学习目标

掌握 　药动学、吸收、分布、代谢、排泄的概念；一级动力学、零级动力学和米-曼动力学的特点；各药动学参数的概念及其临床意义。

熟悉 　药物主动转运和被动转运的特点、熟悉血浆蛋白结合的临床意义。

了解 　房室模型的概念。

药物代谢动力学（pharmacokinetics），是指应用数学原理和动力学模型来研究机体对药物的处置（disposition）过程，即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程以及体内药物浓度随时间变化的规律，进而指导临床制订合理的给药方案或对某些药理现象做出正确的解析。

药物产生药理作用或产生毒性，必须首先经吸收（absorption）进入血液循环，然后随血流分布（distribution）到靶组织中，部分药物在肝脏等组织中发生代谢（metabolism），药物及其代谢产物经肾脏或胆汁等途径排泄（excretion）到体外。药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程，统称为药物的体内过程，一般常用吸收、分布、代谢、排泄的英文字头而简称药物的体内过程为ADME（图2-1）。

药物在体内的ADME过程，均需通过多种生物膜，此过程称为药物的跨膜转运（transmembrane transport）。人体的胃肠道黏膜、毛细血管壁及各种生物屏障如血脑屏障等，均由细胞组成。药物首先通过这些生物膜，才能发挥其药理作用（图2-2）。药物的跨膜转运能力与药物的理化性质如脂溶性、极性、解离度及分子量大小有关。其转运方式主要分为被动转运、主动转运和膜动转运（见图2-2）。

被动转运（passive transport）是指药物依赖于生物膜两侧的药物浓度梯度或电位差，从高浓度侧向低浓度侧的扩散过程。又称为顺流转运或下山运动。大多数药物是通过被动转运方式转运的。被动转运可分为简单扩散和易化扩散两种情况：

简单扩散的特点是：①不消耗能量；②不需要载体；③无饱和现象；④无竞争性抑制现象；⑤转运速度与膜两侧的浓度差成正比。当生物膜两侧药物浓度达到平衡时，转运即停止。简单扩散的跨膜转运过程符合一级动力学。

常见影响简单扩散的因素有：①膜两侧浓度差：药物在浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散。浓度差越大，扩散速度越快。当膜两侧浓度相同时，扩散即停止。②药物的脂溶性：是每个药物固有的一种特性，用油/水分配系数表示，分配系数越大，药物在脂质生物膜中溶入越多，扩散越快。③药物的解离度：大多数药物都是弱酸性或弱碱性的解离型分子，在溶液中，都以非解离型（分子型）和解离型（离子型）两种形式存在。通常只有非解离的部分才能以简单扩散方式通过生物膜，而解离部分一般较难通过，被限制在膜的一侧，称为离子障（ion trapping）现象；④药物所在环境的pH：药物在体液中的解离度，还取决于药物所在体液的pH。药物的解离型与非解离型的比值取决于药物本身的p K _a和所在环境的pH值，它们之间的关系可用Handerson-Hasselbalch方程式表示：

由上式可见，当 pH=p K _a时，［HA］=［A ^-］，［B］=［BH ⁺］，即 p K _a等于弱酸性或弱碱性药物在 50% 解离时溶液的pH。每个药物都有其固定的p K _a值。当p K _a与pH的差值以数学值增减时，药物的解离型与非解离型的比值以指数值相应变化。因此，药物所在体液pH的微小变化，可显著改变药物的解离度，从而影响药物在体内的转运。例如，弱酸性药物在胃液中非解离型多，在胃中即可被吸收；弱碱性药物在酸性胃液中解离型多，不易被吸收，在碱性肠液中非解离型多，因此易在小肠被吸收。当临床上遇到服用弱酸性药物中毒的病人，应该选用弱碱性液体洗胃。

是载体转运的一种，此种转运的特点是顺浓度差、不消耗能量，但是需要载体或通道介导，因此存在饱和现象和竞争性抑制现象。氨基酸、葡萄糖和体内一些离子如Na ⁺、K ⁺、Ca ²⁺等都采用此种转运方式。易化扩散可加快药物的转运速率，其扩散速度比简单扩散要快。

即药物从低浓度一侧跨膜向高浓度一侧的转运，又称逆流转运或上山运动。这种转运方式的特点是：①消耗能量；②需载体参与；③转运有饱和现象；④转运有竞争性抑制现象。膜一侧的药物转运完毕后转运即终止。如丙磺舒和青霉素在肾小管经同一分泌型有机阴离子转运体转运，二者合用时，前者竞争性抑制后者在肾小管的分泌，从而使青霉素排泄减慢，血中浓度升高，因此增强了青霉素的疗效。常见的主动转运可分为原发性主动转运和继发性主动转运。

又称一次性主动转运。即直接利用ATP分解成ADP释放出的游离自由能来转运物质的方式。如小肠上皮细胞存在的Na ⁺-K ⁺-ATP酶（钠钾泵）介导的离子转运、P-gp等转运体介导的转运。多见于外排性转运体介导的转运。

