，使用方便，可静脉或肌内注射。肌内注射1～2分钟起效，作用极快，目前临床上较为常用，特别适用于应急救治。

本药可与磷酰化AChE结合成复合物，复合物再裂解形成磷酰化氯解磷定，使胆碱酯酶游离而恢复其水解ACh的活性。无毒的磷酰化氯解磷定由尿液排出。

本药还可直接与体内游离的有机磷酸酯类结合，形成无毒的磷酰化氯解磷定，并由尿中排出，从而阻止游离的有机磷酸酯类进一步与胆碱酯酶结合。

氯解磷定能明显减轻N样症状，对骨骼肌痉挛的抑制作用最为明显，能迅速抑制肌束颤动。对中枢神经系统症状也有一定改善作用。因对体内蓄积的ACh无直接对抗作用，故对M样症状效果差，需与阿托品合用，以控制症状。用于中度和重度有机磷酸酯类中毒的解救。氯解磷定对已“老化”的磷酰化AChE无效或疗效差，因此用药的原则应及早、反复、适量。

治疗剂量的氯解磷定毒性较小，肌内注射时局部有轻微疼痛，静脉注射过快（＞500mg/min）可出现头痛、眩晕、乏力、视力模糊、复视、恶心及心动过速等症状。剂量过大（＞8g/24h）时，其本身也可以抑制胆碱酯酶，使神经肌肉传导阻滞，加重有机磷酸酯类的中毒，严重者呈癫痫样发作、抽搐、呼吸抑制。

碘解磷定为最早应用的AChE复活药。其水溶性较低，水溶液不稳定，久置可释放出碘而失效。在碱性溶液中可分解成剧毒氰化物，故禁与碱性药物混合使用。药理作用和临床应用与氯解磷定相似，但作用弱。因含碘，局部刺激性大，必须静脉注射。不良反应多，故目前已较少应用。对碘过敏患者禁用。

M胆碱受体阻断药能竞争性阻断ACh或胆碱受体激动药与平滑肌、心肌、腺体细胞、外周神经节和中枢神经系统等部位的M胆碱受体结合，发挥抗M样作用。本类药物包括从植物中提取的、天然存在的生物碱，如阿托品，以及天然生物碱的合成代用品。

本类药物包括阿托品、 东莨菪碱（scopolamine ）和 山莨菪碱（anisodamine ）等。它们多是从茄科植物颠茄（atropa belladonna）、曼陀罗（datura stramonium）、洋金花（datura sp）.、莨菪（hyoscyamus niger）和唐古特莨菪（scopolia tangutica）等天然植物中提取的生物碱。天然存在的生物碱为不稳定的左旋莨菪碱，在提取过程中可得到稳定的消旋莨菪碱，即为阿托品。东莨菪碱为左旋体，作用较右旋体强许多倍。

天然生物碱和大多数叔胺类M胆碱受体阻断药极易由肠道吸收，并可透过眼结膜。阿托品口服吸收迅速，1小时后血药浓度达峰值，作用维持3～4小时，生物利用度为50%，亦可经黏膜吸收，但皮肤吸收差。肌内注射15～20分钟作用达高峰。季铵类M胆碱受体阻断药肠道吸收差，口服吸收量仅为用药量的10%～30%，提示该类药物的极性高、脂溶性低。阿托品及其他叔胺类M胆碱受体阻断药吸收后可广泛分布于全身组织，可透过血脑屏障，也能通过胎盘进入胎儿循环，尤其是东莨菪碱，可迅速、完全地进入中枢神经系统，故其中枢作用强于其他药物。而季铵类药物较难通过血脑屏障进入脑内，故其中枢作用较弱。阿托品可在体内迅速消除，其半衰期为2～4小时，其中有50%～60%的药物以原形经尿排泄，其余水解物和与葡糖醛酸结合的代谢产物也经尿液排泄。阿托品用药后，其对副交感神经功能的拮抗作用可维持约3～4小时，但其对眼的作用可持续72小时或更久，这可能与药物通过房水消除较慢有关。

阿托品能竞争性拮抗ACh或胆碱受体激动药对M胆碱受体的激动作用。阿托品与M胆碱受体结合后，由于其本身内在活性小，对受体一般不产生激动作用，却能阻断ACh或胆碱受体激动药与受体的结合，从而拮抗了它们的作用。阿托品对M胆碱受体有较高选择性，但对其亚型选择性低，大剂量时对神经节N _N受体亦有阻断作用。

