第二节 化学药物治疗

目前治疗失眠的药物很多，如选择和应用不当，也会产生许多不良反应或副作用，甚至严重不良后果。因此，在选择药物治疗时，要切记以下原则：①使用最低有效剂量。②采取间断用药，每隔日或间隔2日用药1次，每周2～4次。③短期用药，一般不超过4周，避免产生药物依赖。④停药要做到逐步减量或减次，防止反弹或撤药反应。⑤选择半衰期较短的药物，以减轻白天持续存在的镇静作用及障碍认知功能。

常用的化学镇静催眠药有苯二氮卓类药物、抗抑郁剂、巴比妥类、褪黑素、抗精神病药物、维生素B12等。除抗精神病药由精神科专书介绍，余皆分述如下。

一、苯二氮卓类

为目前最常用的镇静安眠药，主要作用是阻断边缘系统向大脑皮层传递兴奋性冲动而导致睡眠。它是通过调节γ-氨基丁酸（GABA）受体复合物而发生作用，对神经元起抑制作用。这类药能缩短入睡时间、减少觉醒次数和觉醒时间，延长总睡眠时间。分短效（半衰期＜ 10h）、中效（半衰期10～20h）、长效三类（半衰期＞20h）。每类选择常用而有代表性的作介绍。

1．短效苯二氮卓类

短效苯二氮卓类的体内半衰期一般少于8h，吸收和分布较快，起效迅速，体内时间短，适用于入睡困难者。少有延续作用，特别是白天需要头脑高度清醒的失眠患者。

（1）咪哒唑仑（midazolam），别名咪唑安定，商品名速眠安或多美康（dormicum）。

【药物代谢特点】本品口服和肌注均吸收迅速而完全，呈全身分布，充血性心力衰竭和肥胖病人的分布容积较常人增加2～3倍。分布相半衰期为10min，清除相半衰期为1.5～2.5h。血浆蛋白结合率为97%，经肝脏代谢并与葡萄糖醛酸结合而失活，最后由肾脏排除。

【药理作用】有镇静催眠作用。此药的优点是诱导入睡快，起效快，维持时间适中，一般服药后20min即可入睡，可延长总睡眠时间，不影响REM睡眠，次晨能保持清醒状态。长期服药效降低，安全范围大，无蓄积作用。对入睡困难者效果佳，为最有效安眠药之一。

【适应证与禁忌证】主要用于催眠。对慢性阻塞性肺部疾病，睡眠呼吸障碍者可抑制呼吸，应慎用或禁用。妊娠初期3个月内的孕妇及对苯二氮卓类过敏者禁用。

【剂量和用法】本品规格为：片剂15mg，注射液每支5mg（1ml）和10mg（2ml）。成人睡前15mg，老年人7.5mg，注射剂慎用于催眠。

【不良反应及注意事项】咪哒唑仑起效快，服药后应卧床而不宜床下活动，避免出现意外。入睡后如将其强行唤醒接电话或交谈，次日却难以回忆。长期用药可产生成瘾性，不良反应可见低血压谵妄幻觉皮疹等。

（2）三唑仑（triazolam，别名：海洛神halocion）。

【药物代谢特点】服药后15～30min起效，达峰浓度2h；血浆结合率90%; T1/2为1.5～5.5h，由肝脏代谢，经肾脏排泄。

【药理作用】本品具有镇静、催眠、抗焦虑、抗抑郁及肌松作用；与酒精及其他安眠药有协同作用；易产生生理和心理依赖性，应用时要特别注意。

【适应证与禁忌证】治疗各类失眠，尤其是入睡困难者；也适应于焦虑、神经紧张的病人。对本品过敏者禁用，孕妇及哺乳期妇女慎用。

【剂量和用法】规格：0.25mg/片。口服0.25～0.5mg睡前服，老年人及体弱者减半。

【不良反应及注意事项】偶有皮疹等过敏反应；并有嗜睡、无力、头晕、眼花、头痛、共济失调、心悸、上腹不适。该药对老年人早醒无作用，对伴有认知功能损害的老年人易产生精神错乱、烦躁、精神运动障碍，以及顺行性和逆行性遗忘症状。并且，易产生药物耐受。其他不良反应同安定。由于诸多缺点，常不作老人失眠的首选药。

