11　肿瘤化疗的辅助治疗

氨磷汀　　　　　亚叶酸钙（CF）

双膦酸盐　　　　右丙亚胺（Dexrazoxane）

美司钠（Mesna）

由于越来越多的肿瘤治疗药物的临床应用，由于化疗带来的治疗短期疗效和患者长期生存的提高，内科化疗在肿瘤综合治疗中的重要性日益提高;同时，对化疗过程中出现的不良反应的认识也更加深刻。化疗的不良反应可以长期或暂时影响患者的生活质量，可能限制治疗的剂量、延长治疗周期，以及减少总的治疗疗程，严重者有时还会危及生命。化疗的诸多不良反应使得研究者开发出多种特异性的药物来减轻或消除某些特定的不良反应。理想的化疗辅助用药可以预防各种不良反应，同时对药物的抗肿瘤作用不产生任何影响，而且使用方便，费用低廉。但是，大多数化疗辅助性药物的作用范围都相对较小，仅能作用于不良反应某一特定的方面。同时，与化疗药物的临床应用相一致，化疗辅助药物的不断发展对化疗疗效的提高及不良反应的减少做出了进一步的贡献。本章重点介绍氨磷汀、双膦酸盐类、美司钠和亚叶酸钙及右丙亚胺。镇吐药请参阅本书第七章，重组人粒细胞集落刺激因子参见本书第十章。

氨磷汀

氨磷汀(Amifostine，Ethyol)是一种有机硫代磷酸盐，50年代由美国军人从4 400个化合物中筛选出来，代号为UR2721，用作核辐射的保护剂。其前体为WR-2721，它产生的巯基可清除对细胞产生损伤的氧自由基。但它与其他药物的不同之处在于，它是广谱的细胞保护剂。临床前研究显示，氨磷汀几乎可以选择性地保护所有正常组织(除中枢神经系统以外)，而对肿瘤组织无保护作用。

(一)作用机制

氨磷汀在体内经碱性磷酸酶(AKP)活化后脱去磷酸化基团，变为含游离巯基的活性代谢产物WR1605，它可清除氧自由基从而修复损伤的分子。氨磷汀对正常组织的选择性保护作用主要因为正常组织可摄取更高浓度的自由巯基。

肿瘤组织通常由于生长旺盛而导致血供不足，细胞处于缺氧状态，pH值较正常组织低，血供不足以及较低的pH值使AKP不但在肿瘤细胞中含量少，而且其活性大大降低。AKP是一种pH依赖的与细胞膜结合的酶，肿瘤组织中AKP浓度比正常组织细胞中的浓度明显低，氨磷汀在正常组织中可以快速脱磷酸，游离巯基的浓度较高，而肿瘤组织的浓度较低。游离巯基一方面通过清除化疗药物产生的氧自由基、过氧化物(氧自由基、过氧化物能损害细胞膜、DNA及细胞内的其他成分)，另一方面可与铂类、烷化剂的活性部分结合或中和而保护正常组织。自由巯基在正常组织如骨髓、肾脏、唾液腺和心脏中的浓度可达到肿瘤组织中浓度的100倍。

(二)临床应用

1.用于减轻化疗导致的肾毒性

肾毒性在化疗的合并症中并不常见，但是一旦出现即很严重。剂量相关的肾毒性是顺铂(DDP)的主要剂量限制性毒性。在氨磷汀的Ⅲ期临床研究中，2424例晚期卵巢癌患者随机接受相同剂量的环磷酰胺和DDP合用或不合用氨磷汀(910mg/m2)，氨磷汀治疗组有10%的患者出现肌酐清除率下降，而对照组为40%。两组的肿瘤缓解率和中位生存期相近。因此，美国FDA将减轻化疗所致的肾毒性作为氨磷汀的适应证。

