3　肿瘤内科治疗的原则

肿瘤内科治疗的过去、现状和未来　　　　　　　注意内科治疗可能的负面影响

肿瘤内科治疗的水平　　　　　　　　　　　　　正确把握治疗的规范化和个体化原则

肿瘤内科治疗的适应症　　　　　　　　　　　　肿瘤内科的工作程序和要点

合理用药

内科肿瘤学是应用药物和生物技术等手段治疗和预防恶性肿瘤的学科，其涉及领域广泛，包括细胞毒药物、内分泌药物、分子靶向药物、生物和免疫药物进行抗肿瘤治疗、基因治疗、抗肿瘤药物不良反应处理、姑息治疗和肿瘤内科预防等。现代内科肿瘤学的历史虽然只有70年，却是临床肿瘤学中发展最迅速的学科，尤其是近30年来，随着肿瘤分子生物学和遗传学研究的不断深入、肿瘤转化性研究的兴起和临床研究的进步，有效的抗肿瘤新药和新的治疗理念不断进入临床，显著提高了抗肿瘤治疗的效果，也提升了内科治疗在肿瘤综合治疗中的地位。大量的抗肿瘤新药正在进行临床试验研究，每年都有新药被批准用于临床，造福癌症患者。在多数常见肿瘤的综合治疗中，内科治疗已经成为不可或缺的重要手段之一。而临床经验的积累、治疗策略和用药艺术的提高，必然会进一步提高疗效、减少药物治疗相关的毒副作用，给患者带来更大的裨益。

肿瘤内科治疗的过去、现状和未来

无论东西方，几千年前即有应用药物治疗“肿瘤”的历史记载，但以细胞毒类药物为代表的现代肿瘤内科治疗的开端是20世纪40年代。现代肿瘤内科发展初期的一次轰动性事件是第二次世界大战后期的芥子气(硫芥)泄漏事故。1943年12月2日，意大利Bari港遭到德军空袭，数艘船只被击沉，其中包括美军的John Harvey号货轮。这艘船上装载有化学武器芥子气，泄漏出的芥子气造成船员和市民的骨髓抑制和淋巴细胞减少。这一偶然发现引起了研究者们的注意，提示这一类烷化剂或许可以用来治疗血液系统恶性肿瘤和淋巴瘤。实际上，烷化剂用于治疗恶性肿瘤的尝试在此事件之前已经开始。1942年12月，Gilmen和Philips在美国耶鲁大学开始了世界上第一项用氮芥治疗淋巴瘤的临床试验。这项研究观察到了惊人的疗效，其结果于1946年发表于Science杂志后受到学术界的广泛关注，标志着近代肿瘤化学药物治疗的开始。1948年Farber等开发了叶酸类似物甲氨蝶呤，并成功用于儿童急性淋巴细胞白血病的治疗，这是药物治愈癌症的第一个范例。1952年Elion和Hitchings发现了巯嘌呤的抗癌作用，并因此获得了1988年度的诺贝尔医学奖。

1957年Arnold和Duschinsky分别合成了环磷酰胺和氟尿嘧啶，这两种药物具有广谱的抗肿瘤作用，至今仍然是治疗很多肿瘤的基本和核心药物。虽然后来的研究发现，这些药物的作用机制并不完全符合最初的设想，但无论如何这是根据一定理论而合成的有效抗肿瘤药物，因此被认为是肿瘤内科治疗发展进程中的第二个里程碑。

20世纪70年代初，顺铂和多柔比星的问世使得一部分血液系统和实体肿瘤药物治疗的效果有了提高，被认为是肿瘤内科发展进程中的第三个里程碑。这时，由于经验的积累，肿瘤内科治疗在睾丸生殖细胞肿瘤、滋养细胞肿瘤和儿童白血病已能取得根治性疗效。所以，人们不再把内科治疗只当是肿瘤的姑息性治疗手段，而是开始转向追求根治。虽然内科治疗迄今还未能治愈多数晚期肿瘤患者，但化疗可以根治癌症的概念已被普遍接受，而且是指导临床取得成功的原则之一。

