学习目标

掌握 　影响药物作用的因素；耐受性、耐药性、个体差异等概念。

熟悉 　习惯性、成瘾性、依赖性、联合用药和药物相互作用等概念。

了解 　年龄、性别、遗传、病理情况、心理因素等对药物作用的影响；合理用药原则。

药物在机体内产生的药理作用是药物与机体相互作用的结果，受药物和机体多方面因素的影响。其中药物方面因素主要有剂型、剂量、给药方法、联合用药及药物相互作用等；机体方面因素主要有年龄、性别、种族、遗传、心理、生理和病理等。这些因素会引起不同个体对药物吸收、分布和消除的变异，导致药物在体内作用部位浓度不同，即药物代谢动力学差异（pharmacokinetic variation）；或药物浓度虽相同，但机体反应性不同，即药物效应动力学差异（pharmacodynamic variation）。这两方面的变异，均能引起药物反应的个体差异（interindividual variation）。在绝大多数情况下，这种差异只是“量”的差异，即药物作用强弱或时间长短不同，但性质仍相同；但少数情况下，药物作用也会出现“质”的差异，即产生了不同性质的反应。因此在临床选用药物和剂量时，应熟悉各种因素对药物作用的影响，根据个体的情况选择合适的药物和剂量，做到用药个体化。

同一药物在不同剂量下对机体的作用强度不同。大多数药物剂量与效应的关系符合量效关系，即随着剂量的增加疗效逐渐增强，如苯巴比妥在低于阈剂量时不产生任何效应，随着剂量的增加，依次产生镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫等作用，甚至引起中枢麻痹、死亡。

但少数药物剂量不同时疗效不同甚至相反，如小剂量的碘是合成甲状腺素的原料，而大剂量碘却能抑制甲状腺素的释放；青霉素在低浓度时能抑制细菌生长，而高浓度时能够直接杀灭细菌；小剂量的阿司匹林能抑制血小板聚集用于抗血栓，大剂量的阿司匹林则有解热、抗炎、抗风湿等作用。

药物可制成多种剂型，采用不同的给药途径，对体内过程会有明显影响。同种药物可有不同的剂型，从吸收和消除快慢方面的一般规律是：静脉注射＞吸入＞肌内注射＞皮下注射＞口服＞经肛＞贴皮。口服给药的有片剂、胶囊、口服液；注射用的有水剂、乳剂、油剂；还有控制释放速度的控释剂。口服制剂中的溶液剂比片剂和胶囊容易吸收；注射剂的水溶液较油剂或混悬液吸收快，但作用维持时间较短。同剂型药物给药途径不同疗效也不同，如硫酸镁口服可以导泻、利胆，而注射给药则有镇静、降压的作用。

缓释剂（slow release formulation，SLF）可使药物按一级速率缓慢释放而吸收，包括延迟释放剂（extended release formulation）和持续释放剂（sustained release formulation）。控释剂（controlled release formulation，CLF）可以控制药物按零级动力学恒速或近恒速释放，以保持恒速吸收，如透皮贴剂。靶向制剂是药物与载体相连后导向分布到靶细胞，可提高疗效、减少不良反应。

同一剂型如生物利用度不同，进入体循环的药量也明显不同。

给药时间的确定应根据药物性质、对胃肠道刺激性、病人的耐受能力及需要药物产生作用的时间等来综合考虑。一般情况下，饭前服用吸收较好，发挥作用较快；饭后服用吸收较差，起效也较慢。对胃肠道有刺激性的药物宜饭后服；催眠药物宜睡前服用。

药物通过影响机体的生理生化功能而产生效应，而机体的生理生化功能有着昼夜变化的规律，即生物钟（biological clock），也必然对药物效应带来影响。如人体肾上腺糖皮质激素分泌高峰期是在清晨，低谷期在午夜，长期应用糖皮质激素时可采取隔日清晨服药，以减少药物对自身肾上腺皮质功能的抑制；人体对铁剂的吸收以21：00时较快；人体对痛、痒的感觉早上比较敏感；茶碱对小鼠的毒性在夜间0：00～4：00时最小，白天12：00～16：00时最大等。研究药物疗效随昼夜规律变化的一门边缘学科即时辰药理学（chronopharmacology）。