又称二次性主动转运。即间接利用细胞内代谢产生的能量来进行转运。这种转运是主动转运的最普遍方式。如小肠上皮细胞上的寡肽转运体介导的转运。多见于摄取性转运体介导的转运。

各种方式的被动转运和主动转运见图2-2。

大分子物质的转运常伴有膜的运动，膜动转运（cytosis）又分为两种情况：①胞饮（pinocytosis），又名入胞，指某些液态蛋白质或大分子物质可通过生物膜内陷形成的小胞吞噬而进入细胞内的过程。如垂体后叶素粉剂，可从鼻黏膜给药吸收。②胞吐（exocytosis），又名出胞，指将某些液态大分子通过胞裂外排或出胞，从胞内转运到胞外的过程。如腺体分泌物及递质的释放等。

药物转运体（drug transporter）属于跨膜转运蛋白，是药物载体的一种。机体的肠道、肝脏、肾脏、脑等重要器官均存在多种与转运药物及内源性物质相关的转运体（图2-3）。药物经转运体转运是主动转运过程。按转运机制和方向的不同，转运体可分为摄取性转运体（uptake transporter）和外排性转运体（effiux transporter）两种。摄取性转运体的主要功能是促进药物向细胞内转运，促进吸收，如肝细胞血管侧膜上的有机阴离子转运多肽（OATP）促进他汀类药物的肝摄取，而外排性转运体的主要功能则是将药物从细胞内排出，限制药物的吸收，其功能类似排出泵，如肝细胞胆管侧膜上的P糖蛋白（P-glycoprotein），简称P-gp，可将很多抗肿瘤药物“泵”出肝脏随胆汁排出，起到解毒的作用。但是外排性转运体将抗肿瘤药物排出细胞也是肿瘤细胞产生多药耐药的原因之一。很多药物联合用药时药物相互作用的靶点就在于药物的转运体。药物转运体对ADME过程的影响与药物疗效、药物相互作用、药物不良反应以及药物解毒等密切相关。

问题与思考

药物从给药部位进入体内到离开机体可经历ADME过程，并由此形成药物在体内的量随时间的推移而变化。

吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。对于静脉注射给药，因药物被直接注入血液中，因此不存在药物的吸收过程。多数药物的吸收过程属于被动转运，极少数药物的吸收为主动转运。

药物的吸收速度决定药物起效的快慢，药物的吸收程度影响药物作用的强弱。一般来说，药物吸收的速度和程度取决于药物的理化性质，包括：

（1）脂溶性：脂溶性药物可溶于生物膜的类脂质中而扩散，故较易被吸收；水溶性药物单纯经被动扩散不易被吸收，但如果能经主动转运机制吸收，如经转运体转运，则易被吸收。

（2）解离度：弱酸性药物在碱性环境下解离度大，不易被吸收，因此临床上如遇弱酸性药物中毒，应该采用弱碱性药物碱化尿液，减少弱酸性药物的重吸收，促进其排泄而解毒。

（3）分子量：分子量大的水溶性药物不易被吸收，分子量小的水溶性药物可以自由通过生物膜的膜孔扩散而被吸收。分子量大，尽管是脂溶性药物，吸收也受限。

除了药物的理化性质决定药物吸收的速度和程度外，还有一些其他因素可以影响药物吸收的速度和程度，其中较重要的是给药途径。不同的给药途径有不同的药物吸收过程和特点。

其吸收部位为胃肠道。药物的主要吸收部位在小肠，人的小肠长约4m，小肠黏膜具有环形皱褶，并有大量的小肠绒毛，可提供较大的吸收面积、并且小肠蠕动快、血流丰富，且多数药物在肠液中的溶解度高，因此大部分药物都是在小肠被吸收入血的。

影响药物经胃肠道吸收的因素：

药物的理化性质（脂溶性、解离度、分子量等）、剂型（包括药物粒径的大小、赋形剂种类等）等因素均能影响药物的吸收。

①胃肠内pH值：胃肠pH值决定胃肠道中非解离型药物的药量。弱酸性药物乙酰氨基酚在胃中基本以非解离型存在，易在胃吸收，而弱碱性药物如地西泮或麻黄碱在胃中大部分以解离型存在，不易被胃吸收，但易从小肠吸收。②胃排空速度和肠蠕动：能显著影响药物在小肠的吸收。胃排空速率慢，药物在胃中停留时间延长，与胃黏膜接触机会和接触面积增大，主要在胃中吸收的弱酸性药物吸收会增加。③胃肠内容物：食物中含有脂溶性成分或某些物质与药物形成复合物等均可影响药物的吸收。④首过效应（first-pass effect）：又称首过消除（first-pass elimination），是指某些药物首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢，使进入体循环的有效药量减少的现象。某些药物尽管已全部被肠黏膜上皮细胞吸收，但其进入体循环的药量仍然很少，其原因就是某些药物具有明显的首过效应。首过效应明显的药物不宜口服给药，如硝酸甘油，首过灭活约95%。改变给药途径（如舌下、直肠给药）可不同程度克服首过效应。⑤药物转运体：作为外排性转运体的P-gp位于小肠绒毛端上皮细胞的顶侧膜（刷状缘膜），其功能是将小肠上皮细胞内的药物“泵”到肠腔而排出，导致吸收减少。如P-gp的底物抗癌药物紫杉醇、长春新碱等，为避免其在肠道被P-gp外排，常采用静脉给药方式。