20世纪80～90年代，肿瘤内科治疗进入了快速发展期。由于紫杉醇、多西他赛、拓扑替康、伊立替康、长春瑞滨、吉西他滨和奥沙利铂等抗肿瘤新药进入临床，突破了晚期非小细胞肺癌和晚期结直肠癌既往药物治疗效果不佳的瓶颈，也为晚期乳腺癌和其他实体肿瘤患者提供了更多的治疗选择。与此同时，5-羟色胺受体拮抗剂和重组人粒细胞集落刺激因子等药物的问世，使恶心、呕吐和粒细胞减少等化疗的不良反应得到了有效的控制，大幅度提高了化疗的耐受性和依从性。高剂量化放疗联合自体造血干细胞移植的应用，使一些常规化疗无法治愈的恶性肿瘤获得了治愈。由于抗肿瘤药物的增多，肿瘤内科治疗的理论和经验不断丰富，例如，肿瘤细胞增殖动力学、肿瘤的负荷和异质性、肿瘤的根治、肿瘤耐药、剂量强度和剂量密度等理论和概念的建立和发展，为肿瘤的内科治疗提供了越来越多的理论基础。新的细胞毒性药物和靶向药物的出现，不仅提高了肿瘤内科的治疗水平，拓展了肿瘤内科的治疗领域，更开辟了肿瘤内科治疗研究的新思路。肿瘤耐药基因的研究、疗效预测指标和预后指标的研究为肿瘤内科的个体化治疗提供了依据。相信随着多学科协作研究的发展，特别是肿瘤转化性研究的不断深入，肿瘤内科的治疗水平必将会进一步提高，使越来越多的肿瘤患者改善症状、提高生活质量、延长生命，甚至达到治愈。

肿瘤内科治疗的水平

肿瘤内科治疗已经从单纯的姑息性治疗手段向根治性治疗过渡，与综合治疗的其他手段配合，有近20种肿瘤治愈率可以得到提高。在绝大多数恶性肿瘤的综合治疗中占有相当重要的地位(表3-1～表3-4)。

肿瘤内科治疗的适应证

随着肿瘤内科治疗水平的提高，其适应证也在拓宽，可以大致归纳为以下几个方面:

1.根治性治疗

血液、淋巴和生殖细胞系统肿瘤属于化疗药物高度敏感性肿瘤，部分可以通过药物获得根治，内科治疗在这些类型肿瘤的综合治疗中占据主要位置。

2.姑息性治疗

对于药物治疗无法根治的部分晚期上皮或结缔组织来源的肿瘤，如晚期的乳腺癌、肺癌、大肠癌、胰腺癌、肾癌、恶性黑色素瘤和胃肠间质肿瘤等，内科治疗可以改善生活质量或延长生存期。

3.辅助治疗

辅助治疗是指根治手术后的化疗、内分泌治疗和靶向治疗等全身治疗。其优势在于，手术可以有效降低体内肿瘤负荷，从而可能降低耐药细胞的发生率，提高化疗敏感性，并达到提高治愈率的目的。

4.新辅助治疗

新辅助治疗是指手术前的化疗、内分泌治疗和靶向治疗等全身治疗。其作用主要包括:①降低临床分期，提高手术切除率、减少手术对身体器官的损伤;②减少手术过程中的肿瘤细胞播散机会;③体内药物敏感试验，为进一步的药物治疗提供重要指导。

5.同步化放疗

同步化放疗是指同时进行化疗和放疗，一方面可以通过化疗药物的增敏作用，提高放疗对肿瘤的局部控制效果，另一方面可以发挥化疗的全身治疗作用，减少远处转移的发生率。

6.支持治疗

肿瘤内科的支持治疗主要包括化疗、内分泌治疗和靶向治疗等全身治疗相关不良反应的预防和处理、肿瘤相关并发症的预防和治疗、镇痛治疗、营养支持和心理治疗、中医中药治疗等。

此外，肿瘤内科的范畴还包括肿瘤的预防，即对于病因明确的某些恶性肿瘤，采取针对病因的干预措施，以阻止癌症的发生。例如，使用人乳头状瘤病毒(human papillomavirus，HPV)疫苗预防此类病毒的感染，从而防止宫颈癌的发生。