一般给药时间间隔应以药物的半衰期为参考依据，结合病人的病情和病程需要而定。对半衰期短的药物给药次数要相应增加；而对毒性大或消除慢的药物，长期用药应规定每日用量和疗程，避免蓄积中毒；对肝肾功能不良患者可适当减少用量或延长给药时间间隔。

是指为达到一定治疗目的而连续用药的时间，需根据病情及病程决定，一般在症状消失后即可停药。对于某些慢性病及感染性疾病应按规定时间持续用药，以避免病情复发或加重。

长期反复用药后，机体对药物的反应可能发生以下改变。

某些药物长期使用后患者会产生依赖性。依赖性又分为精神依赖和躯体依赖。躯体依赖性产生后一旦停止给药，患者会出现精神和生理功能紊乱的戒断症状，则称为成瘾性。药物滥用特别是兴奋剂或麻醉剂的滥用是引起依赖性的重要原因。

指同一药物连续使用过程中药效逐渐减弱，需加大剂量才能产生相同的药效；但停用一段时间后机体又可恢复原有的敏感性。少数患者对某些药物存在先天耐受性，又称低敏性。耐受性产生的主要原因可能是药代动力学改变（如吸收转运受阻、消除加快及CYP酶的诱导作用等）、药效学改变（如机体调节适应性改变、受体脱敏等）。根据耐受性产生的时间和表现形式分为两种情况：

在短期内连续用药数次后即发生的耐受现象。如短期内反复使用麻黄碱、安非他明、甲基苯丙胺等间接激动肾上腺素受体药，由于使肾上腺素能神经末梢囊泡内的递质迅速耗竭，导致作用减弱。

机体对某药产生耐受性后，对同类的另一药敏感性也降低。

长时间使用化疗药后，病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性降低，称耐药性或抗药性。产生耐药性的原因可能与病原体发生的基因变异有关。抗病原体药同样可产生快速耐药性和交叉耐药性。

胃肠道内食物的多少、理化性质及某些成分影响到药物吸收的快慢和量，必然也会影响到药物的疗效。肠内容物多可阻碍药物与吸收部位的接触，使吸收减慢、减少。对口服药物来讲，一般空腹服用吸收较好，而脂溶性维生素和食物同用则更容易吸收；对胃肠道有刺激性的药物饭后服用可减小刺激性。

食物pH值的变化也影响药物在胃肠道的吸收，如弱酸性食物能加速阿司匹林、磺胺类等药物的吸收，而弱碱性食物能加速氨茶碱、氯喹等的吸收。对药物吸收的影响能明显改变药物的药理作用和毒性。食物中的金属离子如Fe ²⁺，Ca ²⁺等因与四环素类药物络合而互相影响吸收。

饮食习惯与嗜好也会影响药物的效应。服用降压药者应严格控制盐的摄入，因高盐能使水分潴留在体内，导致血容量增加，影响降压效果；服用他汀类降血脂药期间要少喝西柚汁，因其中的柚皮素成分会影响肝脏降血脂药代谢酶的活性，使血液中药物浓度过高而造成危险；服用利尿药氨苯蝶啶类时，要避免服用钾补充剂，也不可过量摄取富含钾的食物，以免造成高钾血症，导致心律失常、肌肉无力、腹痛等症状；口服抗凝血药期间要避免过量摄取含有维生素K的食物，包括茼蒿、菠菜、花菜、甘蓝等深绿色蔬菜，以及马铃薯、鱼肝油、蛋黄、乳酪等，以免影响抗凝药的作用。

为了达到增强疗效、减少不良反应的治疗目的，临床常采取两种或两种以上药物同时或先后序贯应用，称联合用药（drug combination）。联合用药时常会发生药物之间的相互作用（drug interaction），即协同作用（synergism）和拮抗作用（antagonism）。不恰当的联合用药往往会使疗效降低或出现意外的毒性反应。固定剂量比例的复方制剂虽然应用方便，但针对性不强，较难解决个体差异问题。药物相互作用主要表现在药动学和药效学两个方面。