经口腔黏膜吸收直接进入血液循环，可避免首过消除。但因舌下吸收面积小，吸收量有限，故舌下给药不能成为常规的给药途径。

是利用药物在直肠部位的吸收，发挥局部或全身的治疗作用。其优点是部分药物经肛管静脉和直肠下静脉吸收后进入下腔静脉，可避开肝脏的首过效应，从而提高药物的生物利用度。直肠给药还可避免药物引起的胃刺激。值得提及的是，如果栓剂插入过深，药物吸收后进入直肠上静脉，则可经过门静脉入肝而不能避开首过效应。由于直肠给药吸收不完全和不规则，很多药物对直肠还有部分的刺激性，因此也不作为常规的给药途径。

注射给药是将药物直接注射到血管内或注射到血流丰富的某些部位，包括静脉注射、皮下注射、肌内注射等。注射给药的吸收速度一般较口服快，生物利用度较高。需要注意的是，由于静脉注射给药是将药物直接注射到血管内，因此没有吸收过程，且药物100%进入血液循环，具有剂量准确和起效迅速等优点，适用于药物容积大、不易吸收或对胃肠道刺激性强的药物。

给药后，药物的吸收是在肺泡中进行的。人的肺泡大约有3亿个，总面积达200m ²，与小肠的有效吸收面积接近。肺泡壁与毛细血管相连，血流非常丰富，药物可直接进入血液循环，避免了首过效应。

经皮给药系统的药物制剂包括贴剂、软膏剂、硬膏剂、涂剂及气雾剂等。对于一些局部外用的药物，可以考虑制成经皮吸收制剂，利用药物皮肤吸收的特点，达到缓释和控释的目的。

鼻腔黏膜有大量的细微绒毛，可显著增加药物吸收的表面积，鼻上皮细胞有丰富的毛细血管，能使体液迅速通过血管壁进入血液循环，因此药物吸收迅速、吸收程度高。

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分布是指吸收入血的药物随血液循环向各个组织器官转运的过程。大多数药物的分布过程属于被动转运，少数为主动转运。多数药物在体内的分布是不均匀的，药物首先分布到血流量大的组织器官，然后再向肌肉、皮肤或脂肪等血流量少的组织器官转移，这种现象称为再分布（redistribution）。影响药物分布的主要因素如下：

药物进入血液后，与血浆蛋白发生不同程度的结合，成为结合型药物；未与血浆蛋白结合的药物为游离型药物。药物与血浆蛋白结合量取决于游离型药物、药物与血浆蛋白的亲和力及血浆蛋白浓度。需要注意的是，只有游离型药物才具有药理活性，药物与血浆蛋白结合后分子体积增大，妨碍其转运到药物作用部位，使得药物的药理活性暂时丧失。但与蛋白结合的药物可随血液中游离型药物浓度的下降而解离，故血浆蛋白可认为是药物的暂时储库。

药物与血浆蛋白结合能力的强弱可用血浆蛋白结合率来衡量，即血浆中结合型药物浓度与总药物浓度的比值。当两种药物竞争同一血浆蛋白结合位点时，可能引起游离型药物浓度增加，作用和毒性均增强。如血浆蛋白结合率为99%的A药与血浆蛋白结合率为98%、且与血浆蛋白结合能力更强的B药合用时，前者被后者置换使血浆蛋白结合率下降1%时，可使游离型的A药由原来的1%升高到2%，即具有药理活性的游离型A药的浓度在理论上可达2倍，可能导致A药的毒性反应。因此，两种血红蛋白结合率高的药物联合应用时，在蛋白结合位点上产生的竞争性抑制现象才有临床意义。

药物由血液向组织器官的分布速度主要取决于该组织器官的血流量和膜的通透性。其中肝、心、脑、肾等器官血流丰富，药物分布快且组织药物含量高，而皮肤、脂肪、肌肉等组织血流相对较少，药物分布慢且含量较低。

在生理情况下，细胞内液pH值为7.0，细胞外液pH值为7.4，由于弱酸性药物在弱碱性环境下解离型多，故细胞外液的弱酸性药物不易进入细胞内。因此，弱酸性药物在细胞外液浓度高于细胞内，弱碱性药物则相反。改变血液的pH值，可相应改变其原有的分布特点。