合理用药

(一)细胞增殖动力学

对于肿瘤细胞增殖动力学的知识和对各种药物作用机制的认识，为制定安全有效的化疗方案提供了理论基础。细胞群中一般只有部分细胞处于增殖周期。增殖周期中又可分为合成前期(G1)、DNA合成期(S)、合成后期(G2)和有丝分裂期(M)。直接作用于DNA的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及金属药等对整个周期中的细胞均有杀伤作用。人们把这类药物称为周期非特异性药物(cell cycle nonspecific agent，CCNSA)，而把只对细胞周期中某一时相的癌细胞发挥作用的药物称之为周期特异性药(cell cycle specific agent，CCSA)，如抗代谢药主要作用于S期，植物药主要作用于M期等。另一部分细胞处于静止期(G0)，对各类药物均不敏感。G0期的存在是肿瘤耐药的原因之一。

联合化疗方案中一般都包括两类以上作用机制不同的药物，而且常常应用CCNSA与CCSA药物配合。选药时也要尽可能使各药的毒性不相重复，以提高正常组织的耐受性。药物数量目前一般多主张2～4个药最好，太多了并不一定能提高疗效，反而增加毒副作用。

在化疗药物的应用上，序贯应用比较合理。有效的周期非特异性药物常可使G0期细胞进入增殖周期，为周期特异性药物发挥作用创造条件。周期特异性药在杀灭处于对此药敏感时相的肿瘤细胞的同时，能够延缓肿瘤细胞在周期的进程，阻止细胞从某一时相进入下一时相，导致细胞暂时性蓄积。此种阻滞一旦解除，细胞将同步进入周期的下一时相，此时如给予对这一时相具有杀伤作用的药物将能明显增效。例如长春碱能使细胞阻滞在M期，此种阻滞作用在用药后6～8小时达最高峰，因此如在应用长春碱后6～8小时给予环磷酰胺或博来霉素等可明显增效。其他如甲氨蝶呤给药后4～6小时再给氟尿嘧啶也有增效作用，但如先给氟尿嘧啶以后再给甲氨蝶呤则会减效。

(二)肿瘤负荷与肿瘤细胞的异质性

很多类型细胞毒类抗肿瘤药物的临床应用是通过小鼠白血病模型的实验治疗建立的。这些药物对于治疗细胞的杀伤属于一级动力学，即在一定时间内一定浓度的药物能杀伤一定比例的细胞。能否达到根治取决于肿瘤对药物的敏感程度、药物的剂量强度、给药的周期和开始治疗时肿瘤的负荷。所以，化疗的疗效在很大程度上取决于肿瘤的负荷。

影响肿瘤内科治疗效果的一个重要因素是肿瘤遗传的异质性。虽然大部分肿瘤可能是从单一肿瘤细胞克隆发展而来的，但是所有恶性肿瘤在遗传上是不稳定的，从而导致生物化学的明显异质性，我们可以通过对于从不同部位的转移灶甚至同一肿块的检查来给予证明。由于遗传的异质性使得蛋白质的表达差异很大，首次治疗敏感的细胞以后会产生变异。这可以解释为什么对于内科治疗在一些实体瘤患者的疗效比较固定，但对于每个患者的疗效很难预见;一些最初对治疗敏感的肿瘤患者之后出现耐药克隆导致无效。如果在细胞毒性药物、内分泌治疗药物和靶向治疗药物治疗下肿瘤继续长大，则标志着肿瘤细胞在治疗前即存在耐药克隆，使得肿瘤细胞能够继续增殖。联合化疗通过应用不同作用机制的抗肿瘤药物至少可以克服一些由于遗传决定的不敏感细胞。因之，在内科治疗前祛除巨块不但能减少总的肿瘤负荷，也会降低耐药细胞的比例。

肿瘤异质性对于在通过遗传基因调控细胞增殖方面具有决定性地位。正常组织的增殖和丢失严格受到控制细胞周期的基因调控，其中包括p53基因以及调控细胞凋亡的基因如bcl-2和bax基因家族。在很多肿瘤中，这些基因表达失常标志着基因不稳定，并最终会导致过度增殖和对于内科治疗的耐药。