药物在体外配伍时直接发生物理或化学性的相互作用而影响疗效或毒性反应，称为配伍禁忌，在静脉滴注时尤应注意配伍禁忌。

空腹服药吸收较快，饭后服药吸收较平稳。促进胃排空的药如甲氧氯普胺能加速药物吸收，抑制胃排空的药如抗M胆碱药物能延缓药物吸收。对于吸收缓慢的灰黄霉素加快胃排空反而减少其吸收，而在胃中易被破坏的左旋多巴减慢胃排空反而使吸收减少。

有些药物可改变胃肠道的pH值而影响其他药的解离度，进而影响其他药的吸收，如抗酸药可增加弱酸性药物磺胺类等的解离度，因而使磺胺类吸收减少；氢氧化铝凝胶可吸附氯丙嗪；四环素类与钙、镁或铝等离子结合形成不溶性络合物；浓茶中含有的大量鞣酸可与铁制剂或生物碱发生沉淀而阻碍吸收。

很多药物吸收入血后与血浆蛋白可逆性结合，对于那些与血浆蛋白结合率高的、分布容积小的、安全范围窄及消除半衰期较长的药物，易受其他药物置换与血浆蛋白的结合而使作用增强，如阿司匹林、对乙酰氨基酚与血浆蛋白的结合力很强，可将双香豆素类从血浆蛋白的结合部位置换出来，使其抗凝血作用增强；早产儿或新生儿服用磺胺类或水杨酸类后，由于这些药物能竞争性与血浆蛋白结合，可将胆红素从血浆蛋白结合位点置换出来，引起脑性核黄疸症。

许多药物对肝药酶有诱导或抑制作用，从而影响其他药物在体内的代谢，使其半衰期、药理作用及不良反应等发生改变。肝药酶诱导剂如苯巴比妥、利福平、苯妥英钠及烟、酒等都能增加经肝转化药物的消除而使其药效减弱；肝药酶抑制剂如异烟肼、氯霉素、西咪替丁等能减慢在肝转化药物的消除而使其药效加强。

有些药物可通过改变尿液的pH而影响药物的解离度，从而影响药物的排泄。如尿液呈酸性时可使弱碱性药解离型增多，在肾小管的重吸收减少而排出量增加；同样尿液呈碱性时可使弱酸性药解离度增加，排出增多。还有些药物及其代谢产物可竞争转运载体从肾近曲小管主动转运分泌，如水杨酸类、丙磺舒、噻嗪类、乙酰唑胺、青霉素、头孢噻啶等。当这些药物合用时，排泄均可减少，而作用或毒性增加。

协同作用（synergism）指合用后药物原有作用或毒性增加，如阿司匹林与对乙酰氨基酚合用时，解热镇痛作用相加；磺胺甲唑与甲氧苄啶合用后使抗菌作用增加数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用；服用镇静催眠药后饮酒会加重中枢抑制作用等。拮抗作用（antagonism）指合用药物后原有作用或毒性减弱。如纳洛酮可拮抗吗啡的作用，普萘洛尔可拮抗异丙肾上腺素的作用。抗凝血药肝素带强大负电荷，过量可引起出血，而此时静脉注射带强正电荷的鱼精蛋白，能与肝素形成稳定复合物，使肝素的抗凝血作用迅速消失。

许多抗组胺药、吩噻嗪类及三环类抗抑郁药等都具有抗M胆碱的作用，如与阿托品合用可能引起精神错乱、记忆紊乱等不良反应，β受体阻断药与肾上腺素合用可能导致高血压危象等。