2.减轻血液学毒性

化疗所致的血液学毒性因所用药物的不同而存在差异，但总的来说，粒细胞减少是很多化疗药物的剂量限制性毒性。研究表明，氨磷汀可减轻化疗所致的粒细胞减少症。在上述的Ⅲ期临床研究中，氨磷汀治疗组出现4度粒细胞减少的患者为10%，而对照组为21%(P=0.019)，氨磷汀组患者的住院日也显著减少(分别为111天和284天，P=0.031)。

另一组接受卡铂治疗的患者随机分为合用氨磷汀及对照组，两组血小板最低值分别为127×109/L及88× 109/L(P=0.023)。但有些研究并未得到相同的结果。

3.减轻神经毒性和耳毒性

长期应用DDP，尤其是与紫杉类药物合用时，外周神经毒性会成为主要的不良反应。通常当DDP的剂量＞300～600mg/m2时，会出现神经毒性，有时是不可逆的。DDP引起的耳毒性主要表现为高频听力丧失，约30%的患者会出现这种毒性反应。但目前的研究尚不足以证明氨磷汀能够减轻这两种毒性反应。因此并不支持氨磷汀用以预防DDP和紫杉类药物引起的神经毒性和耳毒性。

(三)不良反应

总的来说氨磷汀耐受性良好，主要的不良反应为低血压。发生低血压的机制尚不清楚，仅有5%以下的患者由于低血压需要降低药物剂量。其他不良反应包括恶心、呕吐、头晕、热感、轻度嗜睡、口中有金属味，偶有过敏反应。也有一过性低钙血症的报道，可能是由于氨磷汀对甲状旁腺素的抑制以及直接抑制骨吸收的作用导致的。

(四)用法用量

氨磷汀的推荐剂量为910mg/m2，溶于0.9%的氯化钠溶液。这种配制好的溶液在室温中可稳定6小时，在冷藏条件下稳定24小时。于化疗前30分钟，静脉滴注15分。由于可能会出现低血压，因此患者应在输注过程中保持卧床，并每隔3～5分钟测血压一次。如果患者的血压明显下降或出现相关症状，应立即停止输注。低血压一般发生在输注将近结束时，停药同时维持补液，患者的血压大多会自行恢复。由于氨磷汀有胃肠道反应，疗前可应用止吐药物。

双膦酸盐

恶性肿瘤常伴有骨质丢失，既有CIBD(cancer induced bone disease)，又可能会有CTIBL(cancer treatment induced bone loss)。CIBD颇为常见，如多发性骨髓瘤、晚期肿瘤的骨转移，常导致患者出现顽固性疼痛、功能障碍、病理性骨折、脊髓压迫及高钙血症等一系列问题，严重影响患者生活质量。CTIBL常见于乳腺癌、前列腺癌的内分泌治疗。双膦酸盐在治疗肿瘤患者的CIBD和CTIBL都是有效的。对骨转移患者的治疗，目前临床上除了常规的抗肿瘤治疗(化疗、放疗、放射性核素治疗)外，双膦酸盐类药物也是常用的药物之一。

肿瘤骨转移主要是破骨细胞的骨吸收，大多表现为溶骨性病变，即使是成骨性骨转移也是首先由破骨细胞通过破坏骨表面准备位点，为成骨细胞提供构建肿瘤的基础。骨转移剧烈疼痛是由于肿瘤相关因子释放使破骨细胞活性增高，形成溶骨性骨质破坏，肿瘤分泌前列腺素、乳酸、白介素-11及肿瘤坏死因子等一些疼痛介质及肿瘤侵犯骨膜、周围神经、软组织所致，其中破骨细胞的激活起了关键的作用。

(一)药理作用

双膦酸盐是内源性焦膦酸盐类似物，以一个碳原子取代了中间的氧原子。这种碳原子的取代使该化学物能够抵抗水解，并允许另外两条不同结构的侧链的连接。其中一条侧链通常包括部分羟基，可使钙离子晶体与骨质无机物高度亲和，另一条侧链的差别使不同的双膦酸盐抗骨吸收的能力不同。新一代双膦酸盐类药物，如伊班膦酸(ibandronate)和唑来膦酸(zoledronic acid)比起老的同类药物，如羟乙膦酸(etidronate)其作用强10 000至100 000倍。