(三)耐药

肿瘤细胞群体具有内在的、高度有序发展的抗药能力，无论是细胞毒药物、内分泌治疗药物，还是靶向治疗药物，均未能克服耐药问题。关于耐药的产生有多种理论和假说。耐药应是多种机制综合作用的结果，与肿瘤细胞的生物学特性和自然界中普遍存在的生物对生存环境的适应性有关，如同细菌对抗生素的耐药，肿瘤细胞的耐药也是环境和适应的结果。耐药可以分为原发性耐药和获得性耐药，以及永久性耐药和暂时耐药等。一般认为获得性耐药的发生有以下机制:①药物运转或摄取机制发生改变;②药物分解酶活性或数量增高;③靶酶质或量改变;④修复机制变异;⑤药物活化异常;⑥受体减少或被封闭;⑦代谢途径变异，细胞保护性基因产物的过度表达或变异影响肿瘤细胞对于抗肿瘤药物的敏感性;⑧改变肿瘤氧化作用或血液供应，可以影响药物对肿瘤的直接作用或药物达到肿瘤细胞;⑨能够明显影响药物达到肿瘤细胞的宿主正常组织方面的因素，如肾脏和肝脏药物代谢的改变或造血组织对抗肿瘤药物的耐受性等。此外，我们多年来的经验表明，肿瘤的不同时期，特别是既往有无治疗对疗效有明显影响。增强细胞内的代谢或解毒，同时限制了药物对于肿瘤细胞的毒性作用。这些都使得我们不难理解治疗效果的差异，所以选择有利的治疗时机是能否取得良好疗效的关键因素之一。

抗肿瘤化学药物治疗不能总是成功的原因是某些癌细胞对治疗的原发耐药，或在治疗过程中的获得耐药，或抗肿瘤药物不能在肿瘤所在部位达到对肿瘤细胞杀伤的有效浓度。耐药性发生的机制，至少部分原因是由于肿瘤细胞对所用这一类药物所具有的特异性耐受。但是大量体外或体内实验的生物化学和生理学研究结果说明，有的因素可以影响几类抗肿瘤药物的疗效，从而保留了能够支持肿瘤细胞增殖的生化功能。临床上不少例子说明，肿瘤的耐药可能有以上一个或几个耐药因素的表达。这些变异可能在肿瘤确诊前已经存在，并由于治疗的再选择性作用而变得明显。癌细胞并不是在给予化疗药物后才表达一种耐药机制，而是细胞本来就由于变异和演变过程产生的一种特异表达，并且在敏感的细胞被药物杀灭后“被选择”出来。

耐药细胞株的生化改变可分为:单一性耐药和多药耐药。单一性耐药是指仅针对一种药物所产生的耐药，如叶酸类似物甲氨蝶呤诱导二氢叶酸还原酶水平升高导致的耐药。多药耐药(multi-drug resistance，MDR)是指一旦肿瘤细胞对某种药物耐药后，对其他结构不同、作用机制不同的药物也具有耐药性。目前已知和MDR有关的药物主要包括多柔比星、柔红霉素、博来霉素和丝裂霉素等抗肿瘤抗生素，长春新碱、鬼臼碱和紫杉类等植物药，其他如顺铂和美法仑(美法兰、马法兰)等。

(四)细胞凋亡和分化诱导

细胞死亡有两种途径:①坏死，传统肿瘤治疗的目标主要是应用细胞毒类药物或放射线导致细胞死亡;②凋亡，即程序性死亡，是一类基因介导的自杀过程。它是细胞增殖过程中和有丝分裂相反的调节机制，保证胚胎发育、器官发育和机体平衡的重要机制。也是机体即时清除过多的受损细胞和前癌细胞的保护性机制。和细胞凋亡有关的基因有抗癌基因p53、bcl-2、myc等。bcl-2基因能抑制细胞凋亡，促使细胞生长;而野生型p53和myc基因则能促进细胞凋亡，抑制肿瘤生长。它们之间似乎具有相互调节的作用。已知很多抗肿瘤药物具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。此外，还发现很多不常用的抗肿瘤药物也具有诱导凋亡的作用，如熊果酸，核分化诱导剂维甲类药物。不言而喻，我们的目标是如何利用现有知识合理安排这些作用机制不同的药物提高内科治疗的疗效，从而治愈更多患者。

(五)剂量强度

由于某些肿瘤的疗效和化疗药物在单位时间内的剂量相关，所以提出了剂量强度(dose intensity，DI)的概念。DI的一般定义是:每一星期(周)每平方米体表面积的化疗药物给药剂量［mg/(m2·w)］，而不计较给药途径。相对剂量强度(relative dose intensity，RDI)是实际的给药剂量和标准剂量之比。很多化疗药物治疗敏感肿瘤的剂量-效应曲线为线性，剂量越高疗效越好。对于乳腺癌、小细胞肺癌、淋巴瘤和生殖细胞肿瘤等敏感肿瘤，可以设想通过提高剂量强度来提高疗效。但在常规化疗领域，高强度治疗方案很少有成功的例子。这是因为在没有造血干细胞支持的情况下，即使采用重组人粒细胞集落刺激因子，也很难将剂量强度提高到常规标准剂量的2倍以上，而这种程度的剂量提高一般不足以产生有临床意义的疗效提高。自体造血干细胞移植能够实现这样的治疗目标，使该疗法成为20世纪90年代肿瘤内科最显著和最重要的临床治疗进展。在自体造血干细胞的支持下，化疗药物的剂量强度可以提高5～8倍，显著地提高了治疗效果，同时保证了患者治疗期间的安全。