三环类抗抑郁药可抑制儿茶酚胺的再摄取，从而增加肾上腺素及其拟似药的升压反应，而抑制可乐定及甲基多巴的中枢降压作用。

指联用后的效果未超过其中作用较强者，或各自发挥相应作用，互不干扰。

许多生理功能、血浆蛋白含量、代谢酶活性等可因年龄不同而出现较大差异，从而影响药物的效应和药代动力学。

特别是新生儿与早产儿，各种生理功能包括自身调节功能尚未发育完善，与成年人有巨大差别，对药物的反应一般比较敏感。①吸收：新生儿的胃液pH值较低，胃内容物的排出较慢，对药物的吸收也比较慢。但青霉素类药物也正因此在胃内的分解减少，吸收较成人为好。婴儿期以后的药物吸收基本与成人相同。②分布：新生儿的血浆蛋白含量低，只有成人的80%左右，因此当给予血浆蛋白结合率高的药物时，游离型药物浓度会增加，药效增强而易于中毒。③代谢：第一时相，新生儿肝脏功能尚未完全发育好，但一年内即可发育成熟，且其肝脏重量与体重的比例较成人为高，因此对某些药物来说（如茶碱类），婴儿期以后的肝脏代谢功能按体重计算则较成人为高。第二时相，新生儿期的硫酸结合能力与成人无异，但甘氨酸和葡糖醛酸的结合能力还较差，因此新生儿应用氯霉素或吗啡分别易导致灰婴综合征及呼吸抑制。④排泄：新生儿的肾小球滤过率和肾小管分泌功能都比较差，因此对氨基糖苷类和青霉素类的清除率较低，如应用庆大霉素后的血浆半衰期长达18小时，为成人（2小时）的9倍。

老年人的实际年龄与其生理年龄并不完全一致，即老年人生理功能衰退的程度与快慢各不相同，因此没有按年龄计算老年人用药剂量的公式，也没有绝对的年龄划分界限，医学上一般将65岁以上人群定义为老年人。

由于老年人生理功能逐渐减退，血浆蛋白浓度降低，肝血流量和肝药酶活性下降，肾血流量和肾小球滤过率降低，肾小管功能逐渐减弱，因而使药物的消除速度减慢，作用或毒性增强。①吸收：老年人胃内容物排出的时间有所延长，但对药物的吸收能力变化不大。②分布：老年人细胞外液的量会随年龄的增长而逐渐减少，但脂肪却会增加，因此水溶性药物的分布容积会降低，血药浓度会增高；相反脂溶性药物的分布容积会增加，其血药浓度会降低。此外，老年人血浆白蛋白浓度较低，白蛋白结合率比较高的药物如香豆素类的游离型浓度升高，作用会增强。③代谢：随着年龄的增加，老年人的肝脏重量和肝血流量都会逐渐减少，对于代谢与肝脏血流量多少密切相关的药物如普萘洛尔、利多卡因等的清除率下降，血药浓度会升高。肝脏重量减少也使那些依靠CYP酶进行代谢的药物如苯二氮 类、茶碱类的清除率下降。但药物代谢的第二时相（结合）不会因年龄增加而受影响。④排泄：老年人随着年龄的增加，肾功能会下降，因肾小球滤过率的降低而使药物从肾脏的排出减少，如氨基糖苷类、地高辛等。

除大白鼠外，一般动物对药物反应的性别差异不大。男性对对乙酰氨基酚及阿司匹林的清除率分别高于女性40%及60%。女性在月经、妊娠、分娩、哺乳期时用药应注意。月经期和妊娠期禁用泻药和抗凝药，以免月经过多、流产、早产或出血。有些药物能通过胎盘进入胎儿体内，影响胎儿生长发育，严重的可导致畸胎，故妊娠期用药应十分慎重（表4-1）。20世纪50年代末期，西欧孕妇因服用沙利度胺（反应停）而生产了1万余例海豹畸形婴儿，这个悲剧引起了孕妇用药的警惕。对于已知的有致畸作用的药物如锂盐、酒精、华法林及性激素等在妊娠早期胎儿器官发育期内应严格禁用。临产前禁用吗啡，以免使胎儿的呼吸受到抑制。哺乳期用药应注意药物从乳汁排出对婴儿的影响。