2．中效苯二氮卓类

半衰期多在10～20h，作用介于长和短效苯二氮卓类之间。主要用于睡眠不实多醒兼有入睡困难者。较大剂量有明显的延迟效应。

（1）劳拉西泮（lorazepam,，氯羟安定，ativanlorax）。

【药物代谢特点】口服良好迅速，1～4h血药浓度达到高峰，2～3d后达稳态血药浓度。血浆蛋白结合率85%，半衰期10～18h。

【药理作用】催眠、对焦虑性失眠作用较好，并有强的止吐作用，可与奋乃静合用。可用于癫痫持续状态。抗焦虑作用较强。

【适应证与禁忌证】主要用于焦虑症及其导致的失眠，也可作为澳沙西泮的代用品。

【规格与剂型】片剂规格：0.5mg,1mg,2mg。

【用法与用量】焦虑症：每次0.5～1mg，每日3次口服；失眠症：2～4mg/次，睡前服。

【不良反应】同安定药。

（2）艾司唑仑（Estazolam，舒乐安定，surazepam）。

【药物代谢特点】一种新的活性中间代谢产物制剂。口服3h后血药浓度达到峰值，半衰期10～24h，排泄缓慢。

【药理作用】具有较强的镇静、催眠、抗焦虑作用，镇静催眠作用为地西泮的2～4倍。

【适应证与禁忌证】适用于焦虑紧张恐惧及失眠。

【规格与剂型】规格：1mg/片，2mg/片。

【用法与用量】抗焦虑：一次1～2mg，每日3次；催眠：1～2mg，睡前服。老年人用量酌减。

【不良反应与注意事项】个别人服药后次日有乏力嗜睡等反应，1～2h后自行消失。由于其中间代谢产物也具有活性且脂溶性较高，老年人长期服用应慎重。

3．长效苯二氮卓类

半衰期在20～50h，作用特点是起效缓慢疗效时间长，易产生蓄积和延迟作用，容易抑制呼吸。适用于失眠不实和早醒者。

（1）地西泮（diazepam，又名安定）。

【药物代谢特点】本品脂溶性高，口服吸收快而完全，儿童口服后30min，成人60min，老年人90min达血浆峰值浓度。肌注吸收不规则而且慢，静注起效迅速；半衰期一般为30～60h;80岁老人可长达90h。经肝脏代谢为澳沙西泮（去甲羟基安定），并进一步转化为罗拉西泮（去甲氯羟基安定）。三者均有药理活性，故持续用药有蓄积作用。可通过胎盘屏障和乳汁分泌。该品主要由肾脏排泄，部分经胆汁排泄，形成肝肠循环。

【药理作用】小剂量即有抗焦虑作用，能改善患者紧张、忧郁与恐惧，随剂量增加而出现催眠。并有中枢性肌松作用，能减经大脑损伤引起的肌肉僵直和局部病变引起的肌肉痉挛，以及抗惊厥、抗癫痫作用。抗焦虑作用是氯氮卓的5倍，但中枢松肌作用也强于氯氮卓5倍；较大剂量时诱导入睡，对呼吸影响小，对REM睡眠几无影响，故停药后反跳作用不明显。对癫痫持续状态效果极佳。