(六)给药途径

影响药物局部有效浓度的因素很多。其中重要的因素是肿瘤的体积。大块肿瘤常常有些区域血供不佳，因此通过血液达到这些部位的药物浓度也低。这一问题可以通过将药物直接注射到肿瘤所在部位解决。例如在肝脏解毒的药物可通过肝动脉注射到肝和肝肿瘤所在部位，而达到身体其余部位的药物很少。在氟尿嘧啶衍生物中，氟尿嘧啶和氟尿嘧啶脱氧核苷经肝动脉给药后，绝大部分药物在肝脏代谢和清除，进入体循环的药物很少，从药理学角度适于肝动脉灌注。同样，有的药物适于直接腹腔注射(顺铂)或直接膀胱注射(丝裂霉素)，在肿瘤所在的局部药物浓度达到相当高的水平，而全身药物浓度很低。虽然目前对于以上区域性给药能否达到根治有待进一步研究，但从药理学角度来看优点是肯定的。

对于给药途径，另一个需考虑的问题是肿瘤的掩蔽所。从药理学角度看，身体的有些部位肿瘤可以生长，但抗肿瘤药不能到达。在临床上，血-脑屏障和血-睾丸屏障就是范例。血-组织屏障是由血管内皮细胞和基底细胞膜组成的;血-脑屏障使大分子和生物制剂不能穿透脑实质和脑膜。但是肿瘤能够侵犯血-脑屏障进入脑实质或脑脊髓膜腔。这可以解释有的肿瘤，例如急性淋巴细胞白血病或小细胞肺癌，化疗后全身肿瘤达到完全缓解，而中枢神经系统复发。

(七)注意给药方法、间隔时间和合理用药

在应用药物的时候，需要注意药物给药的持续时间、间隔时间和不同药物的先后顺序。细胞周期非特异性药物的剂量-效应曲线接近直线，药物峰浓度是决定疗效的关键因素;细胞周期特异性药物的剂量-效应曲线是一条渐近线，达到一定剂量后，疗效不再提高，而延长药物作用时间，可以让更大比例肿瘤细胞进入细胞周期中对药物敏感的时相，提高疗效。因此，细胞周期非特异性药物常常一次性静脉注射，在短时间内一次给予本周期内全部剂量;而细胞周期特异性药物则通过缓慢静脉滴注，肌内注射或口服来延长药物的作用时间。

给药间隔时间可能影响疗效和毒性。细胞毒性药物对正常细胞也会产生毒性，常见的如骨髓毒性和胃肠道反应，这些毒性需要一定时间恢复，在毒性恢复前不宜再给予同种药物或具有相同毒性的其他药物。考虑到不同药物对细胞周期和其他药物代谢的影响，合适的间隔时间是重要的，如甲氨蝶呤静脉滴注6小时后再滴注氟尿嘧啶的疗效最好，而且毒性减低。

出于细胞周期和药物动力学的考虑，一些化疗方案中规定了给药的顺序。联合化疗中常用的策略之一是先使用细胞周期非特异性药物，减小肿瘤负荷，使更多的细胞进入细胞周期，再使用细胞周期特异性药物，杀灭增殖活跃的肿瘤细胞。又如，顺铂可使紫杉醇的清除率降低，若使用顺铂后再给紫杉醇，可产生更为严重的骨髓抑制，因此应先给予紫杉醇，再给予顺铂。