阿托品作用广泛，不同器官对其敏感性亦不同。随着剂量增加各器官依次出现反应，即腺体、眼、内脏平滑肌、心脏、中枢神经系统。

通过阻断M受体，抑制腺体分泌，以唾液腺和汗腺最为敏感。小剂量（0.5mg）即可见唾液腺和汗腺分泌减少，出现口干和皮肤干燥，大剂量时可因抑制出汗而升高体温。在婴儿和儿童，中等剂量的阿托品就可引起“阿托品热”，阿托品中毒的婴儿体温可高达43℃。随剂量增大，泪腺和呼吸道腺体分泌也明显减少。较大剂量还能减少胃液分泌，但对胃酸分泌影响较小，因胃酸分泌还受组胺、促胃液素等体液因素的调节。

阿托品对眼的作用与毛果芸香碱相反（见图6-2），即可产生扩瞳、升高眼压和调节麻痹的作用。局部滴眼和全身用药时均可出现。

阿托品可阻断瞳孔括约肌上的M受体，使瞳孔括约肌松弛，此时去甲肾上腺素能神经支配的瞳孔开大肌功能占优势，使瞳孔扩大。

由于瞳孔扩大，使虹膜向周边方向退缩，前房角间隙变窄，阻碍房水回流入巩膜静脉窦，导致眼压升高。

阿托品能阻断睫状肌上的M受体，使睫状肌松弛而退向外缘，使悬韧带拉紧，晶状体变扁平，其屈光度减低，只适合看远物，而不能将近物清晰地成像于视网膜上，造成视近物模糊，视远物清晰，此作用称为调节麻痹。

阿托品能松弛多种内脏平滑肌，尤其是对处于痉挛状态的平滑肌作用显著。其对胃肠道平滑肌作用最明显，能抑制其痉挛，降低蠕动的幅度和频率，缓解胃肠绞痛疗效最好；对尿道和膀胱逼尿肌的解痉作用次之，可降低尿道和膀胱逼尿肌的张力和收缩幅度，常可解除由药物引起的输尿管张力增高；对胆管、支气管平滑肌的解痉作用较弱，对胆绞痛疗效较差；对子宫平滑肌影响较小。

阿托品对心脏的主要作用为加快心率。阿托品在小剂量（0.5mg）时，可使部分病人心率轻度而短暂地减慢，一般减少4～8次/分钟。这是因为小剂量阿托品阻断了副交感神经节后纤维突触前膜上的M ₁胆碱受体（该受体兴奋时，对ACh释放起负反馈调节作用），使ACh分泌增多所致。在较大剂量（1～2mg）时，阿托品可通过阻断窦房结的M ₂受体，解除迷走神经对心脏的抑制作用，引起心率加快。心率加快的程度取决于迷走神经张力，在迷走神经张力高的青壮年，心率加快明显，而对运动时、婴幼儿和老年人的心率影响较小。

阿托品尚可拮抗迷走神经过度兴奋所致的房室传导阻滞和心律失常，加快房室传导。也能缩短房室结的有效不应期，增加房颤或房扑患者的心室率。

由于大多数血管床缺乏胆碱能神经支配，小剂量的阿托品单独使用时对血管与血压无显著影响，但可完全拮抗由胆碱酯类药物所引起的外周血管扩张和血压下降。大剂量的阿托品有扩张血管的作用，可扩张外周血管和内脏血管，尤以皮肤血管最为明显，可出现皮肤潮红、温热等。其扩血管作用在微循环血管痉挛时表现得更为突出，可产生明显的解痉作用，改善微循环，恢复重要器官的血流供应，缓解组织缺氧状态。阿托品的扩血管作用机制未明，但与其抗M胆碱作用无关，可能是机体对阿托品引起的体温升高后的代偿性散热反应，也可能是其直接扩血管作用。

小剂量（0.5mg）的阿托品中枢作用不明显；较大剂量（1～2mg）可轻度兴奋延髓和大脑；5mg时中枢兴奋作用明显加强，可出现焦躁不安、多言、谵妄等症状；中毒剂量（10mg以上）常产生幻觉、定向障碍、运动失调和惊厥等，继续增加剂量可见中枢由兴奋转为抑制，发生昏迷与呼吸麻痹，最后死于循环与呼吸衰竭（表6-3）。

