工作任务六 胆碱受体激动药
学习目标
1．掌握毛果芸香碱、新斯的明的作用和用途。
2．了解该类其他药的作用特点。
工作项目一 M胆碱受体激动药
毛果芸香碱（pilocarpine，匹罗卡品）
【药理作用】能选择性地激动M胆碱受体，产生M样作用。对眼和腺体的作用最明显。
1．对眼的作用
（1）缩瞳 虹膜内有两种平滑肌，一种是瞳孔括约肌，受动眼神经的副交感神经纤维（胆碱能神经）支配，兴奋时瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小；另一种是瞳孔开大肌，受去甲肾上腺素能神经支配，兴奋时瞳孔开大肌向外周收缩，瞳孔扩大。用毛果芸香碱后，可激动瞳孔括约肌上的M胆碱受体，表现为瞳孔缩小。
（2）降低眼内压 房水是从睫状体上皮细胞分泌及虹膜后房血管渗出而产生，经瞳孔流入前房，到达前房角间隙，主要经小梁网（滤帘）流入巩膜静脉窦，最后进入血流。毛果芸香碱可通过缩瞳作用使虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，从而使处在虹膜周围部分的前房角间隙扩大，房水易于通过小梁网及巩膜静脉窦而进入血液循环，使眼内压下降。
（3）调节痉挛 使晶状体聚焦，适合于视近物的过程，称为眼调节作用。眼睛的调节主要取决于晶状体的曲度变化。晶状体囊富有弹性，使晶状体有略呈球形的倾向，但由于睫状小带（悬韧带）向外缘的牵拉，通常使晶状体维持于比较扁平的状态。睫状小带又受睫状肌控制，睫状肌由环状和辐射状两种平滑肌纤维组成，其中以胆碱能神经（动眼神经）支配的环状肌纤维为主。动眼神经兴奋时或用拟胆碱药如毛果芸香碱时使环状肌向瞳孔中心方向收缩，结果使睫状小带放松，晶状体变凸，屈光度增加，只适合于视近物，而看远物则难以使其清晰地成像于视网膜上；故看近物清楚，看远物模糊。拟胆碱药的这种作用称为调节痉挛。
睫状肌的辐射状肌纤维受去甲肾上腺素能神经支配，但这在眼睛调节中不占重要地位，故拟肾上腺素药一般不影响调节。
2．腺体 吸收后能激动腺体的M胆碱受体，汗腺和唾液腺分泌增加最明显。
【临床应用】
1．青光眼 其吸收作用除用作抗胆碱药阿托品等中毒的抢救外，其他应用价值不大。临床上主要局部用于治疗青光眼。滴眼后易透过角膜进入眼房，作用迅速，10min后出现作用，半小时达高峰。与毒扁豆碱比较，毛果芸香碱作用温和而短暂，故用药间隔时间宜短，水溶液比较稳定。
眼内压增高是青光眼的主要特征，可引起头痛、视力减退等症状，严重时可致失明。闭角型青光眼（急性或慢性充血性青光眼）病人前房角狭窄，眼内压增高。毛果芸香碱能使眼内压迅速降低，从而缓解或消除青光眼症状。毛果芸香碱也适用于开角型青光眼（慢性单纯性青光眼）的治疗。
2．虹膜炎 与扩瞳药交替应用，可防止虹膜与晶状体粘连。
【不良反应】药物大量吸收后可表现出M受体过度激动的表现，如流涎、多汗、腹泻、支气管痉挛等，可用阿托品对抗。滴眼时应压迫内眦，避免药液流入鼻腔而吸收中毒。滴眼浓度过高，可使睫状肌痉挛引起眼痛。M受体激动药和M受体阻断药对眼作用见图2-2。
图2-2 M受体激动药和M受体阻断药对眼的作用
上：M受体阻断药作用 下：M受体激动药作用
工作项目二 抗胆碱酯酶药
抗胆碱酯酶药和乙酰胆碱一样，也能与胆碱酯酶结合，但结合较牢固，水解较慢，使酶失去活性，胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱便大量堆积，表现M及N样作用。
抗胆碱酯酶药可分为两类：一类是易逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明等；另一类为持久性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类。
一、易逆性抗胆碱酯酶药
新斯的明（neostigmine）
口服吸收少而不规则，一般口服剂量为皮下注射量的10倍以上。不易透过血脑屏障，无明显的中枢作用。溶液滴眼时，不易透过角膜进入前房，故对眼的作用也较弱。