(八)给药个体化

肿瘤内科治疗的成功与一些宿主因素明显相关，其中包括营养状态、活动能力、重要器官的综合功能等。这些因素对于化疗能够成功的影响是显而易见的。例如，患者对一个药物毒性的耐受能力和承受这一药物毒性的器官功能密切相关。如果对于药物代谢或排泄必要的器官功能受到损伤，毒性就会相应增大。叶酸拮抗剂甲氨蝶呤通过肾排泄。甲氨蝶呤的毒性在肾功能不全的患者比肾功能正常的患者有相当程度的增高。这是由于甲氨蝶呤清除降低，机体暴露于甲氨蝶呤的时间延长所导致的。对于需要治疗但脏器功能不正常的患者，提高对于抗肿瘤药的药物动力学和对于代谢和排泄途径相关知识的学习和掌握，有助于根据每位患者的具体情况，制定有针对性的个体化治疗选择和药物剂量调整方案。

很多研究报告显示，患者的体力状况对预后的影响很大。体力状况反映了整体器官功能的综合情况。体力状况不佳的患者各种治疗的毒性都较明显，即使是治疗剂量和支持治疗都很适当，他们的生存时间也较短。由于患者的机体状况不同、肿瘤的不均一性等原因，个别对待即个体化的治疗选择是临床治疗的基本原则之一。化疗的剂量主要靠医生的经验，参考患者的肿瘤负荷、体力状况、骨髓和心肝肾等主要脏器功能等综合因素决定。

注意内科治疗可能的负面影响

肿瘤内科治疗的局限性表现在疗效与毒性两个方面。回顾内科肿瘤学的发展历程，在内科可治愈的肿瘤中，大部分肿瘤在数十年前地位就已确立;而在常见肿瘤的根治性治疗中，内科抗肿瘤治疗虽取得了一定进展，但仍处于从属地位。在毒性方面，以化疗为代表的内科治疗可能引起短期的不适或功能障碍，也可能造成远期不良后果，如第二肿瘤发生、生殖毒性等;无论是近期毒性还是远期毒性，严重时都可能导致患者死亡，并且治疗相关死亡率往往高于普通内科。尽管对于治疗有效的患者来说，如果听任肿瘤进展或复发，其对生活质量的影响往往更为严重，但内科抗肿瘤治疗本身引起的生活质量下降也是不容忽视的问题。对于晚期患者来说，生活质量的下降会削弱生存期延长的意义;而对于根治性治疗来说，由于内科辅助治疗仅有部分患者受益，毒性会减弱患者对治疗的依从性，降低收益/风险比;对于可治愈的患者，生活质量的下降可能是长期困扰他们的问题。

随着肿瘤内科治疗技术的进步，其局限性也在不断得到克服。新的抗肿瘤药物不仅延长了晚期实体瘤患者的生存期，也改变着根治性治疗的格局。常见肿瘤的辅助治疗、新辅助治疗、同步化放疗的地位日益明确，高剂量化疗、剂量密集化疗、持续静脉滴注疗法的疗效提高已经得到证实。长期的经验积累已使我们找到了一些预防药物毒副反应的方法，辅助用药提高了患者的耐受性，有利于化疗发挥更好的疗效。肿瘤内科是全身治疗，治疗技术的进展取决于对肿瘤病因和发病机制等相关研究的突破，靶向治疗拓展了肿瘤内科的治疗领域，并且缓解了提高疗效与减少毒性之间的矛盾。

正确把握治疗的规范化和个体化原则

肿瘤内科医师在临床工作中必须遵循一定的原则，才能尽可能地提高疗效，减少毒副反应，使患者得到更好的治疗。首先必须强调基于循证医学的规范化治疗。治疗原则和治疗指南是既往知识和经验的总结，其基础是目前已有的循证医学证据，只有按照已知的最好证据进行规范化治疗，才能期望得到最佳的治疗效果。内科抗肿瘤治疗在多数情况下，适应证的选择、治疗时机的把握、疗程安排、化疗药物及其剂量等，都有一定的原则。给药剂量不足或过早停药难以达到应有的效果，剂量过大或无休止的治疗非但不能提高疗效，还会带来不必要的毒副反应。对于绝大部分肿瘤，初始治疗或辅助治疗都有标准或公认的治疗方案，随意自创方案难以保证疗效。同时，循证医学并不是简单的按图索骥，而是应该结合每位患者的具体情况，寻找最切合该患者病情的相关依据，从而选择最适于该患者的治疗方案，这就是基于循证医学的个体化治疗。而对于目前尚无标准治疗或标准治疗疗效仍不满意的患者，应该鼓励参加临床试验。