适用于缓解各种内脏绞痛，对胃肠绞痛、膀胱刺激症状如尿频、尿急等疗效较好。对胆绞痛、肾绞痛疗效较差，常需与阿片类镇痛药合用。因能松弛膀胱逼尿肌，可用于遗尿症。

用于全身麻醉前给药，以减少呼吸道腺体及唾液腺分泌，防止分泌物阻塞呼吸道发生吸入性肺炎。也可用于严重的盗汗（如肺结核）及流涎症（如金属中毒和帕金森病）。用药剂量以不产生口干为宜。

阿托品使瞳孔括约肌和睫状肌松弛，活动减少，使炎症组织充分休息，有助于炎症消退止痛。同时与缩瞳药交替应用还能预防虹膜与晶状体的粘连及发生瞳孔闭锁。常用0.5%～1%的阿托品溶液滴眼。

阿托品局部滴眼可使睫状肌松弛，晶状体固定，以便准确测定晶状体的屈光度。但由于阿托品作用持续时间较长，现已少用，已被作用时间较短的后马托品等取代。目前只有儿童验光时仍用之，因儿童的睫状肌调节功能较强，须用阿托品发挥其充分的调节麻痹作用，从而正确检验晶状体屈光度。

用于治疗迷走神经过度兴奋所致的窦性心动过缓、窦房传导阻滞、房室传导阻滞等缓慢型心律失常。在急性心肌梗死的早期，尤其是发生在下壁或后壁的急性心肌梗死，常有窦性心动过缓，严重时可引起低血压及迷走神经张力过高，导致房室传导阻滞。阿托品可通过改善心率和减轻房室结阻滞，以缓解临床症状。但应注意阿托品剂量的调节，剂量过低可致进一步的心动过缓，剂量过大则引起心率加快，增加心肌耗氧量而加重心肌梗死，并有引起室颤的危险。本品对大多数的室性心律失常疗效差。

大剂量的阿托品可用于治疗暴发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所引起的感染中毒性休克。阿托品通过解除血管痉挛，舒张外周血管，而改善微循环，若同时补充血容量，则更利于休克的治疗。但对休克伴有高热或心率过快者，不宜用阿托品。由于阿托品副作用较多，目前多用山莨菪碱替代。

见本章第三节。

阿托品作用广泛，选择性低，当应用其某一种作用作为治疗作用时，其他作用则成为副作用。治疗量下常见的副作用有口干、视力模糊、心率加快、瞳孔扩大及皮肤潮红等。上述症状在停药后可消失，故无需特殊处理。随着剂量增大，其不良反应逐渐加重，出现高热、呼吸加快、烦躁不安、幻觉等中枢中毒症状，严重者可由中枢兴奋转为抑制，出现昏迷及呼吸麻痹。此外，如果误服过量的颠茄果、曼陀罗果、洋金花或莨菪根茎等也可出现中毒症状。阿托品的最低致死量成人为80～130mg，儿童约为10mg。

阿托品中毒解救主要为对症治疗。对于口服中毒者，应立即洗胃、导泻，以促进毒物排出，同时可用毒扁豆碱对抗阿托品的外周及中枢中毒症状。但由于毒扁豆碱体内代谢迅速，故需反复给药。用地西泮可对抗患者的中枢兴奋症状，但用药剂量不宜过大，以免与阿托品导致的中枢抑制作用产生协同。有呼吸抑制时可采用人工呼吸和吸氧。还可用冰袋及乙醇擦浴以降低患者体温，这对儿童中毒者更为重要。不可使用吩噻嗪类药物，因这类药物具有M受体阻断作用，会加重阿托品中毒症状。青光眼、前列腺肥大者禁用阿托品（表 6-4）。

山莨菪碱是从茄科植物唐古特莨菪中提出的天然生物碱，为左旋品，简称654，人工合成的为消旋品，称654-2。

山莨菪碱具有与阿托品类似的药理作用，其特点为对内脏平滑肌的解痉作用和解除血管痉挛作用选择性较高，作用较强；抑制唾液分泌和扩瞳作用较弱；因不易通过血脑屏障，故其中枢兴奋作用很弱。主要是替代阿托品用于感染性休克和内脏平滑肌绞痛。

