第四节　生长因子和生长因子受体的异常改变

如图2- 5中的所示，受体蛋白酪氨酸激酶(RPTK)和相关的下游信号转导通路的异常改变与星形细胞瘤的进展有着明确的联系。在众多的RPTK中，人们在星形细胞瘤研究中最感兴趣的是血小板源性生长因子受体(PDGFR)和表皮生长因子受体(EGFR)。

一、PDGFR

PDGFR有两种异构体，PDGFR-α和PDGFR-β。每个异构体都由一个单独的基因编码(PDGFR-α: 4号染色体; PDGFR-β:染色体5)(Hart，1988)。PDGF是一种二聚体的生长因子。它是由PDGF-α(染色体7)和PDGFR-β(第22号染色体)组成的同源二聚体或异源二聚体。PDGF-α仅与PDGFR-α结合，而PDGF-β可以与两种PDGFR结合，但与PDGFR-β亲和力更强(Hart等，1988)。载有PDGFB的致癌形式，即v- sis原癌基因的猿猴肉瘤病毒(SSV)的感染能在灵长类动物中引发星形细胞瘤(Deinhardt，1980)。这一研究结果体现了PDGF和 PDGFR的重要性。人类星形细胞瘤中也出现了导致在旁分泌或自分泌生长刺激循环的PDGF的配体和其同源受体的过表达(Nister等，1988)。与EGFR不同，PDGF或PDGFR的重排和扩增是罕见的。8% 的GBM中检测到了PDGFR-α的扩增，而并PDGFR-β的扩增还没有检测到(Fleming等，1992)。然而，24%的人脑星形细胞瘤中都发现了过渡表达的PDGFR-α，并且它很可能是肿瘤的早期诱导因子。因为其在所有等级星形细胞瘤中都有发现(图2-5)。但是，只有较高等级的星形细胞瘤过渡表达PDGFR的配体，这提示自分泌刺激环路促进了肿瘤的进展。PDGFR-β的过渡表达通常发现于较高等级的星形细胞瘤，它可能与其他血管生成特异性细胞因子如血管内皮生长因子和血管生成素一起，促进了GBM中丰富的血管结构的形成。PDGFR功能与肿瘤的相关性已经通过其中和抗体、小分子抑制剂和显性负突变体进行了测试(Shamah等，1993 年)。这些令人鼓舞的临床前期数据已经引发了以PDGF在星形细胞瘤中介导的刺激作用为靶点的临床试验(Rao和James，2004)。

二、EGFR

与PDGFR-α相反，EGFR或ErbB1 (染色体7p11- 12)的过渡表达是一个促进GBM恶性进展的晚期事件。这种过渡表达通常伴随着基因扩增，常常一起发生的激活突变。只有3%的低级别星形细胞瘤，7%的间变性星形细胞瘤中会检测到EGFR的扩增，但在40%～50%的GBM中都可以检测到这种扩增(Collins，1995)。正常的170kDa的表皮生长因子受体通过结合表皮生长因子、转化生长因子-α (TGF-α)、牛痘病毒生长因子和双调蛋白，从而引起受体二聚化和下游信号通路的活化(Heldin，1995)。这种二聚化作用可以形成同源二聚体或与包括ErbB2，ErbB3和ErbB4在内的表皮生长因子受体家族的其他成员形成异源二聚体(Heldin，1995)。最近发现，EGF的5'非翻译区的多态性在胶质瘤发生中发挥了作用(Bhowmick等，2004)。与EGFR的状态无关，- GA或- GG基因型的GBM患者具有更高的EGF水平。这些基因型的GBM患者，与常见的- AA基因型相比，整个无进展生存期显著缩短。

表皮生长因子受体的致癌突变形式，尤其是verb- B，已在多种人类癌症中被发现。其他的常见致癌突变形式还有ErbB2(v- neu)，这种突变在乳腺癌尤其普遍。在大量存在EGFR基因扩增的GBM中，最常被检测到的EGFR突变形式是缺失的140kDa的EGFRⅧ和△EGFR。EGFRⅧ的产生是正常的表皮生长因子受体胞外结构域的基因外显子2-7(由801碱基编码第6- 273号氨基酸)节段缺失的结果。这种突变会导致一种组成形磷酸化(激活)的突变EGFRⅧ产生(Ekstrand等，1994)。除了组成性的激活，EGFRⅧ在受体再利用和亚细胞结构中的持续信号传递方面也存在变异。这可能是这种突变受体比正常表皮生长因子受体更易变形的另一种机制(Moscatello等，1996)。

在实验条件下，表达EGFRⅧ的GBM存在体外和在体的生长优势。但对于它是否是一个患者生存的负性预测指标，答案仍然是模糊的。最近的研究表明，表达EGFRⅧ的GBM患者群体，尤其是那些年龄小于50岁的患者，预后较差(Feldkamp等，1999 年)。有趣的是，GBM患者中存在EGFRⅧ突变体的比例可能高于最初通过GBM扩增数量预测的比例。因为这种突变体的出现不只是从基因内删除的结果，也可能是RNA异常剪接的结果。第二个机制似乎发生在其他已经检测到EGFRⅧ的人类癌症中(乳腺癌，卵巢癌和非小细胞肺癌)，而第一种机制，即基因内删除，只发现于GBM中(Moscatello等，1995)。由于EGF和EGFR突变在人GBM的普遍性和重要性，它已成为一个备受追捧GBM生物治疗靶点，这些治疗方法包括中和抗体、小分子抑制剂和免疫毒素在内的多种方法。

虽然上面的讨论是有意聚焦于PDGFR和EGFR，但在星形细胞瘤中也存在其他大量相关的RPTKs。与正常成人相比，GBM患者的肿瘤囊液和脑脊液中包括胰岛素样生长因子(IGFs)或促生长因子以及它们的受体(IGFR)在内的RPTKs更高(Prisell等，1987)。也有人指出肝细胞生长因子/离散因子(HGF/SCF)及其受体c- Met在GBM中比低等级星形细胞瘤中更频繁地共表达，这提示它们在胶质瘤的发病中发挥了作用(Koochekpour等，1997; Laterra等，1997年)。