有些游离型药物要通过特殊的细胞膜屏障才能到达靶器官而发挥作用。常见的细胞膜屏障如下：

是指血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络丛形成的血浆与脑脊液间的屏障。它们对药物的通过具有重要屏障作用。血脑屏障能阻止许多大分子、水溶性和解离型药物进入脑组织，只有脂溶性较高的药物才能以简单扩散的方式穿过血脑屏障。

是指胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。它能将母体与胎儿的血液分开。胎盘屏障能阻止水溶性和解离型药物进入胎儿体内，但脂溶性较高的药物能通过胎盘屏障。由于有些通过胎盘的药物对胎儿有毒性甚至可以导致畸胎，因此孕妇用药应特别谨慎。

其他生理屏障还有血眼屏障、血-关节囊液屏障等，使药物在关节囊中难以达到有效浓度。对此应该采用局部直接注射给药以达到治疗的目的。

药物与组织的亲和力不同可导致药物在体内选择性分布，常可导致某些组织中的药物浓度高于血浆药物浓度。如碘对甲状腺组织有高度亲和力，使碘在甲状腺中的浓度超过在其他组织的1万倍左右。所以放射性碘可用于甲状腺功能的测定和对甲状腺功能亢进的治疗。氯喹在肝内的浓度比在血浆中浓度高出700多倍，故常选氯喹治疗阿米巴性肝脓肿。

药物转运体可影响药物的分布。特别是在药物相互作用时，可使药物的分布发生明显变化而导致临床出现危象。抗心律失常药物奎尼丁与止泻药咯哌丁胺均为P-gp的底物。一般情况下，咯哌丁胺作用于外周肠道的阿片受体起到止泻作用，此时由于中枢P-gp的外排作用，咯哌丁胺不能进入中枢。但与奎尼丁合用后，由于奎尼丁抑制了中枢的P-gp，使一般情况下不能进入中枢的咯哌丁胺可进入中枢并作用于中枢的阿片受体，产生严重的呼吸抑制作用。

药物代谢酶的作用下进行化学结构的改变，称为代谢或生物转化（biotransformation）。大多数药物经生物转化后失去药理活性，称为灭活；少数药物经代谢后，由无活性药物转化为有活性的药物或由活性弱的药物转化为活性强的药物，称为活化。药物生物转化的目的就是通过酶促反应，增加脂溶性药物和其他外源性物质的极性，利于其从肾脏排出体外，并终止了药物的药理作用。

机体的各组织器官都有不同程度代谢药物的能力，主要与药物代谢酶的分布及局部组织血流量有关。肝脏由于血流量高且含有大部分代谢酶，成为多数药物的主要代谢器官。药物除了可在肝脏代谢外，有的也可在小肠、肾、肺及脑组织等部位进行代谢或被肠内细菌代谢。

药物体内代谢通常分为两相反应：Ⅰ相反应（phase Ⅰ reactions）和Ⅱ相反应（phase Ⅱreactions）。

包括氧化、还原、水解过程。该反应使大部分药物的药理活性灭活，但也有少数药物被活化而作用增强，甚至形成毒性的代谢物。

为结合反应，该过程是药物分子结构中暴露出的极性基团与体内的化学成分如葡糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等经共价键结合，生成易溶于水且极性高的代谢物，以利于迅速排出体外。结合类型有与葡糖醛酸、甘氨酸、牛磺酸、谷氨酰胺、谷胱甘肽、硫酸、甲基或乙酰基等结合。

每种药物代谢的方式不同，有的只需经过Ⅰ相或Ⅱ相反应，但多数药物要经过两相反应。多数药物的代谢是从Ⅰ相到Ⅱ相反应序贯进行，但也有例外。

药物转化依赖于酶的催化，主要包括Ⅰ相代谢酶和Ⅱ相代谢酶，前者包括专一性酶和非专一性酶。

如胆碱酯酶和单胺氧化酶分别转化乙酰胆碱和单胺类药物。

如肝微粒体混合功能氧化酶系统，简称肝药酶。肝微粒体混合功能氧化酶系统中最主要的酶为细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）。CYP基因超家族的命名是以CYP开头，后面的阿拉伯字母表示基因家族，其后的大写英文字母表示亚家族，最后的阿拉伯字母表示某个CYP酶的基因号码，如CYP3A4。在人类肝脏中与药物代谢密切相关的CYP主要是 CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4，它们占肝脏中CYP总含量的75%以上。

肝药酶具有以下特性：①选择性低，可催化多种药物；②变异性大，易受多种因素影响，如遗传、年龄、营养状况、机体状态、疾病等的影响，个体差异较大；③活性易受多种因素的影响，可能增强或减弱。

Ⅱ相代谢酶主要包括和葡萄糖醛酸结合的尿苷-5′-二磷酸葡糖醛酰转移酶（uridine-5′-diphosphate glucuronosyltransferase，UGTs）、谷胱甘肽S-转移酶、磺基转移酶、甲基转移酶和N-乙酰基转移酶等。