多数病人在基本情况相同时对同一药物的反应差别不大，但也有个别人会表现出有显著差异的反应。个体差异产生的原因是广泛而复杂的，主要是药物体内过程存在差异，相同剂量的药物在不同个体中的血药浓度不同，导致作用强度和持续时间差异很大。故临床用药时，对药理作用强、安全范围小的药物，应根据病人具体情况及时调整剂量，做到给药方案个体化。

是指病人对药物的反应特别敏感，用很小剂量就能产生其他人常用量的作用。如一般人静脉注射异戊巴比妥的麻醉剂量为12mg/kg，高敏性病人5mg/kg就可产生麻醉效应。

是指少数病人对药物特别不敏感，需加大剂量才能有效。如低敏性病人静脉注射异戊巴比妥，需19mg/kg才能产生麻醉作用。

遗传多样性（genetic polymorphism）对药物效应的影响近年来日益受到重视，至少已有100余种与药物效应有关的遗传异常基因已被发现。过去所谓的特异体质药物反应多数已从遗传异常表型获得解释，现已形成一个独立的药理学分支——遗传药理学（pharmacogenetics）。遗传异常主要表现在药物体内转化的异常，可分为快代谢型（extensive metabolizer，EM）及慢代谢型（poor metabolizer，PM）。前者使药物快速灭活，后者使药物灭活较缓慢，因此影响药物的血浆浓度、效应强弱久暂。如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏者服用伯氨喹、磺胺类及砜类等药物易发生溶血反应。这两种遗传异常的人在我国都较常见，这些遗传异常只有在受到药物激发时才表现出异常。

病理状态下，影响药物作用的因素较多，主要包括以下几种。

1.肝功能不全 肝功能不全时影响药物在肝脏的转化，使肝脏对药物的代谢减慢，如使用主要在肝脏转化失活的药物如甲苯磺丁脲等，就会使其作用增强、持续时间延长。需要在肝脏经代谢后才有效的药物如可的松、泼尼松等在肝功能不全时则作用减弱。

2.肾功能不全 肾功能不全会减低经肾排泄药物的清除率，如庆大霉素等主要由肾脏排泄的药物，因肾脏排泄减慢而使其半衰期延长达10倍，此时应减少用药剂量或延长给药时间间隔，以防止蓄积中毒。

3.心功能不全 由于心输出量减少、胃肠道淤血等，药物在胃肠道内的吸收减少，消除减慢，如可使普鲁卡因胺的达峰时间和半衰期延长约l倍以上。

4.酸碱平衡失调、电解质紊乱等也将影响药物的效应。如心肌细胞内钙离子浓度下降，会减弱强心苷类药物增强心肌收缩力的作用。

5.其他功能失调 如中枢神经功能抑制时，能耐受较大剂量的中枢兴奋药，而中枢神经兴奋时则能耐受较大剂量中枢抑制药。内分泌功能失调等也可影响药物的效应。

药物治疗的效应并非完全由药物本身这一种因素引起，而是受到病人的心理状态和思想情绪的影响。如果患者对疾病有很重的思想负担，往往会使药物疗效下降。而正确对待疾病，调动主观能动性，积极树立战胜疾病的坚强意志，则有利于疾病的痊愈和康复。

一般是指没有特殊药理活性的中性物质，如乳糖、淀粉等制成的外形似药的制剂，当然还包括那些本身没有特殊作用的医疗措施，如假手术等。实验证明，高血压、消化性溃疡等患者用安慰剂后有效率可达20%～40%；对偏头痛病人，安慰剂有效率可达62%。

安慰剂效应主要由病人的心理因素引起，它来自病人对药物和医生的信赖，经医生给予药物后，病人会发生一系列的精神和生理变化，包括主观感觉及许多客观指标的改变。当医生对疾病的解释及预后的推测给病人带来积极乐观的消息时，病人的紧张情绪可大为缓解，安慰剂效应会比较明显。由于安慰剂效应的广泛存在，在评价药物疗效时，应考虑到这一因素的影响。实际上有不少药物或其他手段的治疗效果往往不是药物本身的作用，只是安慰剂效应。因此，医生的任何医疗活动，包括一言一行等服务态度都有可能发挥安慰剂作用，要充分利用这一效应。但医生不应利用安慰剂去敷衍或欺骗病人，因为这样会延误疾病的诊治，并可能破坏病人对医生的信心。

