第二节　小儿脑瘫的流行病学和病因学

一、流行病学

在过去的40年中，虽然产前和围产期保健已经有所变化，但脑瘫的总患病率一直保持稳定，为每1000名活产儿中有2～3.5例。足月儿发生脑瘫的风险远小于早产儿，患病率稳定在1‰～1.5‰。据PA.Davies报道，英国20世纪50年代初新生儿中脑瘫的发生率是2.2%，以后由于重视了围生期保健及产科技术的改进，60年代末至70年代初降为1.3%。近年来，由于新生儿监护病房（NICU）的普及，高危儿和极低体重儿的生存率大幅度提高，小儿脑瘫的发生率稳中有升，成为小儿麻痹症被控制后的主要运动残疾。

脑瘫患儿中，男孩略多于女孩，男∶女在1.13∶1至1.57∶1之间。其中低出生体重儿、早产儿、多胎、多产和母亲年龄大于40岁者，小儿脑瘫的患病率显著增高。城乡差别不明显。随着社会发展，发达国家重症脑瘫越来越多，不随意运动型越来越少。

二、病因学

小儿脑瘫的病因及发病机制目前尚不完全清楚。长期以来，人们一直认为产伤、窒息和胆红素脑病是导致小儿脑瘫的三大主要病因。然而，随着产科和围生期医学水平的显著提高，小儿脑瘫的发生率没有显著的下降，反而稳中有升。美国科学家在小儿脑瘫病因学的一项大规模协作调查研究中发现，除上述三大因素外，小儿脑瘫的发生还与孕早期巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒和弓形虫等感染有关，还与胎盘绒毛膜炎症、双胎、多胎妊娠、早产和低出生体重等密切相关。有的患儿可能是由多种因素造成的，约1/3的病例目前临床上难以确定病因。一般可将病因分为三类：

（一）出生前因素（胎儿期因素）

1.遗传因素

最近一项对瑞典脑瘫患儿的病例资料的分析发现，遗传因素可占到脑瘫病因的40%。Mchale报道，50%的共济失调型脑瘫与常染色体隐性遗传有关。Israela Lerer对一个四代家系中的9名伴有智力低下、四肢瘫的脑瘫患者研究发现：在染色体9p24.3处ANKRD15（锚蛋白重复序列15）基因的缺失可导致母源遗传性家族脑瘫。APOE中的E4基因可以增加成人Alzheimer病的发病风险，并且可以导致脑卒中或颅外伤后严重脑损伤。美国西北大学的Mark Wainwright和他的研究小组在2007年2月发现携带有APOE中的E4基因或其等位基因E2更易发生脑瘫，同时在围产期遭受同等程度的损伤后发生脑瘫的概率增加。

生过脑瘫患儿的妇女，随后所生的子女脑瘫再发风险增加，提示有与之相联系的遗传学基础，但这也不能排除家庭环境因素或其他生物因素的作用。单卵双生子脑瘫高于双卵双生子的现象也提示脑瘫有遗传学基础，不过单卵双生子一个胎盘本身预示脑损伤可能性增加。

最近有证据表明脑瘫与胎盘梗死及胎盘中胚胎血管的栓塞相关，血栓栓塞时间与其他因素相互作用最终导致脑瘫的发生。因子ⅤLeiden的突变造成凝血级联反应的一种障碍并累及正常人群的2%～3%，有这一障碍的病人中枢性和外周性血栓形成的发生率较高。这一突变可能是围生期发生卒中和偏瘫的原因。许多研究表明因子ⅤLeiden突变存在于26%的脑瘫病人，但在对照组中却只有1.5%。因子ⅤLeiden的突变造成过多凝血酶的产生，并导致对活化蛋白C的抵抗及血栓形成倾向，发生反复血栓栓塞的危险性增加80～100倍，这种突变是常染色体显性遗传。另外还有凝血酶原基因突变和次甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因的突变，其中MTHFR有两种突变，即C577T和A1298C。前者是常染色体隐性遗传，以纯合方式发生于白种人，占6%～12%，导致同型半胱氨酸代谢途径的缺陷，引起高凝状态。Karin B.Nelson在早产儿脑瘫病因研究中发现，eNOS、F7、LTA、PAI-1和ADRB-2基因与早产儿脑瘫的发生密切相关。

