9　抗肿瘤药物的给药方法

静脉注射　　　　　动脉给药

口服　　　　　　　肌内注射

腔内给药

抗肿瘤药物的给药方法是内科抗肿瘤治疗方案的要素之一，是治疗方案实施的重要环节。当确定治疗方案中的药物种类、剂量与时程后，临床医师应当按照恰当的方法给药，以便在一定时间段内，有效剂量的药物作用于肿瘤细胞，而正常细胞暴露于安全的药物剂量。

抗肿瘤药物的给药方法大体分为静脉注射、口服、肌内注射、皮下注射、腔内注射和动脉注射。静脉注射是最常用的方法。部分药物的药代动力学特点和理化性质决定其可以通过其他方法全身给药，其中皮下注射主要用于生物免疫调节剂，本章中不作详细介绍。为了加强病灶的局部控制，有时会采取腔内注射或动脉注射。

对于多数药物而言，静脉注射是首选的给药方法。这是由抗肿瘤药物的特点决定的。首先，许多抗肿瘤药物，尤其是传统细胞毒类药物，其治疗窗较为狭窄。在几种全身给药方式中，静脉给药使药物直接进入血循环，能最大限度地减少个体差异对药物吸收的影响，以确保准确剂量的药物到达全身。而口服药物可能受到患者个体差异的影响，如胃肠手术等原因使患者吸收功能差、其他药物引起的呕吐或腹泻、患者由于疾病不能进食、肝脏首过效应等。并且，部分药物口服的生物利用度差，部分药物局部刺激性强而不能肌肉注射或皮下注射，都是其需要静脉注射的原因。另外，静脉给药能够精确地控制药物进入血循环的时间，达到稳定的血液浓度，也是其优势之一。例如，部分治疗方案需要持续数天给药，可以通过静脉放置导管实现。又如，如果在输注过程中患者出现不可耐受的反应(例如严重的过敏反应)，给药可以随时停止。而如果采用的是其他的全身给药方法，临床医师此时难以阻止药物的继续吸收。

(杨　晟　石远凯)

静脉注射

化疗药物的静脉注射途径包括外周静脉和中心静脉两种，这里主要讨论中心静脉输注相关问题。

中心静脉输注是通过可以长期使用的中心静脉通路输注药物的方式，中心静脉通路目前主要包括中心静脉导管和植入式静脉输液港两种。中心静脉导管是经皮穿刺至中心静脉的导管，植入式静脉输液港是通过皮下植入的港体连接导管而建立的中心静脉通道。中心静脉导管包括直接穿刺中心静脉的锁骨下静脉、颈静脉或股静脉置管，以及通过外周静脉穿刺中心静脉的导管(PICC，peripherally inserted central catheter)。

(一)中心静脉输液的适应证

并不是所有的化疗药物均需要中心静脉输注，采用中心静脉输注的适应证包括:①频繁或长期时间的化疗药物输注;②持续性静脉输注;③对外周静脉损伤较大的化疗药物输注;④化疗后需要频繁输血的患者;⑤需要频繁或长期水化的患者;⑥外周静脉血管条件差，采用外周静脉输注存在困难的患者;⑦化疗期间需要肠外营养液输注的患者。

(二)中心静脉输液的优点

中心静脉输液时，患者可以①避免因反复外周静脉穿刺所致的痛苦;②对于有较强外周血管刺激的药物，避免药物对外周血管的损伤;③完成长时间和持续静脉输注化疗药物;④进行长期肠外营养液的输注。