【适应证与禁忌证】用于焦虑症及其导致的失眠。此外，常用于癫痫或持续状态。

【规格与剂型】2.5mg/片，5mg/片；针剂10mg/支。

【用法与用量】抗焦虑：每次2.5～10mg，每日2～3次；催眠：5～10mg，睡前服。

【不良影响与注意事项】毒性较小，偶见嗜睡、乏力、头晕、运动失调、低血压、复视、皮疹、白细胞减少、视力模糊、尿潴留等。长期使用可导致耐受和依赖，骤然停药出现戒断症状。可使血清胆红素增加，干扰化验结果。肝肾功能不全青光眼重症肌无力慎用。妊娠及哺乳期妇女禁用。对呼吸循环有轻度抑制作用，尤其静脉用药时易发生呼吸抑制，宜适量缓慢注射。

本品与苯妥英钠合用时可减慢其代谢速度；西米替丁可抑制本药排泄，而利福平可促进本药排泄。

（2）硝基安定（Nitrazepan，硝西泮Mogadon）。

【药理作用】类似地西泮

【适应证】对器质性疾病和精神病引起的失眠有较好的作用。

【规格与剂型】5mg/片，10mg/片。

【不良反应】不良反应轻，有嗜睡、倦怠、头痛、头昏、共济失调等。

二、第三代催眠药

与前面药物相比较，第三代催眠药是新一代催眠药，具有使用安全、无延迟效应、撤药反应和依赖性。对Ⅲ、Ⅳ睡眠无抑制作用，不影响认知功能等优点。

佐匹克隆（zopiclone，又称唑吡酮，吡嗪派酯，imovane，zimovane）

【药物代谢特点】本药起效迅速，服药后1.5～2h达峰值血药浓度，生物利用度80%，血浆蛋白结合率45%。经肝脏代谢，产物N-甲基佐匹克隆无药理活性，N-氯化产物具有一定的药理活性。经肝脏代谢后80%的代谢产物由肾脏排出，半衰期3.5～6h。

【药理作用】口服入睡时间缩短，睡眠总时间延长，质量改善。为吡咯环酮类化合物，属γ-氨基丁酸（GABA）受体激动药。本品结构与苯二氮卓类不同，不影响第二期睡眠，不延长也不缩短第三、四期睡眠。其作用于GABA的区域也不一样，催眠作用较安定类强，具有抗焦虑、镇静催眠、肌松和抗惊厥作用。该药既缩短入睡时间又减少觉醒次数，增加慢波睡眠，使总睡眠时间增加。本品较少有延迟效应，白天的活动基本不受影响。

【适应证与禁忌证】适合于各类失眠症。也可作麻醉前给药。对本品过敏、代偿性呼吸功能不全者禁用。15岁以下儿童慎用，高龄者、心肝肾功能不全及脑器质性障碍者慎用。用药期间不宜驾车及机械性操作。

【规格与剂型】规格：7.5mg/片，10mg/片。

【用法与用量】睡前7.5mg顿服，老年人减半。此外，一项研究显示，长期服用安定类药物的患者可用佐匹克隆替换而无不适反应。

【不良反应与注意事项】发生率低，主要不良反应有困倦、口苦、口干、肌无力、头痛。长期服用后突然停药可出现反跳性失眠、噩梦、恶心、震颤。过量用药可导致昏迷。该药物使用一般不超过4周，可间断使用。停药时须逐渐减量。

三、其他催眠药物

1．水合氯醛（Chloral Hydrate）。

【药理作用】系三氯乙醛的水合物，具有催眠、抗惊厥作用，是临床应用较安全的催眠、抗惊厥药，主要抑制脑干网状结构上升激活系统。口服及灌肠均易吸收，易通过血脑屏障进入中枢，主要在肝脏代谢。用药后10～20min即可入睡，持续6～8h，不缩短REM睡眠，睡后无不适感，用药安全性好。