影响药物代谢的因素很多，但均可表现为代谢的加快或减慢。若代谢加快，可能会达不到有效的治疗作用；若代谢减慢，可能会导致药物的体内浓度升高，引起药物蓄积，产生毒性作用。了解影响药物代谢的因素，对于如何根据患者的病理、生理、药物特点等具体情况，充分发挥药物疗效、降低或抑制药物毒副作用，具有重要意义。

某些药物可使肝药酶的活性增强或减弱，进而影响药物作用的疗效及与其他药物的相互作用。

某些化学物质能提高肝药酶的活性，从而使药物代谢加快，该现象称为酶的诱导（enzyme induction）。具有酶诱导作用的药物称为酶的诱导剂（enzyme inducing agent）。酶的诱导作用可产生两种临床效果：①使治疗效果减弱：由于药酶诱导后代谢加快、加强，导致血浆药物浓度降低，从而使治疗效果减弱。例如苯巴比妥是典型的酶诱导剂，它能加速华法林的代谢，使其抗凝效果降低。②使治疗效果增强，甚至产生毒性反应。这主要是指那些在体内活化或产生毒性代谢物的药物。例如乙醇是肝CYP2E1的酶诱导剂，长期饮酒可增加对乙酰氨基酚的肝毒性。这是因为被乙醇诱导的CYP2E1酶能使对乙酰氨基酚转化的高度反应性毒性代谢物增多，因此诱发了肝毒性。

某些化学物质能降低肝药酶的活性，从而使药物代谢减慢，该现象称为酶的抑制（enzyme inhibition）。具有酶抑制作用的药物称为酶的抑制剂（enzyme inhibitory agent）。酶的抑制作用也可产生两种临床效果：①使治疗效果减弱：这主要是指那些在体内活化的药物。这些药物经酶抑制作用后，活性代谢物生成减少，药物作用减弱。②使治疗效果增强：对于在体内灭活的药物经酶抑制作用后，代谢减慢，作用增强，甚至导致毒性反应。如酮康唑是CYP3A4的竞争性抑制剂，当与被同酶催化的特非那定合用时，导致特非那定代谢明显减慢，血药浓度明显增加，可诱发致命性的心律失常。

临床上常用的肝CYP的诱导剂与抑制剂见表2-1。

影响药物代谢的生理因素主要包括年龄，性别、种族及疾病等。

不同年龄段的人对药物的代谢可能有明显的差异，如儿童的代谢功能尚未发育完全，而老年人的代谢功能逐渐降低。因此，儿童和老年人用药剂量要比成人低。

男性和女性体内肝药酶的含量及活性都有差异。女性的CYP2C19及CYP3A4活性可能高于男性。

人群中药物代谢存在明显的个体差异，造成这种差异的原因有遗传学差异和非遗传学差异。遗传学差异主要由种族或家族遗传特性所引起，而非遗传学差异主要由年龄、性别、肝功能、药物代谢的时间周期节律、营养状态等引起的。

疾病可能会影响代谢器官的功能。肝脏是最主要的代谢器官，肝功能障碍可能导致药物代谢能力降低，从而使血药浓度升高、半衰期延长。因此，有些药物在对肝功能不全的患者用药时，需调整剂量。

药物的光学异构体、给药剂量及给药途径都可影响体内药物代谢的快慢。

排泄是指药物以原形或代谢产物的形式通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程。大多数药物及其代谢产物的排泄为被动转运，少数以主动转运方式排泄，如青霉素。机体排泄或分泌器官主要是肾脏，其次是胆管、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺等。

肾脏是最主要的排泄器官，大多数游离型药物及其代谢产物能通过肾小球滤过，进入到肾小管而被排泄；少数药物从近球小管主动分泌到肾小管而排泄。药物及其代谢产物经肾脏排泄有三种方式：肾小球滤过、肾小管主动分泌和肾小管被动重吸收。前两个过程是血中药物进入肾小管腔内，后一个过程是将肾小管腔内的药物再转运至血液中。

影响药物从肾小球滤过的主要因素是药物与血浆蛋白的结合程度以及肾小球滤过率。肾小球滤过率降低或药物的血浆蛋白结合程度高均可使滤过药量减少。结合型药物分子量较大，不能从肾小球滤过。

肾小管分泌为主动转运过程。肾小管上皮细胞主要有两类转运系统，有机酸与有机碱转运系统，分别转运弱酸性和弱碱性药物。分泌机制相同的两药合用，可发生竞争性抑制。如丙磺舒与青霉素合用使青霉素血浆浓度升高、疗效增强的原因是因为丙磺舒竞争性地抑制了肾小管的有机阴离子转运体，从而抑制了青霉素自肾小管的分泌而使血浆药物浓度升高、疗效增强。

游离型药物从肾小球滤过后，经肾小管分泌和重吸收。大多数药物的肾小管重吸收为被动转运，但含锂和氟的化合物以及尿酸是通过主动转运被重吸收的。肾小管有利于脂溶性药物通过，脂溶性低的药物或离子型药物重吸收较为困难，弱酸或弱碱性药物的重吸收依赖于肾小管液的pH。