不良反应和禁忌证与阿托品相似，但毒性较低。

东莨菪碱是从茄科植物洋金花、莨菪等植物中提取的一种左旋生物碱。其中枢作用与阿托品不同，在治疗剂量即可引起中枢神经系统抑制，表现为困倦、遗忘、疲乏等，大剂量有催眠作用。此外尚有欣快作用，因此易造成药物滥用。其外周作用与阿托品相似，仅在作用强度上略有差异，其中抑制腺体分泌作用较阿托品强，扩瞳及调节麻痹作用较阿托品稍弱，对心血管系统及胃肠道平滑肌作用较弱。

东莨菪碱主要用于麻醉前给药，因其具有抑制腺体分泌和中枢抑制作用，因此优于阿托品。该药在用于麻醉前给药时，如患者同时伴有严重疼痛，则偶可发生与阿托品相似的兴奋不安、幻觉及谵妄等中枢症状，尤其在老人和儿童患者。东莨菪碱亦可用于晕动病，在阿托品类生物碱中以其疗效最好，尤其是预防给药。防晕作用可能与其抑制前庭神经内耳功能或大脑皮层功能有关，与H ₁受体阻断药（如苯海拉明）合用可增强疗效。还可用于妊娠呕吐及放射病呕吐。此外东莨菪碱用于治疗帕金森病，可改善其流涎、震颤和肌肉强直等症状，可能与其阻断纹状体的M胆碱受体，产生中枢抗胆碱作用有关。可与左旋多巴交替或联合应用治疗帕金森病。近年来东莨菪碱的用途还包括：代替洋金花（主要成分为东莨菪碱）进行中药麻醉、治疗小儿重症肺炎、肺性脑病、流行性乙型脑炎等。禁忌证同阿托品（表6-5）。

阿托品用于眼科疾病时，作用时间太久；用于内科疾病时，副作用较多。针对这些缺点，通过化学结构的改造，合成了一些选择性较高、副作用较小的合成代用品，包括扩瞳药、解痉药和选择性M胆碱受体阻断药。

目前临床常用的合成扩瞳药有 后马托品（homatropine）、 尤卡托品（eucatropine）、 环喷托酯（cyclopentolate）、 托吡卡胺（tropicamide）等，均为短效M受体阻断药。其扩瞳作用维持时间较短，适用于一般的眼科检查，如检查眼底、验光等（表6-6）。

本类药物特点：①脂溶性低，口服吸收差；②不易通过血脑屏障，中枢神经系统作用少；③对胃肠道解痉作用较强，并有不同程度的神经节阻断作用，可致直立性低血压、阳痿等不良反应。中毒量可出现箭毒样神经肌肉阻断作用，引起呼吸麻痹。

本类药物特点：①脂溶性高，口服易吸收；②易通过血脑屏障，故有中枢作用；③具有阿托品样胃肠解痉作用，还可抑制胃酸分泌。

本类药物是缓解消化性溃疡症状的重要药物，能解除胃肠平滑肌痉挛，缓解绞痛（表6-7）。

阿托品的合成代用品绝大多数对M胆碱受体亚型缺乏选择性，因此在临床应用时副作用较多，选择性M胆碱受体阻断药对受体的特异性较高，从而使副作用明显减少。

哌仑西平（pirenzepine）对M ₁和M ₄胆碱受体的亲和力均强，为不完全的M ₁胆碱受体阻断药。 替仑西平（telenzepine）为哌仑西平的同类物，但其对M ₁胆碱受体的选择性阻断作用更强。二药均可抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌，用于胃十二指肠溃疡、急性胃黏膜出血及胃泌素瘤等，还可用于慢性阻塞性支气管炎的治疗。哌仑西平在治疗剂量时较少出现口干和视力模糊等反应，由于其脂溶性低而不易进入中枢，故无阿托品样中枢兴奋作用。青光眼及前列腺肥大患者慎用。

N胆碱受体阻断药又分为N _N和N _M胆碱受体阻断药。N _N受体阻断药能阻断自主神经节的N _N受体，又称为神经节阻断药（ganglionic blocking drugs）。N _M受体阻断药能阻断运动终板上的N _M受体，具有肌肉松弛作用，故又称为骨骼肌松弛药（skeletal muscular relaxants）。