(三)中心静脉输液的常见并发症和处理

中心静脉导管相关的并发症可以分为置管早期并发症和晚期并发症两大类。

1.早期并发症

通常与置管时的损伤有关。如置管过程中，导管插入过深，顶端会进入右房或右室，对心肌造成机械性刺激而诱发心律失常，往往可在导丝移除后中止。穿刺时损伤肺可发生气胸，当穿刺针回抽时见到气体应怀疑发生了气胸，胸部X线检查可确诊。多数患者无症状，气体可自行吸收，对于有症状和气胸量大的患者，应置管引流。穿刺时还可因损伤锁骨下动脉引发血胸，严重的血胸需要手术视野下按压锁骨下动脉或缝合止血。另外还可以发生导管置位错误，最常见的是导管进入颈静脉或对侧锁骨下静脉，可以通过调整导丝、进针角度或患者体位等纠正。

2.晚期并发症

(1)深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)是中心静脉导管置入后导管所在的深静脉或其邻近的深静脉内血栓形成。肿瘤患者中心静脉导管相关DVT的发生率高，其中绝大多数无临床症状，可通过静脉造影诊断，为无症状性DVT。DVT形成的高危期为中心静脉导管置入后6周内。

症状:上肢DVT的临床表现包括上臂疼痛、皮肤红肿、肢体远端皮肤感觉异常、颈部水肿、皮下并行血管充盈等。其中肩部疼痛是上肢DVT较为特异的症状。肺栓塞是DVT的最严重并发症，也可能是首发症状。

诊断:静脉造影是诊断DVT的金标准，但因是有创性检查，且费用昂贵，不作为常规诊断方法。血管超声对临床怀疑的有症状DVT的诊断准确性为82%～95%，是目前首选诊断方法之一。另外MRI和CT也可用于诊断。

危险因素:主要有:①穿刺时对血管内皮的损伤较重;②锁骨下静脉置管的危险大于颈静脉;③导管末端的位置，当导管近心端位于上腔静脉与右心房的接合处时，可明显减少DVT;④导管的直径，三腔深静脉导管比两腔导管更容易形成血栓;⑤导管相关的感染等。

治疗:肝素或华法令有助于防止血栓扩大和栓塞发生。治疗导管相关DVT的方法仍存在争议，有研究认为首先应拔除导管，同时给予肝素抗凝;也有观点认为应先抗凝，待血栓机化后再拔除导管，避免因血栓脱落形成栓塞。抗凝时间多推荐为3～6个月。

因导管阻塞导致不能输液或抽血的情况，往往与导管末端纤维蛋白鞘的形成有关。通过导管内注射尿激酶溶栓的方法可以使管腔再通。偶尔会出现导管输液正常，但不能抽血的情况，这种现象除了与导管发生了不完全阻塞有关外，也可能是由于导管末端贴临血管壁所致，可以通过改变患者体位，比如更换卧位、低头、抬高一侧上肢等方法解决。

(2)感染　中心静脉置管相关的感染可以分为局部感染和血液感染。局部感染往往发生于穿刺点或导管走行的周围软组织，症状可以表现为疼痛、红肿和管腔周围分泌物。对局部引流出的分泌物进行微生物涂片或培养，可以明确定植的细菌或真菌类型，指导抗菌素的应用。多数浅表的局部感染可以通过每日的伤口护理和消毒、局部应用抗菌油膏等使感染控制，不需要拔除导管。如果出现局部症状加重或菌血症，则需拔除导管。诊断导管相关的血液感染至少需要从两个部位抽取血液标本，即包括导管和其他部位的外周血管，以提高培养阳性率。

(秦　燕　石远凯)

口　服

目前，虽然肿瘤化疗中最常用的给药方式为静脉给药，但随着新的口服抗肿瘤药物(氟尿嘧啶类、拓扑异构酶抑制剂)及口服小分子靶向抗肿瘤药物如吉非替尼(gefitinib)等的上市与应用，由于其可达到与静脉给药相同的疗效，并具有安全、经济、便利等优点，被越来越多的肿瘤患者及医务工作者所青睐。