某些药物也可自胆汁排泄。自胆汁排泄的药物，除需要具有一定的化学基团及极性外，其分子量也有一定阈值的要求，通常分子量大于500的化合物可从人体胆汁排出，但分子量超过5000的化合物较难从胆汁排泄。

由胆汁排入十二指肠的药物可从粪便排出体外，但有的药物再经肠黏膜上皮细胞吸收。经门静脉、肝脏重新进入体循环的反复循环过程称为肝肠循环（hepatoenteral circulation）（图2-4）。肝肠循环的临床意义为可使药物作用时间延长。若中断肝肠循环，利于某些药物解毒。如洋地黄毒苷中毒后，口服考来烯胺可在肠内与洋地黄毒苷形成络合物，中断后者的肝肠循环，加快其从粪便排出而解毒。胆汁清除率高的药物在临床用药上有一定的意义。如氨苄青霉素、利福平、红霉素等主要经胆汁排泄，其胆汁浓度可达血药浓度的数倍至数十倍，故可用于抗胆道感染。主要经胆汁排泄而非肾脏排泄的药物，当在肾功能不全时应用，常可不必调整用量。

有些药物可从乳汁、唾液、泪液或汗液排泄。

理论与实践

为了定量地描述药物体内过程的动态变化规律，常常要借助于数学的原理和方法来系统地阐明体内药量随时间变化的规律。房室模型理论将整个机体看成一个系统，并将该系统按动力学特性划分为若干个房室（compartment），把机体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统，称之为房室模型（compartment model）。房室的划分主要依据药物在体内各组织器官的转运速率，只要某部位的药物转运速率相同或相似，就可归纳为一个房室。但这里所说的房室只是数学模型中的一个抽象概念，并不代表解剖学上的任何组织器官。同一房室中的各组织部位的药物浓度并不一定相同，但药物在其间的转运速率是相同或相似的。根据药物在体内的动力学特性，房室模型可分为一室模型、二室模型和多室模型。一室模型和二室模型在数学处理上较为简单，应用最为广泛；多室模型的数学处理相当繁琐，因而其应用受到限制。

药物进入体内以后，能迅速地向各组织器官分布，并很快在血液与各组织器官之间达到动态平衡，此时可把整个机体看成一个房室，称之为一室模型（one compartment model）或单室模型。

药物进入体内后，很快进入机体的某些部位，但对另一些部位，则需要一段时间才能完成分布，即二室模型（two compartment model）。二室模型由两个房室组成，即中央室（central compartment）和外周室（peripheral compartment）。中央室是由一些血流比较丰富、膜通透性较好、药物易于灌注的组织（如心、肝、肾、肺等）组成的。药物往往首先进入这类组织，血液中药物可迅速与这些组织中药物达到动态平衡。血流不太丰富、药物转运速度较慢且难以灌注的组织（如脂肪、静止状态的肌肉等）归并成另一个房室，称为外周室，这些组织中的药物与血液中的药物需经一段时间方可达到动态平衡。

图2-5描述了一室、二室房室模型的概念图、模型图、血药浓度-时间曲线、相应的血药浓度计算公式（图 2-5）。

经典的房室模型有许多局限性，它不能直接了解不同组织器官药物浓度的真实情况。当药物在体内分布到具有高亲和力的组织器官、效应靶器官或特殊毒性器官时，房室模型不能描述其特殊的体内过程。生理药动学模型（physiological pharmacokinetic model）是建立在机体的生理、生化、解剖和药物热力学性质基础上的一种整体模型。通常将每个组织器官作为一个单独的房室看待，房室间模拟生理情况，以血液循环连接。因此这种模型与机体的生理、生化和解剖学联系在一起更接近于机体的生理情况。

药物被吸收进入血液循环后，分布、代谢和排泄过程可使其血药浓度衰减。按药物转运或消除速率与药物浓度间的关系，药物在体内的速率过程分为一级动力学、零级动力学和米-曼氏动力学过程（图 2-6）。

单位时间内药物量或浓度按恒定比例消除，称为一级速率过程（first order rate process）或一级动力学过程。药物的被动转运速率与膜两侧浓度差成正比，属于一级动力学过程。一级动力学消除的药-时曲线在坐标图上作图时呈反抛物线，但在对数坐标图上则为直线（见图2-6），呈指数衰减，故一级动力学是线性动力学（linear kinetics）。描述药物在体内按一级动力学消除引起的血浆内药物浓度衰减规律的方程式为

C为体内可消除的药物， k _e为消除速率常数（elimination rate content），表示体内药物的代谢和排泄速率，负值表示药物经消除而减少， t为时间。经积分后得到 t时的药量 C _t与初始药量（ t=0时） C ₀的关系：