神经节阻断药能选择性地与神经节的N _N受体结合，竞争性地阻断ACh与受体结合，使ACh不能引起神经节细胞去极化，从而阻断了神经冲动在神经节中的传递。

这类药物对交感神经节和副交感神经节都有阻断作用，因此其综合效应常取决于两类神经对该器官何者支配占优势。例如交感神经对血管支配占优势，则用药后血管主要表现为扩张，尤其对小动脉，使血管床血流量增加，加之静脉也扩张，回心血量减少及心输出量降低，结果使血压明显下降，尤其以坐位或立位血压下降显著。又如在胃肠道、眼、膀胱等平滑肌和腺体则以副交感神经支配占优势，因此用药后常可见便秘、扩瞳、口干、尿潴留及胃肠道分泌减少等。

曾用于抗高血压，但因不良反应多且严重，现在已被其他降压药取代。可用于麻醉时控制血压，以减少手术区出血；也可用于主动脉瘤手术；偶用于其他降压药无效的急进型高血压脑病和高血压危象患者。本类药物中除 美卡拉明（mecamylamine ，美加明）和 樟磺咪芬（trimetaphan ，阿方那特）外，其他药物已基本不用。

骨骼肌松弛药又称为N _M胆碱受体阻断药，是一类能与神经肌肉接头运动终板上的N _M胆碱受体结合，阻断神经冲动的正常传递，产生骨骼肌松弛作用的药物。本类药物主要作为麻醉辅助用药，使肌肉松弛，减少麻醉药用量。它们只能使骨骼肌麻痹，而不产生麻醉作用，不能使病人的神志和感觉消失。按其作用机制不同，可分为两类，即去极化型肌松药（depolarizing muscular relaxants）和非去极化型肌松药（nondepolarizing muscular relaxants）。

去极化型肌松药又称为非竞争型肌松药（noncompetitive muscular relaxants），其分子结构与ACh相似，对神经肌肉接头运动终板上的N _M胆碱受体有较强的亲和力，且不易被胆碱酯酶分解，与受体结合后，产生与ACh类似但较持久的去极化作用。因其占据了神经肌肉接头运动终板的N _M受体，使之不能对ACh起反应，从而使骨骼肌松弛。这种神经肌肉的阻滞方式先是去极化，继而转变为非去极化，前者为药物导致的Ⅰ相阻断，后者为Ⅱ相阻断。

本类药物的作用特点为：①最初可出现短时肌束颤动，这是由于药物对不同部位的骨骼肌去极化出现的时间先后不同所致；②抗胆碱酯酶药不能拮抗其肌松作用，却能加强之，因此过量时不能用新斯的明解救；③治疗剂量无神经节阻断作用；④药物连续使用可产生快速耐受性。

目前临床应用的去极化型肌松药只有 琥珀胆碱（suxamethonium ，scoline ，司可林）。

琥珀胆碱进入体内后即可被血液和肝脏中的BChE迅速水解为琥珀酰单胆碱，肌松作用明显减弱，然后可进一步水解为琥珀酸和胆碱，肌松作用完全消失。约2%药物以原形经肾排泄，其余以代谢产物的形式从尿液中排出。

琥珀胆碱的肌松作用快而短暂，静脉注射10～30mg后，即可见短暂的肌束颤动，尤以胸腹部肌肉明显。1分钟后即转为松弛，2分钟作用达高峰，持续5～8分钟。肌松作用从颈部肌肉开始，渐波及肩胛、腹部和四肢。肌松部位以颈部和四肢肌肉最明显，面、舌、咽喉和咀嚼肌次之，呼吸肌无力作用不明显。肌肉松弛作用强度可通过给药速度调节。

由于本品对喉肌松弛作用较强，可使插管操作顺利进行，故静脉注射适用于气管内插管、气管镜和食管镜检查等短时操作。静脉滴注维持肌松作用时间较长，故适用于较长时间外科手术的辅助用药，因本品个体差异较大，在应用中需按反应调节滴速以达满意效果。本药可引起强烈的窒息感，故对清醒患者禁用，可先用硫喷妥钠行静脉麻醉后，再给琥珀胆碱。

过量可导致呼吸肌麻痹，严重窒息可见于遗传性胆碱酯酶活性低下者，应用时需备有人工呼吸机。

琥珀胆碱产生肌松作用前有短暂肌束颤动，在此过程中可损伤肌梭，故约有25%～50%的患者可出现术后肩胛部、胸腹部肌肉疼痛，一般3～5天可自愈。

因能使眼外肌短暂收缩，引起眼压升高，故禁用于青光眼、白内障晶状体摘除术患者。

因肌肉持久去极化，大量的钾离子从细胞中释放出来，使血钾升高。如患者同时有大面积软组织损伤如烧伤、恶性肿瘤、肾功能损害及脑血管意外等疾患时，应禁用本药，以免产生高血钾症性心搏骤停。