口服给药虽然容易受到胃肠道吸收、癌灶处循环、肝脏及肠代谢酶系统及个体差异的影响，但多数口服化疗药物如依托泊苷、环磷酰胺等均可达到与静脉给药相同的疗效，且可避免静脉注射可能带来的感染、血栓形成及药物外渗造成组织缺血坏死等危险的出现。

近年来，口服小分子靶向治疗药物如吉非替尼、厄洛替尼(erlotinib)、索拉非尼(sorafinib)、舒尼替尼(sunitinib)和伊马替尼(imatinib)等在肿瘤治疗中的作用日益显著。该类药物治疗主要是利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异)的结构分子为靶点，应用某些能与这些靶分子特异性结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。因此，口服小分子靶向治疗具有较好的分子选择性，能选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤，从而弥补传统化疗药物治疗难以实现的临床目标。

(一)口服抗肿瘤治疗的适应证

口服给药方式一般是作为肿瘤的姑息治疗、辅助治疗、放疗增敏剂及长期用药要求的肿瘤治疗。

1.化学治疗:

例如卡培他滨(希罗达)用于胃癌、Dukes C期、原发性肿瘤根治术后并仅接受氟嘧啶类药物治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。

2.靶向治疗:

例如吉非替尼、厄罗替尼治疗非小细胞肺癌;索拉非尼治疗肾癌、肝癌;舒尼替尼治疗胃肠间质瘤;伊马替尼治疗胃肠间质瘤和慢粒细胞白血病等。

(二)口服给药化疗的禁忌证

1.白细胞总数低于4.0×109/L或血小板计数低于80×109/L者或严重贫血未被纠正者。

2.一般状况衰竭者(KPS评分＜50分)，或有衰竭、高热、严重恶液质状态者。

3.过敏体质病人应慎重、或已知对药物本身或其任何成分过敏者。

4.严重食管、胃肠道有穿孔倾向的病人及胃肠道吸收障碍者。

5.严重肝脏、肾脏功能障碍者。

(三)技术和方法

患者采用胃肠道内口服给药途径，该给药方式可显著提高给药的灵活性，如某些化疗方案需要早晚、隔日或者长期用药，口服方式既可以避免静脉注射所带来的不便，又可与药物动力学特点相适应，增强治疗疗效，提高肿瘤患者的服药依从性及生活质量。

(林琳)

腔内给药

腔内给药是指胸腔、腹腔、心包腔和鞘内注射药物以杀灭肿瘤细胞或引起非特异性的胸腹膜炎症和纤维化，闭塞小血管，减少渗出，控制积液的产生。腔内给药增加了局部药物的浓度，同时也减少全身的毒性反应，是治疗恶性胸腹腔、心包腔积液及脑膜转移癌或受侵最常用的给药方式。

常用的药物有:①抗肿瘤药物:博来霉素(BLM)、顺铂(DDP)，5-氟尿嘧啶(5-FU)，丝裂霉素(MMC)等;②生物制剂:白细胞介素2(IL-2)、短小棒状杆菌(CP)、济南假单胞菌苗(PVI)、干扰素等;③硬化剂:四环素、滑石粉、强力霉素等，由于局部刺激性较大，胸痛等不良反应重，临床用于其他方法无效者;④其他:中药榄香烯乳等。

腔内给药常见不良反应包括胸痛、发热、胃肠道反应和轻度骨髓抑制(与抗肿瘤药物有关)。对症处理可缓解。

胸腹腔、心包腔给药前需置管将积液引流干净后注射药物，注药后患者需翻身变换体位，使药物与腔壁充分接触，最大限度发挥药物作用。

由于恶性胸腹腔、心包积液及脑膜转移均是肿瘤全身转移的一部分，故局部腔内给药同时应进行积极的全身治疗才能更好控制病情。

(一)胸腹腔内给药

适应证:有症状的中大量癌性胸、腹水。给药前先放置引流管，缓慢将积液引流干净后再注入药物，增加药物与胸腹腔的接触浓度和时间，以取得更好效果。胸腔给药可选药物较多，包括上述的化疗药物，生物制剂等，可根据病种，病人的耐受性及药物的不良反应综合考虑选择。临床常用的腔内药物如IL-2、BLM、DDP等，不良反应较轻，病人耐受性较好。一般每周1～2次。