双膦酸盐与骨有高度亲和力，并能优先被转运到骨形成或吸收加速的部位，一旦沉积到骨表面，就会被具有破骨作用的破骨细胞摄取。它能抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，因此，能阻止肿瘤引起的溶骨性病变、减少骨吸收、减轻疼痛及由骨转移所致的高钙血症及其他相关事件。目前还认为肿瘤细胞导致骨质破坏，而破坏的骨质释放的细胞因子或生长因子又能刺激肿瘤细胞的活性和生长。双膦酸盐类药物能阻断这种作用，减慢骨转移的发生和发展，并可导致某些肿瘤细胞的死亡。双膦酸盐对骨质疏松症也有一定疗效。

(二)临床应用

世界各地有7种双膦酸盐类药物在不同情况下应用(表11-1)。

第一代双膦酸盐类药物依替膦酸二钠(etidronate disodium，洛迪)、氯屈膦酸二钠(clodronate disodium，骨膦)，第二代双膦酸盐类药物帕米膦酸钠(pamidronate sodium，阿可达、博宁)，大量的临床研究表明这类药物在改善乳腺癌骨转移和多发性骨髓瘤患者的疼痛、控制病情、预防骨转移的并发症和提高生存质量方面起了较好的作用。第三代双膦酸盐类药物伊班膦酸钠(ibandronate monosodium，Bondronat，邦罗力)能显著降低恶性肿瘤骨转移的高钙血症，降低尿钙的吸收，并可增加骨矿密度，减少骨代谢紊乱。目前还可用于治疗绝经后妇女骨质疏松。在双膦酸盐类药物的应用过程中应注意以下几个问题。

对影像学证实骨转移的患者推荐使用双膦酸盐是基于随机对照临床研究结果。目前临床研究尚未能明显改善生存，主要是减少骨转移相关事件(高钙血症、疼痛、病理性骨折、脊髓压迫、放疗、手术)有好处。

两项随机临床研究证实了口服双膦酸盐治疗乳腺癌骨转移的价值。Patterson等进行了随机、双盲、安慰剂对照的研究，观察口服氯膦酸钠1600mg/d与安慰剂对照治疗可评价的骨转移，不同时进行全身治疗。结果显示氯膦酸钠组疗效显著优于安慰剂组，在总的高钙血症发生事件(28/52，P＜0.01)、椎体骨折发生率(84/124，P＜0.025)，椎体变形发生率(168/252，P＜0.001)等几方面，氯膦酸钠均显示出明显优势。

在接受化疗的女性乳腺癌患者中，Hortobaugy等选择了至少有一处有溶骨病变的382例患者，随机接受帕米膦酸钠90mg，静脉注射或给予安慰剂，持续2小时，每月1次，共12个月。在出现第一次骨骼并发症的时间方面，帕米膦酸钠组优于安慰剂(中位时间分别为13.1个月和7.0个月，P=0.005)，发生任何骨骼并发症患者的比例(分别为43%和56%，P=0.008)、疼痛程度改变(P= 0.046)和体力状态评分(P=0.027)等方面，帕米膦酸钠组疗效均优于安慰剂组。48%的患者完成1年的研究性治疗后，继续随机接受治疗最多达2年。在总的骨骼并发症方面，帕米膦酸钠治疗组在15、18、21、24个月时一直维持疗效优势。首次出现骨骼并发症的时间也显示了帕米膦酸钠组的优势(中位时间分别为7.0和13.9个月，P＜0.001)，长期用药未发现有预期之外的不良反应。