式（2-2）两边取对数，转换成自然对数形式为：

或转换成常用对数形式为：

这是个直线方程式，将实验所得给药后相应时间的药物浓度在对数坐标图上作图，可测到一条直线，其斜率为 ，可据此求出 k _e，根据回归方程可得直线的截距为lg C ₀，从而求出 C ₀。

一级动力学过程有被动转运的特点，只要是按浓度梯度控制的简单扩散都符合一级动力学过程。由于多数药物的转运都是简单扩散，故多数药物属一级动力学过程。它的特点是：①药物转运呈指数衰减，每单位时间内转运的百分比不变，即等比转运，但单位时间内药物的转运量随时间而下降；②半衰期、总体清除率恒定，与剂量或药物浓度无关；③血药浓度对时间曲线下的面积与所给予的单一剂量成正比；④按相同剂量相同间隔时间给药，约经5个半衰期达到稳态浓度；约经5个半衰期，药物在体内消除近于完毕。

药物在体内以恒定的速率消除，即不论血浆药物浓度高低，单位时间内消除的药物量不变，而单位时间内消除的药物百分率随时间改变。在对数坐标图上药-时曲线的下降部分呈抛物线（图2-6），故属于非线性动力学（nonlinear kinetics）。零级消除动力学通常是由于体内消除药物的能力达到饱和所致。描述零级动力学过程的公式是：

将（2-5）式积分后得：

k ₀是零级速率常数，将 t时的药物浓度与时间在普通坐标纸上作图可得一条直线，其斜率为- k ₀，而大剂量给药后 t时的药物浓度与时间在半对数坐标纸上作图可得一条曲线（图2-6）。零级动力学过程的特点是：①转运速度与剂量或浓度无关，按恒量转运，即等量转运。但每单位时间内转运的百分比是可变的。②半衰期、总体清除率不恒定。剂量加大，半衰期可超比例延长，总体清除率可超比例减少。③血药浓度对时间曲线下的面积与剂量不成正比，剂量增加，其面积可超比例增加。

产生零级动力学过程的主要原因是药物代谢酶、药物转运体以及药物与血浆蛋白结合的饱和过程。因此零级动力学过程有主动转运的特点，任何耗能的逆浓度梯度转运的药物，因剂量过大均可超负荷而出现饱和限速，称之为容量限定过程（capacity-limited rate processes）。如乙醇、苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素和丙磺舒等可出现零级动力学过程。按零级动力学过程消除的药物，在临床上增加剂量时，有时可使血药浓度突然升高而引起药物中毒，因此对于这类药物，临床上增加剂量给药时一定要加倍注意。

米-曼动力学（Michaelis-Menten kinetics）过程是包括一级和零级动力学在内的混合动力学。该过程在低浓度时，属于一级动力学过程；而在高浓度时，则属于零级动力学过程。描述米-曼速率过程的公式是：

（2-7）式中 是指t时的药物消除速率， V _m是该过程的最大速率常数， K _m表示消除速率达到 V _m一半时的药物浓度。当药物浓度明显低于 K _m时，即 C＜＜ K _m时， C可忽略不计，（2-7）式可简化为：

（2-8）式与描述一级动力学过程的（2-1）式相似，显然，在低浓度时为一级过程。

而当药物浓度明显高于 K _m时，即 C＞＞ K _m时， K _m可忽略不计，（2-7）式可简化为：

该式与描述一级动力学过程的（2-5）式相似，即高浓度时为零级过程。

在临床上具有米-曼氏速率过程的特点的药物有乙醇、苯妥英钠、阿司匹林、乙酰唑胺、茶碱、保泰松等。

零级动力学过程与米-曼氏速率过程均属于非线性动力学过程，由于该过程半衰期等动力学参数随剂量增加而改变，故又称剂量依赖性速率过程。掌握非线性动力学特点对指导临床安全用药具有极其重要的意义。

问题与思考

药动学参数（pharmacokinetic parameter）是反映药物在体内动态变化规律性的一些常数。这些参数反映了药物在体内经时过程的动力学特点及动态变化规律性。药动学参数是临床制订合理给药方案的主要依据之一。

又称消除半衰期，是指药物在体内的量或血药浓度下降一半所需要的时间，常以 t _1/2表示，单位为分钟或小时。

按一级动力学过程消除的药物半衰期和消除速率常数间的关系可用（2-10）式表示：

按一级动力学消除的药物，给药后经过一个半衰期后，体内尚存给药量的50%；经过2个半衰期后，尚存给药量的25%；经过5个半衰期后，尚存给药量约3%，可以认为体内药物基本被消除。（2-10）式表明，按一级动力学消除的药物，其半衰期和消除速率常数 k _e有关，与血浆药物初始浓度无关，即与给药剂量无关。

半衰期的临床意义如下：

（1）反映药物消除的快慢，根据半衰期可设计最佳给药间隔。

（2）预计停药后药物从体内消除的时间。

（3）预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间。

应根据患者生理与病理状态下不同的半衰期来制订个体化给药方案，尤其对治疗浓度范围窄的药物非常重要。

指体内药物按血药浓度分布时，所需体液的总体积。其本身不代表真实的容积，因此无生理学意义，主要反映药物在体内分布的程度，单位为L或L/kg。对于一室模型的药物，表观分布容积为