可兴奋自主神经系统的所有胆碱受体，引发各种心律失常，如心动过缓、室性节律障碍等。血钾升高可加重上述症状，严重者可出现心脏停搏。

为常染色体异常的遗传性疾病，属特异质反应，死亡率可达65%。一旦发生须立即救治，可用丹曲林（dantrolene）等治疗。

尚有增加腺体分泌，促进组织胺释放等作用。

非去极化型肌松药又称为竞争型肌松药（competitive muscular relaxants）。它们能与胆碱能神经肌肉接头运动终板上的N _M胆碱受体结合，但不激动该受体，竞争性阻断了ACh的去极化作用，使骨骼肌松弛。

本类药物的作用特点为：①肌松前无肌束颤动；②抗胆碱酯酶药可拮抗其肌松作用，过量时可用适量的新斯的明解救；③兼有程度不等神经节阻断作用和释放组胺作用；④吸入性全麻药可增强此类药物的肌松作用，合用时应减少肌松药剂量。

本类药物多为天然生物碱及其类似物。按其化学结构可分为两类：苄基异喹啉类，主要有 筒箭毒碱（d-tubocurarine）、 阿曲库铵（atracurium）、 多库铵（doxacurium）和 米库铵（mivacurium）等药；类固醇铵类，主要有 泮库铵（panacuronium）、 哌库铵（pipecurium）、 罗库铵（rocuronium）和 维库铵（veacuronium）等药。

筒箭毒碱为经典药物，是从南美洲印第安人用数种植物制成的植物浸膏箭毒（curare）中提出的生物碱，右旋体具有活性，是临床应用最早的典型非去极化型肌松药。

本品口服难吸收，静脉注射后4～6分钟起效，快速运动肌如眼部肌肉首先松弛，然后可见四肢、颈部和躯干肌肉松弛，继之肋间肌松弛，出现腹式呼吸，如剂量加大，最终可出现膈肌麻痹，致呼吸停止。肌肉松弛恢复时，其次序与肌松时相反，即膈肌麻痹恢复最快。临床上可作为麻醉辅助药，用于胸腹手术和气管插管等，也可用于控制破伤风的肌肉痉挛。

本品还具有神经节阻断和促进组织胺释放的作用，可引起心率减慢、血压下降、支气管痉挛和唾液分泌增多等。禁忌证为重症肌无力、支气管哮喘和严重休克。

筒箭毒碱作用时间较长，用药后作用不易逆转，副作用多，故目前本品在临床上已较少应用。

这些药物目前已基本上取代了传统的筒箭毒碱，用做麻醉辅助药（表6-8）。

毛果芸香碱特点是对眼（缩瞳、降低眼压和调节痉挛的作用）及腺体（抑制分泌）的作用强，临床主要用于青光眼和虹膜睫状体炎的治疗。易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明可逆性抑制AChE，间接发挥拟ACh的作用，其特点是对骨骼肌兴奋作用最强，临床用于重症肌无力、手术后腹气胀及尿潴留、阵发性室上性心动过速的治疗。难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类与AChE牢固结合，形成磷酰化胆碱酯酶而使酶丧失水解ACh的能力，ACh堆积引起中毒症状，中毒防治措施是消除毒物和使用解毒药物阿托品和（或）胆碱酯酶复活药氯解磷定，阿托品能迅速解除M样症状，而氯解磷定则能使胆碱酯酶恢复水解ACh的能力。M受体阻断药阿托品药理作用广泛，不同器官对其敏感性亦不同，随着剂量增加，可依次出现腺体分泌减少，瞳孔扩大和调节麻痹，膀胱和胃肠道平滑肌兴奋性降低，心率加快，中毒量则出现中枢作用，临床应用较多，主要用于缓解各种内脏绞痛、全身麻醉前给药、严重盗汗及流涎症、虹膜睫状体炎、缓慢型心律失常及抗休克等。骨骼肌松弛药分为去极化型肌松药（如琥珀胆碱）和非去极化型肌松药（如筒箭毒碱），主要作为麻醉辅助用药。

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