Kohno等在乳腺癌骨转移患者中进行了唑来膦酸钠和安慰剂随机对照临床研究，结果显示没有出现第一次骨转移相关事件的，唑来膦酸钠组明显高于安慰剂组(P= 0.007)。Rosen等在766例乳腺癌骨转移和多发性骨髓瘤患者中进行了唑来膦酸钠和帕米膦酸钠随机临床研究，两组患者在病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症的发生率及需要放疗和手术患者的比例没有明显的差别，疗效相当。在唑来膦酸盐治疗非小细胞肺癌和其他实体瘤的011临床研究中唑来膦酸钠采用4mg、3周1次，同时口服维生素D 400mg和钙剂500mg，连用21个月与安慰剂对照，两组患者分别为257例和250例，发生骨转移相关事件患者的比例、中位时间、平均年发生率，两组分别为39%和46%(P=0.127)、236天和 155天(P=0.009)、1.74%和2.71%(P=0.012)。唑来膦酸钠在643例前列腺癌骨转移的039临床研究中显示唑来膦酸钠与安慰剂比较，发生骨转移相关事件患者的百分数、15个月病理性骨折的比例及中位病理性骨折的时间分别为33%和44%(P= 0.021)、13%和22%(P=0.015)、420天和321天(P= 0.011)。唑来膦酸钠是治疗除乳腺癌、多发性骨髓瘤外包括非小细胞肺癌和前列腺癌等其他实体瘤骨转移并发症的双膦酸盐，可治疗溶骨性、成骨性、混合性骨转移的双膦酸盐。

美国临床肿瘤学会建议对经影像学X线片、CT或MRI检查证实有明确骨破坏的患者应用双膦酸盐类药物，有或没有疼痛不作为使用双膦酸盐的依据，双膦酸盐可持续用致患者一般状况恶化，临床判断应考虑患者的一般状况及预计生存;对仅有骨扫描异常，而无影像学确诊的骨破坏，没有充分理由应用这类药物;没有骨转移的患者，即使出现骨外其他器官的转移，也不应使用双膦酸盐类药物。

双膦酸盐在辅助治疗预防骨转移方面的研究很多，但结果却很不一致。部分研究证实双膦酸盐类药物对骨转移有预防作用。Diel等在302例乳腺癌伴肿瘤骨髓浸润的患者中随机分为，氯膦酸钠每天1600mg口服2年和安慰剂对照，3年远处转移的发生率分别为13%和29%、骨转移的发生率分别为8%和17%、内脏转移发生率分别为8%和19%、死亡率分别为4%和15%，氯膦酸钠组远处转移率、骨转移率、内脏转移率和死亡率均有显著降低。Powels等在1069例Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌术后氯膦酸钠每天口服1600mg、辅助治疗2年研究中显示氯膦酸钠能显著减少可手术乳腺癌患者发生骨转移的风险。Kanis等在133例复发乳腺癌但无骨转移证据的患者中进行了随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，疗程为3年，氯膦酸钠组与安慰剂组相比，尽管前者骨转移患者数少于对照组(15/ 19)，但无统计学上的显著差异。Van Holten-Verzantvoort等也对124例有高危因素(局部晚期或骨外转移)而无骨转移的乳腺癌患者进行了口服帕米膦酸钠300mg/d与安慰剂对照的小样本研究，结果显示，出现第一次影像学证实骨转移的时间和转移数目方面，两组无明显差异。无论其将来出现骨转移的危险性有多高，目前尚不推荐应用双膦酸盐。预防骨转移的辅助治疗仅用于临床研究，双膦酸盐辅助性治疗的好处尚不能确定，疗程也不清楚。

可用于多发性骨髓瘤的治疗，口服双膦酸盐可作为骨质疏松症的治疗。

双膦酸盐的应用目前还不能完全代替癌痛的标准治疗-止痛药物和局部放疗。由于在对照研究中发现双膦酸盐对疼痛有控制作用，对全身治疗或放疗后仍有疼痛的患者应用双膦酸盐类药物。

