第四节　药物制剂稳定性试验方法

一、概述

稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。国内目前大多采用两种方法来测定药物制剂的稳定性，即留样观察法和加速试验法。无论选择何种试验方法，试验前都应选择一种灵敏度高、专属性强、能区别反应物和分解产物的定量分析方法。稳定性试验的基本要求如下。

1.稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用于原料药考察，用一批原料药进行；加速试验和长期试验适用于原料药与制剂，用三批供试品进行。

2.原料药供试品应是一定规模生产的，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致；药物制剂的供试品应是一定规模生产的（如片剂或胶囊剂至少在1万～2万片），其处方、生产工艺与大生产一致。

3.供试品的质量标准应与各项基础研究及临床试验所使用的供试品质量标准一致。

4.加速试验与长期试验所用供试品的容器、包装材料、包装应与上市产品一致。

5.要有专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法和有关物质（含降解产物和其他变化所生成的产物）的检查方法。

二、药物制剂稳定性试验方法

（一）影响因素试验

影响因素试验在比加速试验更激烈的条件下进行（如高温、高湿、光照、酸、碱、氧化等）。原料药要求进行此项试验，其目的是通过给予原料药较为剧烈的试验条件，探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置于适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下实验。

1.高温试验

供试品开口放置于适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第0、5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。若供试品有明显变化（如含量下降5％），则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。

2.高湿度试验

供试品开口置于恒湿密闭容器中，在25℃、相对湿度90％±5％条件下放置10天，于第0、5、10天取样，按稳定性重点考察项目检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5％以上，则在相对湿度75％±5％条件下，同法进行试验；若吸湿增重5％以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。

恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液来达到不同相对湿度的要求。如NaCl饱和溶液在15.5～60℃时，相对湿度75％±1％；KNO3饱和溶液在25℃时，相对湿度92.5％。

3.强光照射试验

供试品开口放置在光橱或其他适宜的光照仪器内，于照度为5000Lx±500Lx的条件下放置10天，于第0、5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。

以上为影响因素试验研究的一般要求。根据药品的性质必要时可以设计其他试验，如考察pH值、氧、低温、冻融等因素对药品稳定性的影响。

对于需要溶解或者稀释后使用的药品如注射用无菌粉末等，还应考察临床使用条件下的稳定性。

（二）加速试验

加速试验是在超常条件下进行的，目的是通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速率来考察药品稳定性，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料，并初步预测样品在一定的贮存条件下的有效期。

供试品3批，按市售包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。在试验期间第0、1、2、3、6个月取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件下，即在温度30℃±2℃，相对湿度65％±5％的情况下进行6个月试验。

（三）长期试验

在上市药品规定的贮存条件下进行，目的是考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性，能直接反映药品的稳定性特征，是确定有效期和贮存条件的最终依据。

取供试品3批，按市售包装，在25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月。每3个月取样1次，分别于第0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，仍需继续考察，分别于第18、24、36个月取样进行检测。将结果与0个月比较以确定药品的有效期。

对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6℃±2℃条件下放置12个月，按要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制定在低温贮存条件下的有效期。