是指连续使用某些药物后产生的一种不可停用的渴求现象。根据危害程度可分为两类，即生理依赖性（physiological dependence）和精神依赖性（psychical dependence）。

又称躯体依赖性（physical dependence），或成瘾性（addiction），是指某些药物（麻醉药品narcotics）用药时可产生欣快感，反复使用后造成一种身体的适应状态，一旦中断用药即可出现严重的生理功能紊乱，如剧烈头痛、腹痛、腹泻、恶心呕吐、严重失眠等，称为戒断症状（abstinence syndrome），其原因可能与机体已产生了某些生理生化改变有关。病人为继续获取这些药物可能不择手段，甚至走向犯罪。麻醉药品的滥用不仅对用药者自身危害极大，对社会危害也大。吗啡、可卡因、印度大麻及其同类药都属于麻醉药品。苯丙胺类、巴比妥类、苯二氮 类等亦被列入国际管制的成瘾性精神药物。

又称心理依赖性（psychological dependence），或习惯性（habituation），是指使用某些药物后产生快乐满足的感觉，并在精神上形成不间断使用的欲望。其特点是停止使用后不产生明显的戒断症状，可出现身体多处不舒服的感觉，但可以自制。心理依赖性只是一种心理渴求，是主观精神上的渴望，无机体生理生化的改变。作用于中枢神经系统的药物如镇静催眠药、抗焦虑药、抗抑郁药等都可能引起精神依赖性。

营养不良者体重较轻，体内维生素、钙、镁等缺乏，血浆蛋白质合成减少，血中游离型药物增多。肝药酶活性降低，药物代谢减慢，且因脂肪组织减少而影响药物的储存，使药物效应增强、半衰期延长、毒性增大。研究表明，低蛋白饮食可降低细胞色素P450和NADPH-细胞色素P450（辅酶Ⅱ-P450）还原酶水平，使多种药物代谢减慢，增加毒性。食用烤炙牛肉，因含大量多芳香烃化合物，可使氨茶碱等代谢加快。禁食和饥饿者可使磺胺异唑排泄减少，甲苯磺丁脲分布下降。但急性短时饥饿不会出现上述改变。

长期吸烟或饮酒可诱导肝药酶活性，加速药物代谢；但急性酒精中毒能改变肝血流或抑制肝药酶活性，从而抑制药物代谢。当血中乙醇浓度约为500mg/ml时，可导致死亡。食物可通过影响药物吸收而影响药效。

若生活或工作环境中存在多种化学物质，如多氯联苯、多环芳香烃、多种重金属及挥发性全麻药等，都能诱导肝药酶，加快药物代谢。环境温度、湿度、噪声、运动及通气条件等也可影响药物的作用，如果正常人卧床3天，药物的半衰期明显缩短。

合理用药应达到既能充分发挥药物疗效，又要尽量避免或减少不良反应的目的。据此提出以下几条原则：①明确诊断，针对适应证选药；②根据药理学特点选药；③了解和掌握影响药物作用的各种因素；④对因和对症治疗并举；⑤医生应对病人始终负责，密切观察用药后的反应，及时调整剂量或更换药物。

药物在机体内产生的药理作用和效应是药物与机体相互作用的结果，受药物和机体多方面因素的影响。药物方面因素主要有剂型、剂量、给药方法、联合用药及药物相互作用等。药物相互作用主要表现在药代动力学和药效学两个方面。机体方面因素主要有生理因素、病理因素、心理因素-安慰剂效应及其他因素等。因此在临床选用药物和剂量时，应熟悉各种因素对药物作用的影响，根据个体的情况选择合适的药物，做到用药个体化。

1.影响药物效应的因素有哪些？

2.药物在体内的相互作用体现在药动学方面有哪些？

3.试论述药效学的个体差异及其原因。