大多数乳腺癌患者由于年龄或治疗尤其内分泌治疗，增加骨质疏松的危险，应定时检测骨密度，双膦酸盐可提供维护骨健康的治疗。

(三)不良反应

双膦酸盐类药物有较好的耐受性，主要的副作用为体温增高、流感样症状、一过性疼痛、胃肠道反应、一过性肌病、关节病、肾功能损害等，偶有注射部位的轻度反应。很少有患者因不良反应而中断治疗，未见到有长期的不良反应。双膦酸盐类药物肾功能损害与药物的浓度及输液速度有关，新一代双膦酸盐伊班膦酸盐、唑来膦酸盐由于作用强，使用剂量低，明显地缩短其输注时间。

对于多数有明确骨转移的癌症患者，双膦酸盐类药物可提供有意义的支持治疗。进一步的研究应明确何时开始和停止治疗的临床指征，用药的疗程，明确其作为辅助治疗在预防骨转移中的作用以及与其他方法综合治疗骨转移的应用。

美司钠(Mesna)

烷化剂异环磷酰胺(IFO)和环磷酰胺(CTX)在对多种恶性肿瘤有效，但是IFO和大剂量的CTX会导致出血性膀胱炎的发生，成为这两种药物的剂量限制性毒性。IFO和CTX出血性膀胱炎的发生率报道不一，随着药物剂量的增加发生率也相应增高。美司钠是特异性的尿路保护剂，它的应用显著减少了出血性膀胱炎的发生率。

(一)药理学

美司钠(2-巯乙基磺酸钠)是一种硫醇成分，它的功能是膦酸异唑代谢物的局部解毒剂。口服或静脉应用美司钠后在血浆中迅速氧化为地美司钠(dimesna)，仅有一小部分以生理活性形式保留在循环中。无论是美司钠还是地美司钠均有极强的亲水性，因此它们能保留在血管中并很快被肾脏清除。美司钠游离的磺酸基团可以直接与丙烯醛以及其他4-羟基-oxazaphophorine代谢物等具有肾毒性的药物形成双重结合，生成稳定的无毒成分。由于尿路中美司钠的浓度远远高于血浆浓度，因此它可在尿路局部起到清除毒物的作用。美司钠这种仅局限于尿路中的作用意味着它既不保护oxazaphophorine肾毒性以外的其他毒性，对其细胞毒性也没有干扰。Ⅰ、Ⅱ期临床研究中，美司钠在70～100mg/kg静脉滴注时无骨髓、肝、肾或中枢神经系统的毒性，但当剂量增大时患者会出现恶心和呕吐。

口服应用后，美司钠的生物利用度为50%～75%，美司钠在尿路中的浓度接近静脉浓度的一半。美司钠的终末相半衰期为0.4小时，地美司钠的半衰期为1.2小时。静脉应用美司钠后，在2～4小时内大部分从尿中排出，但口服后8小时才能达到排泄高峰。

(二)临床应用

1.与IFO合用

美司钠可降低IFO导致的泌尿系毒性的发生率。有作者进行了一项随机分组、双盲、安慰剂对照的研究，91例患者随机分为2组:45例接受美司钠(分别在第0、4、8小时静脉推注相当于IFO剂量20%的美司钠)，46例单用IFO，两组的输液量均为2 000ml。中重度血尿的发生率在美司钠组为6.7%，而对照组为32.6%(P=0.008)。减轻IFO泌尿系毒性的同时，美司钠并不影响IFO的疗效。因此，美国临床肿瘤学会推荐美司钠用于减轻IFO所致的泌尿系毒性。用法用量:

(1)与标准剂量的IFO(2.5g/m2以下)合用:

如果IFO采用短时静脉注射的方法，则美司钠每天的总剂量应达到IFO用量的60%，分别在IFO应用前15分钟、应用后4小时和8小时分3次静脉冲入;如果IFO采用持续静脉滴注的方法，应先静脉冲入相当于IFO总量20%的美司钠，余下的40%应持续静脉滴注到IFO结束后的12～24小时。

最常用的方法为:IFO 1.2～2.0g/(m2·d)，连用5天，每次IFO持续静脉滴注4小时。IFO应用前，先静脉冲入相当于IFO总量20%的美司钠，然后在IFO用药后的第4和第8小时分别冲入相同剂量的美司钠2次。