【适应证与禁忌证】适用于入睡困难，特别是顽固性失眠及其他药物不佳者。对于儿童惊厥和老年人失眠症仍然不失为较好的用要选择。消化性溃疡、肺及肝肾功能不全者禁用。

【剂型】溶液剂：10%溶液。

【用法与用量】催眠10%溶液5～20ml，睡前顿服。灌肠法用药：10%溶液15～20ml稀释1～2倍灌肠。极量2g/次，4g/d。

【不良反应与注意事项】此药的突出缺点刺激性较强，尤其对胃肠炎、消化性溃疡者应禁用；长期使用有成瘾性和耐受性；该药安全范围小，过量（4～5g）服用可引起急性中毒。

2．唑吡坦、思诺思（Stilnox）

【药理作用】非苯二氮卓类安眠药，有迅速的安眠作用，与特异性中枢拮抗有关；思诺思缩短入睡时间，减少清醒次数，增加总睡眠时间并改善睡眠质量；口服迅速吸收，0.5～2h达血浓度峰值，T1/2为2h。

【适应证与禁忌证】适应于各类失眠症。禁用于15岁以下儿童、孕妇及哺乳期妇女。慎用于＜65岁者、呼吸功能不全及肝功能不全、重症肌无力、驾驶员及机械操作者。

【剂型与规格】10mg/Tab,10粒/板。

【用法与用量】10～20mg/次，睡前服1次，65岁以上减半。

【不良反应】眩晕、倦睡、恶心、呕吐、头痛。

3．褪黑素（melatomin）

但有研究报道，褪黑素可以显著缩短睡眠潜伏期，延长睡眠时间，提高睡眠质量，目前仍存在争议。褪黑素的功能与睡眠节律及体温调节有一定关系，白天体内褪黑素水平下降并伴有体温上升，而夜晚体温下降和褪黑素增高，发现与睡眠-觉醒有联系。褪黑素以显著减少睡眠潜伏期，达到较快入睡，对于入睡困难者有益。因此，理论上讲褪黑素有利于睡眠。但实验室研究与实际观察结果不尽相同。Attenburrow通过对20例睡眠紊乱患者与正常人对照研究后发现，患者组的褪黑素水平明显低于正常组（45v60pg/ml）。然而lushington对52名老年失眠症的尿液褪黑素代谢产物6-甲硫褪黑素的测试结果显示，失眠患者与正常对照组褪黑素水平比较没有差别。而Mishing对老年痴呆患者的研究发现，褪黑素低水平与睡眠节律紊乱严重程度相关联。

迄今为止，对褪黑素用于治疗失眠症仍缺乏大样本统一标准的临床研究，导致观察结果不一致。一次服用0.3mg可完全达到生理作用浓度，过量使用会适得其反。主要不良反应包括：认知功能损害、白天疲乏、严重头痛、梦魇，在脑功能异常的基础上诱发癫痫。尤其是褪黑素与L-色氨酸混合使用可能出现严重不良反应。而与其他药物的配伍反应尚未完全了解。由于该产品长期使用对身体其他器官功能的影响尚不清楚，故不宜长期使用，并切勿广泛滥用。

四、抗抑郁药

大多数失眠患者伴有焦虑抑郁症状，有些抑郁症也伴有严重失眠，抗抑郁药在治疗焦虑或抑郁导致的失眠，以及失眠伴有焦虑抑郁表现者，常常取得良好的效果。多数抗抑郁药除了缓解焦虑、抑郁心境外，尚具有中枢性抗胆碱和抗组胺作用，由此产生镇静效果。但对那些无抑郁症的失眠患者却无效，而且其镇静作用容易产生耐受。三环类药物如阿米替林、多虑平因有针对快动眼时相，故对睡眠有一定的帮助，但其对心血管不良反应较大，应用时切不可大剂量。

1．三环类抗抑郁药（tricyclic antide-pressants, TCA）

【药物代谢特点】临床常用的抗抑郁药是三环类制剂，具有三环结构，其中包括丙咪嗪、阿米替林、普罗替林、氯丙咪嗪及多虑平等。为脂溶性药物，口服易于吸收。半衰期较长，吸收后主要分布与肝、脑、心等组织。血浆结合率高达90%。该药在体内经肝脏代谢，先被微粒体酶系统氧化，在与葡萄糖醛酸结合后无任何生物活性，部分氧化后的中间产物仍有药理活性，代谢产物及部分原型由肾脏排泄。