【药理作用】新斯的明能可逆地抑制胆碱酯酶，使乙酰胆碱堆积而表现出乙酰胆碱的M和N样作用。
新斯的明对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用较弱，对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用；而对骨骼肌的兴奋作用最强。因为他除通过抑制胆碱酯酶而发挥作用外，还能直接激动骨骼肌运动终板上的N2胆碱受体，以及促进运动神经末梢释放乙酰胆碱。
【临床应用】
1．重症肌无力 这是一种自身免疫性疾病，其主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后，出现进行性肌无力症状。严重者可出现重症肌无力危象，表现为突然出现呼吸肌麻痹症状，甚至死亡。皮下或肌肉注射新斯的明后可使肌无力症状迅速改善。
2．腹胀和尿潴留 新斯的明能兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌，促进排气和排尿，适用于手术后腹胀和尿潴留。
3．阵发性室上性心动过速 在压迫眼球或颈动脉窦等兴奋迷走神经措施无效时，可通过新斯的明的拟胆碱作用使心室频率减慢。
4．可用于非去极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱过量时的解毒。
【不良反应】副作用较小，过量可致“胆碱能危象”，使骨骼肌由兴奋转入抑制而导致肌无力加重。禁用于机械性肠梗阻、尿路梗塞和支气管哮喘病人。
吡斯的明（pyridostigmine）
作用较新斯的明稍弱。主要用于治疗重症肌无力，因肌力改善作用维持较久，故适于晚上用药。也可用于手术后腹胀和尿潴留。过量中毒的危险较少。禁忌证同新斯的明。
毒扁豆碱（physostigmine，依色林，eserine）
口服及注射都易吸收，因毒性大，故很少全身用药。现主要用于治疗青光眼，能缩小瞳孔，降低眼内压，收缩睫状肌而引起调节痉挛等。常用0.25%溶液滴眼，作用较毛果芸香碱强而持久，但刺激性较大。又由于收缩睫状肌的作用较强，可引起头痛。滴眼后5分钟即出现缩瞳，眼内压下降作用可维持1～2d，调节痉挛现象消失较快。滴眼时应压迫内眦，避免药液流入鼻腔后吸收，引起中毒。
二、难逆性抗胆碱酯酶药
有机磷酸脂类（organophosphate）（详见特殊解毒药）
用药知识
应用毛果芸香碱、毒扁豆碱治疗青光眼前，要测量和记录病人用药前后眼内压，并告诫滴眼时应同时压迫内眦，防止药物通过鼻泪管吸收中毒。
应用新斯的明、吡斯的明治疗重症肌无力时应观察肌张力大小、肌肉疲劳程度、吞咽能力等，鼓励病人按医嘱坚持治疗，并监测心率，如心动过缓者先用阿托品使心率增加至80次/min后再用本品。注意剂量个体化并记录给药次数，监测肌肉疲劳发生的次数，测定肌张力恢复状况，掌握病人手的握力，眼睑是否下垂，吞咽能力，有无呼吸麻痹，以便调整剂量，以达到疗效而不发生胆碱能危象。
新斯的明不宜与氨基糖苷类抗生素、利多卡因、多黏菌素、林可霉素等合用，因上述药物均作用于神经肌接头使骨骼肌张力下降，从而拮抗新斯的明兴奋骨骼肌的作用。
常用制剂与用法
硝酸毛果芸香碱 滴眼液：50mg/10ml,100mg/10ml,200mg/10ml，滴药次数按需要而定。
溴新斯的明 片剂：15mg，一次15mg，一日3次。极量：一次30mg，一日100mg。
甲硫酸新斯的明 注射剂：0.5mg/1ml。一次0.25～1mg，一日1～3次，皮下或肌肉注射。极量：一次1mg，一日5mg。
溴吡斯的明 片剂：60mg，一次60mg，一日3次。极量：一次120mg，一日360mg。
水杨酸毒扁豆碱 滴眼剂：0.25%，次数按需要而定。
思考与练习
1．简述毛果芸香碱对眼的作用。
2．去掉动眼神经的家兔，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，其瞳孔各有何变化？为什么？