美司钠也可采用持续静脉滴注的方法，此时其总量可达到IFO的60%～160%。但有研究表明，当美司钠的剂量高于IFO剂量的120%时，胃肠道的毒性会有所增加。因此大多数研究结果支持静脉滴注美司钠的剂量也应为IFO的60%。

(2)与高剂量的IFO(2.5g/m2以上)合用:

美司钠确切的应用方式及剂量尚不清楚。由于大剂量IFO进入体内后，它在体内的代谢出现饱和现象，半衰期延长，排泄延缓，因此可能需要更大剂量的美司钠才足以抵御IFO对泌尿系统的毒性作用。

(3)口服美司钠:

当IFO的剂量＜2.0g/(m2·d)，应先在静脉应用IFO之前静脉输注IFO总剂量20%的美司钠，以后在第2小时、第8小时分别口服相同剂量的美司钠。有作者对比了静脉应用3次美司钠与静脉应用1次然后口服2次美司钠的疗效，结果表明后者所产生的美司钠在尿路中的浓度足以起到同样的保护作用。

2.与CTX合用

高剂量化疗合并骨髓或干细胞移植的过程中，常常要用到大剂量的CTX，此时它的剂量可达到1.0-3.0g/(m2·d)，出血性膀胱炎的发生率可高达30%。美司钠的应用有效地减少了出血性膀胱炎的发生，与水化、利尿、膀胱冲洗等方法合用效果更好。

美司钠的每次剂量通常为CTX总剂量的20%，共给药3次，分别在CTX应用前、CTX应用后第4、8小时静脉冲入。在骨髓移植或干细胞移植应用大剂量CTX前，美司钠的总剂量应相应增加至 CTX总剂量的120%～160%，可分3次(0、4、8小时)或4次(0、3、6、9小时)给药。

3.其他

对既往应用CTX时出现过出血性膀胱炎的患者或曾接受过盆腔放疗的患者应用美司钠也有一定的保护作用。

亚叶酸钙(CF)

(一)生理活性

CF(N5-甲酰亚叶酸)是叶酸的活性形式，也是人体一种必需的营养因子。它是四氢叶酸的甲酰衍生物，在体内经维生素B12的作用脱去甲基形成四氢叶酸。后者在丝氨酸转羟甲基酶的作用下生成N-甲酰四氢叶酸。N-甲酰四氢叶酸能促使脱氧尿苷酸(dUMP)生成脱氧胸苷酸(dTMP)，而dTMP是参与DNA合成的重要成分。因此，叶酸与嘌呤、嘧啶的合成与氨基酸的代谢密切相关。

(二)药理作用及临床应用

1.与氟尿嘧啶(5-FU)合用，提高5-FU的疗效

在DNA合成过程中dUMP需要在胸苷酸合成酶(TMPS)的作用下接受四氢叶酸的甲基形成dTMP。而5-FU进入体内先转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶的作用。在此反应过程中，TMPS、四氢叶酸和dUMP三者形成一个过渡性的复合物，反应结束后复合物分解，释放出二氢叶酸、TMPS和dTMP。但给予5-FU后形成的三联复合物不能分解，TMPS的功能受到抑制，不能生成dTMP。氟尿嘧啶脱氧核苷酸与酶的结合力与四氢叶酸的浓度成正比，提高四氢叶酸的浓度可加强5-FU对TMPS的抑制作用。

临床上，5-FU与CF的合用常见于消化道的恶性肿瘤，如大肠癌、胃癌。有作者研究发现，在晚期大肠癌患者中，单用5-FU与5-FU、CF合用的有效率存在显著性差异(11%和23%，P＜0.001)。但CF与5-FU合用时的剂量却一直存在争议，多数随机对照研究提示低剂量(20mg/m2)与高剂量(200～500mg/m2)相比疗效上无显著性差异。