腹腔给药一般选择局部刺激性相对较小的药物以减少腹痛和肠粘连等并发症。通常选择抗肿瘤药物如DDP、5-FU、MMC等及白细胞介素2，需先将药物溶解于生理盐水30～50ml中，再注入腹腔。腹腔给药疗效不如胸腔给药，卵巢癌效果较好，而消化道肿瘤疗效较差。

(二)心包腔内给药

适应证:有心包填塞症状的癌性心包积液。B超引导下穿刺留置引流管，待积液缓慢引流完后注入药物。可选用刺激性较小，毒性较轻的药物，如5-Fu，MMC，IL-2等。由于心包腔小，应酌情减少药物剂量，避免高浓度影响心脏功能。

(三)脊髓腔给药(鞘内给药)

适应证:脑膜转移癌;淋巴瘤或白血病侵犯脑膜;高度恶性淋巴瘤或急性白血病中枢神经受侵的预防。鞘内给药是通过腰椎穿刺将稀释的药物(不超过5ml)缓慢注入脑脊液中。由于血脑屏障的存在，传统的全身静脉化疗药物在脑脊液中浓度很低，鞘内给药可直接增加药物的局部浓度，延长药物的作用时间，提高局部控制率。

目前常用的鞘内注射药物有甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ara-C)，塞替哌(TSPA)和糖皮质激素。有些化疗药如5-FU、VCR不能鞘内注射。地塞米松与化疗药同时应用可预防和减少化学性脑膜炎的发生。治疗性用药每周1～2次;预防性给药每周一次×4～6次。对淋巴瘤或白血病侵犯脑膜鞘内给药有肯定疗效，而脑膜转移癌疗效有限，预后差。

(张频)

动脉给药

动脉灌注化疗的理论是在静脉化疗的基础上建立和发展起来的。动脉灌注化疗适用于肿瘤范围相对局限、有明确动脉血供、肿瘤细胞对高浓度化疗药物相对敏感的肿瘤。

药物第一次通过靶器官时被代谢和摄取的现象，称为首过效应(first pass effect)，主要反映灌注靶器官对药物的代谢能力。不同组织器官对不同药物的代谢差异很大。大多数抗肿瘤药物，如抗生素类(ADM、MMC)、抗代谢类(5-Fu)和铂类(DDP)的首过效应表现得十分明显。药代动力学结果显示:经肝动脉给予5-Fu和FUDR，其97%～99%在肝脏得到代谢和清除，进入体循环的化疗药物很少，肝摄取率可达95%以上，首过效应十分明显，说明这些药物经肝动脉灌注至靶器官，在局部药物剂量加大的同时，可以明显减少肝外器官对药物的吸收量，从而降低全身毒副作用。因此与经静脉给药相比，动脉内灌注化疗药物的优势在于:肿瘤局部药物浓度高，可克服肿瘤的耐药性屏障，增强其对化疗药物的敏感性，从而具有近期疗效好(有效率高)，全身毒副作用低，生存质量高的特点。