2.母亲因素

（1）宫内感染：

宫内感染与脑瘫的发生有强相关性。包括细菌、病毒、原虫、支原体、弓形虫及真菌等，均可通过不同途径感染宫内胎儿而导致脑瘫。风疹病毒（RV）、人巨细胞病毒（CMV）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）、腺病毒、肠道病毒以及单纯疱疹病毒（HSV）都有穿透胎盘的能力。特别是风疹病毒、巨细胞病毒和单纯疱疹病毒感染危险最大。在风疹病毒疫苗使用后，巨细胞病毒感染最为常见，大多有症状的CMV感染可有耳聋、视觉障碍、弱智、脑瘫、癫痫等中枢神经系统后遗症。在所有感染中，约10%小儿罹患脑瘫。感染后的绒毛膜羊膜炎可导致极低出生体重，且对神经系统损害更易感。孕期病毒感染也是导致脑瘫的一个重要因素，尤其是嗜神经的疱疹病毒。因此，Stanley F在《脑瘫的流行病学与可能途径》一书前言中写道：脑瘫的发生与孕妇、胎儿以及新生儿在感染、缺氧和遗传因素综合作用下导致的复杂的生理生化改变有关。S Jarvis研究证实子宫大小与脑瘫的发生密切相关，子宫过大或过小都会导致脑瘫发生率显著提高。

（2）胚胎的炎症反应：

胚胎的炎症反应系统可引起早产和新生儿转归不良。脐带炎与新生儿其他感染并发症以及脑瘫的发生相关。对1078例出生体重在1500g以下的婴儿进行的多中心研究表明，早产儿有胚胎炎症反应者易于发生室周脑白质损害软化（periventricular leukomalacia，PVL）、胎儿炎性反应综合征（the fetal inflammatory response syndrome，FIRS）、早产儿脑室内出血（intraventricular hemorrhage），而且在胚胎脑部发生感染情况下，母亲的感染也能引起胚胎脑损伤。

目前研究发现母亲有确定的感染，婴儿出生时有脓毒症者发生脑室周围白质软化的危险性增加。而出生前用皮质激素制剂治疗可使PVL危险性降低58%，使PVL和脑室内出血的危险性降低56%。羊水中细胞因子（肿瘤坏死因子）的水平增高时新生儿发生脑损伤及长期残疾的危险性增加。

（3）接触有害物质：

大气污染、水源污染、工业废物污染和食品污染等都可影响胎儿发育，尤其是放射线和化学汞的影响最大。

（4）疾病和药物因素：

妊娠期高血压疾病、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、癫痫、心脏病和糖尿病等疾病因素，以及妊娠早中期的药物滥用对胎儿脑发育都有影响。

（5）其他因素：

高龄孕妇、吸烟、酗酒、吸毒、营养缺乏和社会阶层低、父母近亲结婚、智力低下遗传性家族史等也是脑瘫的高危因素。

3.胎儿因素

（1）脑发育畸形：

无脑回、巨脑回、多小脑回、灰质异位和脑裂畸形等。

（2）胎儿生长受限和头小畸形。

（3）其他：

胎盘早剥、胎盘功能不良、子宫破裂、脐带绕颈、脐带脱垂、多胎妊娠和胎儿宫内窘迫等。据报道，约1/3的死产及早期新生儿疾病与胎儿宫内缺氧有关，有20%～40%的脑瘫与缺氧相关。

4.细胞因子的水平

羊水中细胞因子水平的增高与新生儿脑损伤以及其后的长期残疾相关。已证实在有PVL的新生儿脑组织内TNF-α有高表达。TNF-α对神经元有直接的毒性作用，它和其他促炎细胞因子水平等都与早产有强相关性。TNF的多态性，特别是TNF-α多态性与脑损伤的发生相关，但在这方面还需要更多的研究。

（二）出生时因素

主要是窒息、缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）、新生儿窘迫、低Apgar分、早产、脐带绕颈、低出生体重、产钳助产、胎头吸引、胎粪吸入、第二产程延长、颅内出血和酸中毒等。

（三）出生后因素

多见于生后4周内，患各种颅内感染、头颅外伤、胆红素脑病和煤气中毒等。

总之，脑瘫是由发育不成熟的大脑（产前、产时或产后）先天性发育缺陷（畸形、宫内TORCH感染）或获得性（早产、低出生体重、窒息、HIE、胆红素脑病、外伤、感染等）非进行性脑损伤所致。2013年完成的系统性回顾报告报道了与脑瘫显著相关的10个风险因素：胎盘异常，主要和次要的出生缺陷，低出生体重，胎粪吸入，紧急剖宫产，出生时窒息，新生儿惊厥，呼吸窘迫综合征，低血糖，新生儿感染。

由于脑瘫病因复杂，发病机制目前尚未完全清楚，因此一直是医学上公认的顽疾。脑瘫的病因尽管复杂多样，但它们的共同特点是有大脑皮质发育障碍或损伤，神经元细胞丢失变性，甚至脑萎缩、脑软化、脑瘢痕。这种脑组织的损伤会影响小儿神经系统的发育，导致神经系统调节功能异常，特别是影响到神经传导和调节功能的平衡。