2.大剂量甲氨蝶呤(MTX)的解救治疗

甲氨蝶呤与叶酸的结构相似，并与二氢叶酸还原酶具有较高的亲和力，它可在细胞内竞争性地与二氢叶酸还原酶相结合，阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸，从而抑制DNA的合成。CF进入体内后，通过四氢叶酸还原酶转变为四氢叶酸，从而有效拮抗MTX的作用。因此外源性给予CF可以越过MTX所作用的部位，使正常的生化反应能够继续进行起到解救作用。

所谓大剂量MTX是指每次的剂量比常规剂量大100倍以上(一般为2～5g/m2)，一般静脉输注4～6小时，使一段时间内血中药物浓度达到较高水平，促使MTX进入细胞内的浓度达到10－5M以上的有效浓度。另一方面，血药浓度提高后，还可使MTX扩散到血供较差的实体瘤中，并能通过血-脑脊液、血-眼和血-睾丸屏障。因此，大剂量MTX与常规剂量相比疗效更好。

但是大剂量MTX治疗也可以引起严重的不良反应，如骨髓抑制、严重的黏膜炎、肾衰竭、消化道反应、肝功能损害等。因此，大剂量MTX治疗后要监测其血浓度，并在一段时间内必须采取CF解救措施。

3.药代动力学

CF口服后几乎可被全部吸收，在肝脏及肠黏膜被代谢。可通过血-脑屏障。静脉或肌肉注射后半衰期为6小时。80%～90%的药物经肾脏排泄，5%～8%的药物经粪便排泄。

(三)不良反应

极少发生过敏反应。大剂量应用后可出现胃肠功能紊乱、失眠、抑郁或烦躁。

(四)用法用量

1.与5-FU合用

最合适剂量目前尚不清楚，常规的方法是200～500mg/m2，在5-FU之前静脉输注2小时，随后静脉应用5-FU。

2.用于大剂量MTX的解救治疗

可采用肌肉注射、静脉注射、静脉输注和口服等方法。因为CF几乎可以被完全吸收，因此不同的用药途径对CF的作用影响不大。CF解救一般在大剂量MTX治疗后2～18小时(最晚不超过24小时)开始，剂量为6～12mg/m2，随后每隔3～6小时重复同样剂量给药，一般解救应持续到72小时以上或血中MTX的浓度降到10－7M的安全值以下。如果MTX的毒性较大或血药浓度较高时，CF的解救时间应适当延长至5～7天，剂量也应加大。

CF解救治疗的同时，还要水化、碱化尿液并给予一定的支持治疗。

右丙亚胺(Dexrazoxane)

蒽环类抗肿瘤药引起的心脏毒性有急性、亚急性、慢性和延迟性心脏毒性。多项研究探讨了蒽环类药物在急性心力衰竭(心衰)早期，对心脏功能影响以及对心肌损伤的作用机制。急性心脏毒性在给药过程中或给药后数小时发生，常见心律失常有:心电图呈S-T段下降、T波改变、QRS低电压、窦速或窦缓，尤以Q-Tc间期延长最为常见;亚急性心脏毒性在给药后数天到数周后发生，以心包炎、心肌炎多见;慢性心脏毒性多发生在治疗后2个月～1年内，主要表现为充血性心力衰竭和(或)心肌病，多为不可逆改变，可有心脏增大、S-T段改变、左心室射血分数(LVEF)降低等，病死率30%～60%;迟发性心脏毒性可在治疗1年后，甚至十几年发生，表现为充血性心力衰竭、心律异常或隐匿性心室功能障碍，病死率30%～50%。有研究显示，慢性心衰时左心室心肌超微结构存在肌丝排列发生错位和紊乱，横管周长及面积增大、密度减少，线粒体面积减少、圆形度增加等改变，这是心肌细胞的收缩效能下降及能量供应障碍的结构基础。

通常通过选择低心脏毒性药物、改变给药方式、改变剂型及应用心肌保护药物等方式，降低治疗后的心脏毒性。

作为目前 NCCN(The National Comprehensive Cancer Network)指南中推荐使用针对蒽环类药物唯一的心脏保护性药物，虽然对于右丙亚胺心脏保护机制存在多种解释，但都认为其可通过减少氧自由基的生成，降低脂质过氧化物含量，以保护线粒体、减轻心肌细胞凋亡，达到保护心脏的效果。