(一)经动脉灌注化疗的适应证

1.头颈部原发恶性肿瘤

如甲状腺癌、上颌窦癌、牙龈癌、舌癌等。

2.胸部恶性肿瘤

如支气管肺癌、食管癌。

3.腹部恶性肿瘤

如原发性肝癌、肝脏转移瘤、胃肠道恶性肿瘤、胆道系统恶性肿瘤、胰腺癌等。

4.泌尿系统恶性肿瘤

如肾癌、膀胱癌、前列腺癌。

5.盆腔恶性肿瘤

主要是妇科恶性肿瘤，如卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌等。

6.骨骼及软组织恶性肿瘤

如骨肉瘤等骨恶性肿瘤、骨转移瘤和各种软组织恶性肿瘤。

(二)经动脉灌注化疗的禁忌证

1.严重出血倾向。

2.通过恰当的治疗无法逆转的严重肝、肾功能障碍。

3.严重恶液质。

(三)技术和方法

采用Seldinger氏或改良的Seldinger氏穿刺方法行动脉穿刺，并插管至靶动脉，行常规血管造影，确定肿瘤供血动脉后行动脉灌注化疗。穿刺入路的选择与灌注方式有关，一次性动脉灌注化疗可选择股动脉入路，持续性动脉灌注化疗可选择锁骨下动脉、腋动脉或肱动脉入路，尽管后者穿刺有一定难度，但是不影响患者行走等活动。灌注化疗一般应超选择置管，但如果超选择置管困难或病变范围较大，则须置管于病变近端的胸或腹主动脉行灌注化疗。对多重供血的病变(如盆腔肿瘤)和难以超越正常动脉分支(如胃十二指肠动脉)时，可先行必要栓塞，使血流再分布，化疗药物可集中在单一供血动脉内，以避免药物仅单侧分布和避免药物过多进入正常脏器，引起较多毒副反应。一般经动脉灌注化疗有以下几种方式:

1.冲击性动脉灌注化疗

采用常规动脉插管技术，超选择性将导管置于肿瘤供血动脉后，一次性将化疗药物注入靶动脉。该方法主要适用于支气管肺癌、头颈部恶性肿瘤、骨恶性肿瘤、盆腔恶性肿瘤等，也可与栓塞术联合广泛用于各种肿瘤的介入治疗，如肝脏恶性肿瘤、肾癌、胃癌、头颈部肿瘤等。灌注时间一般为30分钟或数小时。多选用细胞周期非特异性药物，联合用药为佳。灌注化疗通常需间隔一定时间(通常为30～40天)重复进行。

2.持续性动脉灌注化疗

是以不同方式将导管保留于靶动脉内行持续性动脉灌注化疗的方法。这一方法可参照内科化疗方案实施，适用范围较广。主要适用于难以手术切除的大多数恶性实体瘤，特别是全身化疗效果不佳者。操作方法分两种:一为一次性插管后将导管保留3-7天，二为在靶动脉内留置导管，并与化疗药盒(经皮血管内化疗药盒系统植入术，percutaneous intravascular portcatheter system implantation，PIPS)相连，有计划持续性灌注化疗药物。无论何种方法均可选用细胞周期特异性或非特异性药物进行灌注化疗。灌注时间应根据药物特点，如5-Fu灌注时间应维持在12小时以上，而阿霉素、铂类等则可在1小时内完成。这一方法较之冲击性灌注化疗在给药方法、注射时间等的计划性、可控性方面均具优势。

3.其他动脉灌注方法

包括动脉升压灌注化疗、动脉阻滞疗法等，均为提高局部药物浓度和药物在肿瘤局部的滞留时间的改良方法，以克服冲击灌注化疗的不足。

但是经动脉灌注化疗时还应注意以下问题:①灌注动脉的血流量:在临床工作中，多采用流控法进行动脉灌注化疗，当导管远端位于较大血管时，其血流量较大，一方面局部药物稀释程度加大，另一方面，由于覆盖容积较大，单位体积内浓度相应下降。因此，经动脉灌注化疗时导管远端位置非常重要，即尽量覆盖全部肿瘤血管，而不覆盖正常组织供血动脉。②灌注速度:在血流量和药物剂量一定的条件下，局部药物浓度受灌注速度的影响。灌注速度过慢达不到有效的局部药物浓度，不能达到理想疗效;灌注速度过快，容易刺激损伤局部血管，因此，控制给药速度非常重要。一般认为，对高血流量的器官，药物灌注速度应比低流量的器官快。③药物层流:动脉中的血流在速度较慢时可呈层流现象，药物与血液密度的差异、导管在血管中的位置、药物灌注的速度均可对灌注层流现象产生影响。