2．丙咪臻（Imipramine, Tofranil）

【药理特点】具有显著的抗抑郁作用，并有影响多种中枢神经递质的作用，可快速阻滞NE和5-HT增多；也可阻断M、α1及H1受体，产生一系列与治疗无关的副反应。这对于老年人或伴有重要器官疾病患者十分不利，选择用药时，应充分估量药物副作用及可能导致的危害。

【不良反应】拮抗M受体：可出现口干、便秘、视物模糊、窦性心动过速，严重者可出现肠麻痹；拮抗α1受体，易发生直立性低血压、头晕头痛、心律失常；拮抗H1受体，有镇静作用并使体重增加；中枢神经系统主要是椎体外系统，表现为静坐不能、肌张力障碍、帕金森综合征、及迟发性运动障碍。偶见癫痫发作；少数出现精神障碍，如激动、不安、轻躁狂状态或意识障碍，老年人易出现谵妄；心血管系统的影响较多见，此类药物有抗胆碱能、肾上腺素能及直接抑制心肌综合作用，多数患者出现窦性心动过速，心电图可出现心肌损害，也可出现房室传导阻滞、室性早搏、室速或室颤。少数老年人或伴有心脏病患者服药后可发生猝死；其他如粒细胞缺乏症、药物性再障、皮疹及过敏性皮炎等。

【适应证及禁忌证】主要用于治疗抑郁症，以内源性抑郁症效果最好。孕妇、癫痫患者禁用。青光眼、高血压、心脏病患者慎用。

【剂型与剂量】12.5mg/片，25mg/片。口服首次25mg,3次/d。日量可逐渐加至200mg～225mg。

3．多塞平（doxepine，又称多虑平Sinequan，凯舒Quitaxon）

【药理作用】属于三环抗抑郁药，具有抗焦虑、抗抑郁、及镇静、催眠作用。药理特点是镇静作用较强，抗抑郁作用较弱。

【药代动力学】口服易吸收，半衰期8～24h。分布于肝、肾、脑、肺组织。中间代谢产去甲多赛平，具有生物活性。可通过血脑和胎盘屏障。主要经肾脏排泄。

【适应证与禁忌证】适用于各种抑郁症、焦虑抑郁状态。并用于镇静、催眠治疗。青光眼、前列腺肥大及本品过敏者禁用。

【规格与剂型】片剂：25mg/片。胶囊制剂：25mg/粒，50mg/粒，75mg/粒，100mg/粒，150mg/粒。针剂：25mg/ml。

【用法与用量】初始剂量25～75mg/d，分2～3次口服，渐增150～250mg/d，最高300mg/d。肌注：每次12.5～25mg, 2～3次/d。

【不良反应与注意事项】同丙咪嗪，但较轻微，主要为抗胆碱能反应，注意事项相同。

4．四环类抗抑郁药（tetracyclic antide-pressants0）

米氮平（miritazapine），商品名：瑞美隆，米他扎平。

【药理作用】是一种具有多种抗抑郁作用的新型制剂，是目前新型、比较安全抗抑郁剂，低剂量即可改善睡眠。对5-HT1A具有选择性激动作用：可阻滞突触前膜α2受体，增加突触前膜的NE和5-HT浓度：可选择性阻滞突触后膜的5-HT2A、5-HT2C、5-HT3受体，具有增强5-HT系统功能的特异性。对5-HT3受体的阻滞，能缓解胃肠不适；对5-HT2受体拮抗作用发挥抗焦虑及催眠作用。