右丙亚胺，化学名称:(S)-(+)-4，4'-(1-甲基-1，2-联亚甲基)-双(2，6-哌嗪二酮)，分子式:C11H16N4O4，分子量:268.27。

(一)药代动力学

右丙亚胺已在肝、肾功能正常的晚期肿瘤病人中进行了药代动力学的研究。通常，右丙亚胺药代动力学符合二室模型，呈一级动力学消除。给予阿霉素60mg/m2前，予右丙亚胺的剂量60～900mg/m2静脉滴注15分钟以上时，显示:在60-90mg/m2剂量范围内，右丙亚胺的血浆药物浓度与曲线下面积呈线性关系，平均血浆峰浓度为36.5μg/ml。在用50mg/m2阿霉素之前15-30分钟，先静脉滴注500mg/m2右丙亚胺15分钟，相关药代动力学研究显示:右丙亚胺在2～4小时内达到分布平衡，稳态分布容积结果提示它主要分布在体液中(25L/m2)。右丙亚胺主要由尿排泄:应用500mg/m2右丙亚胺时，有42%由尿排泄。体外实验证明右丙亚胺不与血浆蛋白结合。对于特殊人群，如儿童或肝、肾功能不全的病人尚缺乏药代动力学研究。药物相互作用:在癌症病人中进行的交叉研究显示，固定剂量为50mg/m2的阿霉素，与右丙亚胺500mg/m2合用时，右丙亚胺对阿霉素及其主要代谢产物阿霉素醇，均未见有明显的影响。

(二)临床应用

多项临床研究显示，右丙亚胺可以有效减少应用蒽环类药物患者心脏毒性事件的发生几率。Marty M等进行的多中心的随机对照Ⅲ期临床研究显示:应用蒽环类药物前给予右丙亚胺，对乳腺癌接受蒽环化疗具有心脏保护作用——与对照组相比，心脏不良事件发生率(39%versus 13%，P＜0.001)、重度充血性心衰发生率(11%versus 1%，P＜0.05)均有显著下降;而研究同时显示:无论化疗疗效或其他不良事件的发生，在对照组或研究者患者中均不具有显著差异。Kovcs GT等的研究显示，即使对于接受蒽环类药物治疗的儿童血液病患者，右丙亚胺也具有心肌保护作用。

(三)不良反应及处治

采用外周静脉注射右丙亚胺时，会有轻微的静脉刺激症状，而且可能轻度加重化疗患者的骨髓抑制毒性。

在临床研究过程中没有观察到右丙亚胺过量的情况，对心脏保护性试验中的右丙亚胺的用到的最大剂量为1000mg/m2，每周三次。未在透析的癌症患者中进行右丙亚胺的药代动力学研究，但在血浆中观察到有未经转化右丙亚胺明显滞留(＞0.4)，最小的组织分布或结合/系统未结合的药物水平大于90%，因此提示:可用常规的腹膜或血液透析方法来消除过量的右丙亚胺。右丙亚胺的解毒剂尚不清楚。对怀疑右丙亚胺过量患者，亦可采取支持疗法，以改善骨髓抑制和其他相关病情控制;处理应包括控制感染、体液调节及补充必须的营养。

(四)使用推荐

推荐剂量比为10∶1(右丙亚胺500mg/m2:阿霉素50mg/m2)。首先，需用0.167mol/L乳酸钠25ml将右丙亚胺配成溶液，浓度为10mg/ml，缓慢静脉推注;亦可用生理盐水或5%葡萄糖注射液进一步稀释成浓度为1.3～5.0mg/ml的右丙亚胺溶液，转移入输液袋内，快速静脉点滴，给药30分钟后方可给予阿霉素;经配制的溶液，在室温15～30℃或冷藏2～8℃，只能保存6小时。

(刘　鹏　石远凯)

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