(四)并发症及处理原则

经动脉灌注化疗并发症较少，主要与插管及药物相关的并发症有关。

1.血管狭窄及闭塞

多发生于长期灌注化疗的靶动脉。由于导管和化疗药物对动脉内膜的刺激和内膜增生，致使靶动脉狭窄和闭塞。这种情况多见于肝动脉、支气管动脉等。留置导管时尽量不要将其置于管径较细的靶动脉，并尽量避免选用对动脉内膜刺激性较大的化疗药物，如丝裂霉素，或减少用量，或将其稀释到较低浓度后再行灌注化疗。

2.神经损伤

可发生在脊髓动脉、肋间动脉等。与化疗药物和造影剂对神经组织的直接损伤和刺激血管造成痉挛有关。脊髓动脉损伤是最严重的并发症，可表现为截瘫、节段性肢体感觉或运动障碍。注意以下几点可预防或避免出现此类并发症:①插管时尽量超选择，避开脊髓动脉使药物直接进入靶动脉;②插管动作要轻柔，避免动脉痉挛;③使用毒性相对较小的非离子型造影剂，以等渗性非离子造影剂最佳;④缓慢注入充分稀释的化疗药物。但由于脊髓动脉可与支气管动脉共干，因此在行支气管动脉灌注化疗中，有时难免造成脊髓动脉损伤，一旦发生，可采取如下措施:①立即给予地塞米松、低分子右旋糖酐，并配合血管扩张和神经营养药物;②必要时对症治疗，包括脱水剂、吸氧等治疗，一般经对症治疗后多可痊愈，不可逆的神经损伤较少见。

3.消化道反应

反复多量的化疗药物进入胃肠道供血动脉可造成胃肠道反应，主要为消化道黏膜苍白、水肿或点状糜烂，引起消化道出血、腹泻和呕吐等;肝动脉灌注可引起胆管硬化、狭窄和急性、亚急性药物性肝炎，表现为黄疸、食欲下降、腹胀和转氨酶升高。为避免消化道反应出血，应尽量超选择性插管，防止大量化疗药物进入胃肠道供血动脉;用药前后应给予消化道黏膜保护药物以抑制胃酸分泌，应用止吐药物抑制恶心、呕吐;采取有力恰当的保肝措施，使肝脏功能损伤尽快得到恢复。

(李槐)

肌内注射

肌内注射系将化疗药物注于肌肉内(多在臀部肌肉)，药物先进入组织间液，然后进入毛细血管，再进入大循环，相对于静脉注射或滴注吸收较慢，注射量较少，但方便快速，由于肌肉的血管丰富，药物吸收较皮下快，疼痛程度亦较皮下注射轻。注射量一般为 1～2ml，但可用至10ml。

肌内注射适用于:

1.对组织无刺激性的化疗药物，如塞替派、博来霉素、平阳霉素等，需备长针头深部肌肉注射以利于药物的吸收。

2.不宜或不能做皮下或静脉注射的药物，如要求比皮下注射更迅速发生疗效的药物以及注射刺激性较强或药量较大的药物。

3.不能静脉注射的油剂或混悬剂等可作肌肉注射。

(罗扬)

总结　抗肿瘤治疗需要通过合理的用药方法来实现。目前，静脉注射仍是最常用的给药方法。未来，随着分子靶向治疗的发展，口服给药将会越来越普遍。可以期待，随着给药方法的改进，将来的肿瘤患者能够更加方便、舒适、有效率地接受内科治疗。

(杨　晟　石远凯)

参考文献

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2.Perry，Michael C.Chemotherapy Source Book，The 4th Edition．Philadephia Lippincott Williams＆Wilkins，2008

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