治疗规范并不是僵化的体系，往往根据不同的病情分别讨论最佳的治疗方案，即使在同样的情况下也可能有多种治疗方式或化疗方案可供选择，这就是所谓的个体化治疗。个体化治疗的意义在于使最合适的患者得到最合适的治疗，因此其核心内容是治疗在具体情况下的收益/风险比，这其中预后判断是重要的一环。例如，只有部分患者能够从辅助治疗中受益，如果我们能预先选择出更可能受益的患者进行治疗，那么在这部分患者中的疗效可以相对提高，同时也可以避免治疗给其他患者带来的不良反应。我们还应注意，个体化并不是随意化，内科治疗的基本原则仍然必须遵循，并且要有充分的理论和实践依据支持。因此，个体化治疗实际上是对肿瘤内科医师提出了更高的要求，需要对疾病、患者、治疗三方面有更精准的把握与预测。

肿瘤内科医师必须熟悉药物的药效学和药代动力学特点，了解疾病的病因、病理和病理生理机制、药物作用机制和治疗原理等。肿瘤内科医师应是沟通基础研究与临床工作之间的桥梁，许多新的抗肿瘤药物正是从肿瘤内科医师的手中通过临床试验从实验室走向临床应用。同时，科学研究的很多问题，也是从临床工作的实践中提出的。

肿瘤内科的工作程序和要点

相对于其他学科，肿瘤内科治疗的疗效在很多情况下是有限的，并且不少药物都具有明显的毒性，一旦过量或误用将造成严重的不良后果。因此，从事肿瘤内科治疗的医师必须经过严格的专业训练，而治疗方案的制定则必须由具有肿瘤内科临床工作经验的医师完成。肿瘤内科工作可按以下程序进行:

1.评估肿瘤情况和患者身体状况

通过病理和细胞学明确疾病的病理类型以及对治疗有提示意义的指标(如乳腺癌的激素受体情况等);通过病史、体格检查、影像学检查等明确疾病的范围、发展趋向;并结合功能性检查了解疾病对机体的影响，如是否损害重要脏器功能、是否造成肿瘤急症、是否造成治疗后溶瘤综合征等急症的风险增高等;同时对患者的一般状况进行正确评估，明确基础疾病及其严重程度，预测患者对治疗的耐受性，心、肺、肝、肾和骨髓功能尤为重要。

2.与患者及家属沟通

向患者及家属充分交代肿瘤的预后、不同治疗方法可能达到的疗效和可能引起的不良反应或风险，对毒副作用较大的化疗、价格昂贵的疗法、应用时间不长而远期毒性尚待进一步认识的新药等，更应着重说明。了解患者及家属的心理状况、经济承受能力以及治疗意愿等。

3.制定治疗计划

综合上述因素，权衡利弊，明确治疗目的是根治还是姑息，制定综合治疗方案。一般认为患者需要满足以下条件才能耐受化疗，包括一般情况良好、血常规血红蛋白≥100×109/L、中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L、血小板≥80×109/L、血红蛋白≥100g/L，肝肾功能无明显异常。以下情况时禁用化疗或需谨慎考虑化疗药物的种类与剂量，包括高龄、一般状况差、心肺肝肾和肾上腺等脏器功能异常、明显的造血功能不良(贫血、白细胞或血小板减少)、骨髓转移或多发骨转移、既往接受过多放化疗或大面积放疗、既往放化疗后骨髓抑制严重、存在感染等并发症、存在胃肠出血或穿孔的危险;肿瘤与血管关系密切、化疗后可能发生肿瘤溶解综合征。

4.化疗前的准备

向患者及家属交代具体治疗方案的可能疗效和不良反应，请患者或家属签署化疗志愿书或化疗同意书。

5.治疗方案的实施

填写化疗前计划、化疗观察表。核实上文提到的化疗前诸项准备工作已就绪。开化疗处方及用药医嘱。核实重要的化疗毒性解救药物(如四氢叶酸)的剂量和使用时间，并确认药品已经到位。

6.毒副作用的监测

医生必须熟悉治疗方案的不良反应及其处理。在化疗期间，一般每周查血常规2～3次，每周期至少查肝肾功能1次，必要时增加检查次数。心脏等其他检查按需要进行。如果应用粒细胞集落刺激因子，至少应在停止用药48小时后才能开始下一周期化疗，并且在化疗药物应用期间不能给药。

