- 30分钟读懂《免疫系统的秘密》
- 利民·邓
- 2020-06-24 15:21:58
第一部分 免疫力的科学性革命
一、肮脏的小秘密
接种起源于一种将天花患者的痘液注入皮肤来预防天花的程序。与自然患上的天花相比，这种方法的感染程度较轻，但仍会产生免疫力。在人们了解这一过程之前，中国、印度和其他非洲国家的人民在很久以前就已经学会了接种。
1721年，人们第一次对如何进行接种进行了科学研究，当时的英国王室对于天花病的流行而焦虑不安。王室听说了这种接种天花的方法，但希望在供王室使用之前，先测试这种方法的安全性和有效性。因此他们征招了七名囚犯参加“临床试验”。在1721年8月9日，他们将天花患者的痘液注射到囚犯手臂和腿上。每名囚犯都出现了天花症状，但在一两天后就都康复了。 9月6日，国王乔治一世赦免了这些囚犯志愿者并释放了他们。几个月后，威尔士王子和王妃为他们的两个女儿进行了接种。这一事件引起了人们对接种的极大兴趣。尽管如此，这一过程仍然颇具争议，因为有百分之二的人在接种后死亡了。
1796年，英国医生爱德华.詹纳（Edward Jenner）发现了更加安全的程序，并发明了世界上首例天花疫苗。乡村医生詹纳注意到挤奶女工从未得过天花。他推断人类可以通过奶牛患上牛痘，这是种病毒感染非常温和，接种牛痘可以保护人类免于染上天花。他使用并不致命的牛痘水疱痘液取代了危险的天花病人痘液，为园丁的8岁儿子进行接种，以证实他的假设。园丁的儿子出现了发烧和一些不适症状，但完全没有感染上天花。后来，他又对23名受测者进行了测试，结果证明他们都对天花免疫。虽然詹纳还不了解接种疫苗的原理，但他的发明使人类在1980年彻底摆脱了天花。
免疫系统的作用来自于对非自体分子的反应。免疫系统在与非自体分子发生接触之后，如果再次遇到相同的非自体分子，就会更快地做出反应。疫苗接种是通过接触已死亡或无害的细菌而起作用的。这些细菌会激发免疫系统建立起对细菌的防御，并且会在再次遇到相同细菌的情况下迅速做出反应。
在20世纪20年代早期，法国生物学家加顿.拉曼（Gaton Raman）和伦敦科学家亚历山大·格伦尼（Alexander Glenny）在他们各自的研究中，分别发现了他们可以使白喉细菌产生的蛋白质分子失活。这意味着他们可以使用灭活蛋白作为预防这种疾病的安全疫苗。令他们惊讶的是，由于免疫力非常短暂，因此灭活蛋白质并不是一种有效的疫苗。但格伦尼一直在这方面不断努力。1926年，他发现使用含有铝盐的化合物进行提纯后，灭活蛋白质可以成为有效的疫苗。继Glenny之后，研究人员发现疫苗与其他物质（如液状石蜡）结合的效果也很好。他们称这些物质为助剂。没人知道他们为什么会做出这样的处理。在我们对免疫力的理解中，这是一个“肮脏的小秘密”。
1989年，耶鲁大学免疫学家查尔斯·詹威（Charles Janeway）对这个肮脏的小秘密感到迷惑不解。在当时，科学家认为免疫系统的核心是两种类型的白细胞，它们被称为T细胞和B细胞。每个单独T细胞或B细胞上的受体都具有不同的形状，可以与不同类型的分子相结合。如果受体与分子结合，就会“开启”免疫反应，可以杀死分子或是召唤其他免疫细胞前来帮忙。科学家认为，身体所产生的T细胞和B细胞上会携带随机形状的受体，在那些对身体自身健康细胞产生反应的细胞进入血液之前会将其杀死。这就是免疫系统只攻击非自身分子的原因。