【药代动力学】本品口服吸收较快，2h后达到峰值浓度，半衰期20～40h，经肝脏代谢，原型和代谢产物经肾脏排泄，部分经肠道排出。连续用药5天达到稳态血药浓度。

【适应证与禁忌证】适用于抑郁症、焦虑症、失眠症。禁与MAOI、安定类和其他抗抑郁药合用。

【规格与剂量】片剂：15mg/片，30mg/片。

【用法与用量】5～30mg，晚1次服。抑郁症：15～60/d。

【不良反应与注意事项】较TCA常见的副作用少见。有抗组胺作用，导致体重增加。严重心肝、肾病及白细胞偏低者慎用。本品加重安定类药物的嗜睡作用，合用时应注意。

五、新型抗抑郁药（选择性5-HT再摄取抑制剂SSRIs）

常用制剂为氟西汀、帕罗西汀、氟伏草胺、舍曲林、西酞普兰。对于不同类型抑郁症，如双向抑郁、焦虑性抑郁、心因性抑郁、老年性抑郁、继发性抑郁及心境恶劣，尤其对TCA不能耐受者可改用SSRIs制剂，发达国家已经将此类药作为一线抗抑郁用药。不与单胺氧化酶抑制药、L-色氨酸联用，因可能导致致死性5-HT综合征。

1．氟西汀（fluoxetine，商品名百优解）

【药理特点】是选择性5-HT再摄取抑制剂，特异性抑制神经原回吸收5-HT，使突触间隙的5-HT浓度增加，因而提高情绪，治疗抑郁。并对强迫症、惊恐发作、恐惧症、神经性贪食症有一定疗效。本品对DA和NE再摄取的抑制程度较5-HT弱。对胆碱能组胺肾上腺素能受体无影响。

【药代动力学】口服易吸收，进食无影响。半衰期1～2d，生物利用度100%，血浆结合率94%。肝脏代谢产生的去甲氟西汀仍有生物活性，服药2～4周达稳态血药浓度。与葡萄糖醛酸结合而失活，80%经肝脏排泄，15%经肾脏排泄。

【适应证与禁忌证】各类抑郁症、老年性抑郁、器质性疾病伴抑郁症状。其抗抑郁效果与三环类相当，但无心血管系统副作用，安全性较大，适用于老年人。

【规格与剂型】片剂、胶囊：20mg

【用法与用量】一次口服，20～40mg/d，最大剂量80mg。一般一周后起效，2～4周后明显改善症状。

【不良反应与注意事项】恶心、失眠、头痛、口干、出汗、视物模糊、震颤等，但症状较轻，几周内可消失。偶见皮疹。与TCA合用时不良反应增加。

2．舍曲林（sertraline），商品名左洛复、郁洛复（Zoloft）

【药理特点】为强效高选择性5-HT再摄取抑制剂。半衰期24h。主要用于各型抑郁症，以及伴随的焦虑状态。

【药代动力学】口服易吸收，半衰期26h,4～7d达稳态血药浓度。血浆结合率97%。经肝脏代谢，中间产物无生物活性。由肾脏排泄。

【适应证与禁忌证】强效SSRIs,5-HT再摄取的抑制效价较氟伏草胺大12倍。用于治疗各类抑郁症，强迫症，心境恶劣，性欲倒错。也用于治疗可卡因成瘾和戒断综合征。

【规格与剂型】片剂：25mg,50mg,100mg。

【用法与用量】初始剂量50mg/d,1～2周后即加至100～200mg。

【不良反应与注意事项】副作用轻，可有轻度口干、恶心、厌食、便秘、头痛、头晕、乏力、失眠、性功能障碍。适合于老年人用药。勿与MAOI联用。与华法令、地高辛合用改变后者的血药浓度导致严重不良反应。癫痫、肝肾功能损害者慎用。禁用于高敏者、妊娠和哺乳期。目前美国对儿童用此药的安全性提出质疑，故儿童应慎用。

3．维生素B12（Vit B12）

实验证明，静脉注射维生素B12可明显缩短慢波睡眠潜伏期，显著增加慢波睡眠出现率，故认为维生素B12对人体有促进睡眠作用，尤其对慢波睡眠有促进作用。具体用法及剂量有待临床研究证实。