7.用药剂量的调整或停止用药

化疗过程中需根据化疗副反应调整用药剂量。治疗中出现以下情况时需停止用药，并采取相应措施:3度以上的非血液学毒性、4度血液学毒性、化疗所致的心肌损伤、中毒性肝炎、中毒性肾炎、化学性肺炎或肺纤维化、感染性发热，或穿孔、出血、栓塞、休克等严重并发症。另外，部分药物如蒽环类、博来霉素等到达累积限制剂量后不能继续应用。

8.疗效评价与方案更改

辅助治疗的病例一般缺乏近期疗效评价指标，因此评价疗效需随访确定生存时间，辅助治疗失败时需采用新的化疗方案治疗;对于晚期肿瘤患者，反映疗效的指标包括患者的症状、肿瘤缩小情况、血清肿瘤标志物的变化、生存期等。其中近期疗效指标与本阶段治疗方案调整的关系最为密切，常由肿瘤大小和血清肿瘤标志物水平的变化综合判断。一般在2～3个周期化疗后进行疗效评价(短期内迅速明确进展者除外)，CR或PR者至少在4周后进行疗效确认。对于晚期患者的姑息性治疗，只要未进展就可维持原方案，但对可治愈性疾病，如果一定周期后未达CR，则需要更改化疗方案。

9.中止化疗

就辅助治疗和部分肿瘤(如非小细胞肺癌)的姑息治疗而言，达到规定疗程后即可停止治疗。身体状况不能耐受进一步治疗的患者也应中止或暂缓治疗。对于多程内科抗肿瘤治疗后复发或进展的晚期患者，若无更好的治疗方法，最佳的支持治疗也是一种治疗的选择。

10.治疗后的随访

肿瘤患者治疗后的长期随访对评价疗效是非常重要的，随访时除确定肿瘤是否复发外，还应关注治疗的远期毒性及患者的生活质量。

展望　肿瘤的综合治疗要求肿瘤内科医师必须具备有关诊断技术和其他治疗手段的知识，善于与其他相关学科交流合作。肿瘤内科医师的工作不仅限于抗肿瘤治疗，还包括姑息对症、营养支持、临终关怀等治疗，有时还要给予相关的心理安慰，对大多数肿瘤患者而言是持续时间最长的治疗学科，这要求肿瘤内科医师要善于思考，有责任对患者及疾病有更全面、更深入的认识，与其他学科的同道们一起，为患者做出明智的治疗选择。内科肿瘤学的内涵日渐丰富，除了传统的细胞毒性药物外，还包括生物治疗、基因治疗、靶向治疗，以及支持治疗、对症治疗等;治疗时机扩展到了新辅助治疗、同步放化疗等;给药途径也多种多样。因此，综合治疗的理念，也体现在肿瘤内科治疗的内部，即对于适合肿瘤内科治疗的患者采用最合适的内科治疗方案，也是肿瘤内科医师必须考虑的问题。

(石远凯　孙　燕)

参考文献

1.孙燕，石远凯．临床肿瘤内科手册．第5版．北京:人民卫生出版社，2007．

2.孙燕．肿瘤药物治疗百年回顾与展望．中华肿瘤杂志，2004，26:701-703．

3.孙燕．临床肿瘤学高级教程．北京:人民军医出版社，2012．

4.孙燕，李丽庆，宋三泰，等．注射用曲妥珠单抗治疗晚期乳腺癌临床验证报告．中华肿瘤杂志，2003，25: 581-583．

5.李树婷，孙燕．肿瘤血管抑制剂的研究历史、现状和发展前景．癌症进展，2003，1:80-87．

6.Shepherd FA，Rodrigues Pereira J，Ciuleanu T，et al．Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer．N Engl J Med，2005，353:123-132．

7.Coombs RC．A randomized trial of exemestane after two or three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer．N Engl J Med，2004，350: 1081-1092．

8.Piccart-Gebhart MJ，Protcer M，Leyland-Jones B，et al．Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer．New Engl J Med，2005，353(16):1660-1672．

9.Romond EH，Perez EA，Bryant J，et al．Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer．New Engl J Med，2005，353(16):1673-1684．

10.Shi Y K，Chen Q，Zhu Y Z，et al．Pegylatedfilgrastim is comparable with filgrastim as support for commonly used chemotherapy regimens:a multicenter，randomized，crossover phase 3 study．Anti-cancer drugs，2013，24(6):641-647．