但詹威认为事实并非仅此而已。在1989年纽约召开的冷泉港定量生物学研讨会上，他在题为《接近渐近线？免疫中的进化和演变》的论文中提出了自己的理念。他认为科学界对免疫系统的研究看似所掌握的知识正在接近渐近线，但其实错过了重要的部分：免疫反应是如何开始的。他认为免疫细胞不仅可以区分自身和非自身分子，还可以在发生免疫反应之前判断分子是否对身体构成威胁。他预测免疫细胞具有一组固定的“模式识别受体”，这些受体仅与细菌或受感染细胞上的“分子模式”进行联结。詹威认为这些固定形态首先会进化为防御疾病，然后会包含在T细胞和B细胞中。今天，詹威所预测的固定模式识别受体系统构成了“先天”免疫系统系统的一部分。
詹威的想法是革命性的，但缺乏实验证实。在免疫学的建立过程中，他提出的先天免疫理论一直为人所忽视，直到1992年，莫斯科大学的学生鲁斯兰·梅德日托夫（Ruslan Medzhitov）阅读了他的论文，才使人们注意到了他的理论。
鲁斯兰·梅德日托夫当时正在攻读博士学位。在阅读了詹威的论文之后，梅德日托夫向詹威发送了一封电子邮件，正是这封电子邮件开始了他们终生的友谊。他于1993年以博士后的身份加入了詹威的实验室。在这里，他进行了实验来证明詹威的理论，重新引发了对先天免疫领域的兴趣并开启了自己的职业生涯
1996年，法国生物学家朱尔斯·霍夫曼（Jules Hoffmann）发现果蝇依靠一种名为“toll”的基因来清除真菌感染。这是一项惊人的发现，因为它表明基因也是苍蝇免疫系统的一部分。其他研究人员发现了更多基因，如小鼠和人类体内的昆虫toll样基因——人类体内有十种。人们将其称之为Toll样受体（TLR）基因。研究表明，这些Toll样基因对细菌和病毒的免疫反应至关重要。但直到1998年，人们才知道它们是如何工作的。
1998年，德克萨斯大学西南医学中心的布鲁斯.博伊特勒（Bruce Beutler）发现在Toll样受体基因中，编码为TLR4的Toll样受体基因作为一种蛋白质可以与存在于细菌外层的脂多糖（LPS）分子相结合。TLR4蛋白具有固定形状受体，可以锁定细菌分子LPS，提醒免疫系统做出免疫反应。这表明詹威所预测的模式识别受体分子是存在的。
在随后的研究中表明，除了Toll样受体之外，还有许多其他类型的模式识别受体。不同的模式识别受体存在于身体的不同部位中，能够检测出不同的细菌并引导做出适当的免疫反应。地球上的所有物种中有98％是无脊椎动物（没有脊骨的动物），它们只有依靠这种防御方法才能从疾病中幸存。对于我们人类来说，先天免疫是我们的第一道防线，能够抵挡95％需要防御的微生物。当我们的先天免疫没有做出反应时，“适应性免疫反应”（利用T细胞和B细胞）就会起作用。
2011年，博伊特勒、霍夫曼还有加拿大免疫学家拉尔夫.斯泰因曼（Ralph Steinman）共同获得了诺贝尔生理学或医学奖。由于詹威已于2003年去世，诺贝尔奖不会授予已去世的人。由于诺贝尔奖仅限于三位科学家，因此梅德日托夫也没能获得诺奖。 但在诺贝尔奖宣布之前，他与霍夫曼和博伊特勒共同获得了2011年的“邵逸夫奖”。1
助剂的重要性在于它们可以启动我们免疫系统的先天武器。 我们可以使用模式识别受体靶向的分子来定制助剂，启动先天性反应。 我们还可以使用TLR抑制剂之类的药物来对过度活跃的免疫系统进行调节，从而治疗自身免疫性疾病，并预防患者免疫系统对移植器官起反应时所产生的移植问题。
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1 邵逸夫奖是以邵逸夫先生的名字设立的，分为天文学奖、生命科学与医学奖和数学科学奖三个奖项。“邵逸夫奖”的生命科学与医学奖比诺贝尔生理学或医学奖的范畴更为广阔，“邵逸夫奖”对“诺贝尔奖”的不足进行了弥补，两者之间相得益彰。