X为体内药量， C为血药浓度。

药物分布容积的大小取决于药物的脂溶性、膜通透性、组织分配系数及药物与血浆蛋白结合率等因素。其临床意义在于可反映药物在体内分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。

是指血药浓度数据对时间作图所得的曲线下的面积。它是评价药物吸收程度的一个重要指标。它可由积分或累积梯形面积法求得。从给药开始到给药t时的面积用 AUC _0→t表示；从给药开始到 t=∞时间的面积用 AUC _0→∞表示。它是计算生物利用度的基础数值。 AUC在临床上反映药物进入体循环的相对量，与吸收后体循环的药量成正比。

是指药物活性成分从制剂释放经吸收进入血液循环的速度和程度。是评价药物吸收程度的重要指标，分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度用于比较两种给药途径的吸收差异，相对生物利用度用于比较两种制剂的吸收差异，其计算方法如下：

AUC _ev和 AUC _iv分别为血管外给药和静脉注射给药的血药浓度-时间曲线下面积。

AUC _受试制剂和 AUC _参比制剂分别为受试制剂和参比制剂的血药浓度-时间曲线下面积。

又称血浆清除率（plasma clearance， CL _p），是指单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。它是肝、肾清除率以及其他途径清除率的总和。其计算式为：

（2-15）式中 D为体内药量， AUC为血药浓度-时间曲线下面积。清除率以单位时间的容积（ml/min或L/h）表示。

问题与思考

临床上，大多数疾病患者往往需要多次给药进行治疗。如按固定间隔时间给予固定药物剂量，在每次给药时体内总有前次给药的存留量，多次给药形成多次蓄积。随着给药次数增加，体内总药量的蓄积率逐渐减慢，直至在给药间隔内消除的药量等于给药剂量，从而达到平衡，这时的血药浓度称为稳态血药浓度（steady-state plasma concentration， C _ss），又称坪值（plateau）。假定按半衰期给药，经过相当于5个半衰期后血药浓度基本达到稳态。

稳态血药浓度是一个“篱笆”型的血药浓度-时间曲线，它有一个峰值（稳态时最大血药浓度， C _ss·max），也有一个谷值（稳态时最小血药浓度， C _ss·min）。由于稳态血药浓度不是单一的常数值，故有必要从稳态血药浓度的起伏波动中，找出一个特征性的代表数值来反映多剂量长期用药的血药浓度水平，即平均稳态血药浓度（ C _{ss， av}）。

半衰期长的药物达到稳态血药浓度需时很长，不利于治疗。为及早达到稳态水平，可给予较大的首次剂量，第一次给药就能使血药浓度达到稳态水平，此剂量称为负荷剂量（loading dose）。而维持剂量即稳态时每一给药间隔时间内消除的药量。

达到 C _ss的时间仅取决于半衰期，与剂量、给药间隔及给药途径无关。但剂量与给药间隔能影响 C _ss。剂量大， C _ss高；剂量小， C _ss低。给药次数增加能提高 C _ss，并使其波动减小，但不能加快到达 C _ss的时间（图2-7A）；增加给药剂量能提高C _ss，但也不能加快到达 C _ss的时间（图2-7B）；首次给予负荷剂量，可加快到达 C _ss的时间（图2-7C）。临床上首剂加倍的给药方法是为了加快到达 C _ss的时间。

本章所涉及药动学的研究内容总结为图2-8。

药物的跨膜转运方式主要有被动转运、主动转运和膜动转运等。被动转运可分为简单扩散、易化扩散。简单扩散的特点是不消耗能量、不需要载体、无饱和现象、无竞争性抑制现象；易化扩散的特点是不消耗能量，需要载体；主动转运的特点是可消耗能量、需载体参与、有饱和现象、有竞争性抑制现象。

药物的吸收可分为消化道内和消化道外吸收。吸收速率和程度受药物的理化性质、剂型、吸收部位的血流量、给药途径等因素影响。药物的分布速率主要取决于药物的理化性质、器官血流量以及膜的通透性。药物-血浆蛋白结合率是影响药物分布的重要因素。药物代谢的主要部位是肝，重要的代谢酶为CYP酶。酶的诱导剂和抑制剂可调节药物代谢。多数药物经肾排泄，也可经胆汁、乳汁等排泄。

一级动力学属线性动力学，为等比转运，有被动转运的特点；零级动力学属非线性动力学，为等量转运，有主动转运的特点。半衰期等药动学参数对调整给药方案极为重要。

1.举例说明药物转运的各种方式及其机制。

2.影响口服药物从消化道吸收的因素有哪些？试举例说明。

3.一级动力学和零级动力学各有哪些特点？

4.主要的药动学参数有哪些？试述其临床意义。